第八章细胞信息转导.ppt

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1、第八章 细胞信,息传递,Cell Communication and,Signal Transduction,概,述,外界环境变化时: 单细胞生物 直接作出反应。 多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递 系统来传递信息，从而调控机体活动。,细胞信息传递方式, 通过相邻细胞的直接接触，如：细胞间通 道（缝隙连接）, 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细,胞的代谢和功能,具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质,跨膜信号转导的一般步骤,特定的细胞释放信息物质,信息物质经扩散或血循环到达靶细胞,与靶细胞的受体特异性结合,受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,四个环节：,1 2

2、 3 4,信息分子 受体 转导体 效应体,signal molecule receptor transducer effecter,第 一 节,信 息 物 质,Signal Molecules,信 息 物 质,一、细胞间信息物质,（第一信使）,二、细胞内信息物质 （第二、第三信使）,一、细胞间信息物质,定义：,细 胞 间 信 息 物 质 (extracellular signal,molecules),是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的,化学物质的统称，又称作第一信使。,化学性质：,* 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、,胰岛素等）,* 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、,肾上腺素等）,

3、* 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等） * 脂酸衍生物（如前列腺素）,* 气体（如一氧化氮、一氧化碳）等,（一）神经递质,又称突触分泌信号(synaptic signal),特点：,由神经元细胞分泌；,通过突触间隙到达下一个神经细胞； 作用时间较短。,例如：,乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,分 类：,（二） 激素,又称内分泌信号(endocrine signal),特点,由特殊分化的内分泌细胞分泌 ； 通过血液循环到达靶细胞 ； 大多数作用时间较长。,例如,胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等,按激素的化学组成分为：,含氮激素: 如：肾上腺素、甲状腺、 促甲状 腺激素 、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等 类

4、固醇激素:,如：性激素、皮质醇、醛固酮等,按激素受体的分布部位 ：,胞内受体激素: 甲状腺素、类固醇激素,胞膜受体激素: 除甲状腺素外其他的含氮激素,（三）局部化学介质,又称旁分泌信号(paracrine signal),特点,由体内某些普通细胞分泌；,不进入血循环，通过扩散作用到达附近 的靶细胞；,一般作用时间较短。,例如,生长因子、前列腺素等。,（四）气体信号,例如：,* NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基,而产生NO,*血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO,其他,有些细胞间信息物质能对同种细胞或 分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信 号(autocrine signal),如：一些

5、癌蛋白。,细胞间信息物质影响细胞功能的途径,受体,受体 胞内 同上 受体,类固醇激素、甲状腺 胞内 调节转录,素 维生 维生素A、维生素D 素,激素 酸衍生物类激素,类胰岛素样生长因 -1、质膜 引起酶蛋白和功能蛋白的 表皮生长因子、 血 受体 磷酸化和去磷酸化，改变 小板衍生生长因子 细胞的代谢和基因表达 蛋白质、多肽及氨基 质膜 同上,生长 因子,质膜 影响离子通道关闭 受体,神经 乙酰胆碱、谷氨酸、 递质 氨基丁酸,引起细胞内的变化,受体,信息物质,种类,二、细胞内信息物质,定 义：,细胞内信息物质(intracellular signal,molecules),第一信号物质经转导刺激细

6、胞内产生的传,递细胞调控信号的化学物质。,化学性质:,无机离子：如 Ca2+,脂类衍生物：如DAG、Cer(脂酰鞘氨醇）,糖类衍生物：如IP3（三磷酸肌醇）,核苷酸：如cAMP、cGMP,信号蛋白分子,第三信使(third messenger),负责细胞核内外信息传递的物质，又称 为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序 列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如即早 基因(immediate-early gene)的编码蛋白质 。,在细胞内传递信息的小分子物质，如：,Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花,生四烯酸及其代谢产物等。,第二信使(secondary messenger

7、),第 二 节,受,体,Receptor,能与受体呈特异性结合的生物活性分子,则称 配体(ligand)。,受体的定义：,是细胞膜上或细胞内能特异性识别生物 活性分子并与之结合的成分，它能把识别和 接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内 部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个 别是糖脂。,一、受体的分类、一般结构与功能,（一）膜受体,（二）胞内受体,二、受体作用的特点,三、受体活性的调节,根据细胞定位,一、受体的分类、一般结构与功能,存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶 嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分 为三大类：离子通道受体、G蛋白偶联受体和 单跨膜受体。,（一）膜受体(membra

8、ne receptor),1. 环状受体 配体依赖性离子通道,乙酰胆碱受体,2. G 蛋白偶联受体(G-protein coupled,receptors, GPCRs) 又称七个跨膜螺旋受体/,蛇型受体(serpentine receptor)，分布极广，主要 参与细胞物质代谢的调节和基因转录的调控。,G蛋白偶联受体的结构,矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。,* 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基， 对维持受体的结构起到关键作用。,G 蛋白偶联受体结构的特点 * 受体的N端可有不同的糖基化。 * 胞内的第三个环能与G-蛋白(鸟苷酸结合蛋白） 相偶联 ，从而影响腺苷酸环

9、化酶（adenylate cyclase AC) 或磷脂酶C等的活性，使细胞内产 生第二信使。 归纳：,激素,受体,G蛋白,酶,第二信使 蛋,白激酶,酶或功能蛋白,生物效应,* C-末端的高度保守的半胱氨酸Cys残基在 肾上腺素能受体、肾上腺素能受体和视 紫质受体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内 部分的三级结构。,* 受体的C-末端和胞内第三环含有多个（苏 氨酸）Thr和（丝氨酸）Ser残基可被磷酸 化，与抑制蛋白-视紫红质抑制蛋白 （arrestin）结合 ，使受体不能再活化G蛋白 而失活。,G蛋白(guanylate binding protein),Gilman 和Rodbell因对G蛋白

10、研究的突出贡献而,荣获了1994年Nobel生理学医学奖,是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的,外周蛋白，由、 三个亚基组成。有两种构象： 非活化型 、 三个亚基以三聚体存在，并于,GDP结合。,活化型 亚基与GTP结合，致、 二聚体脱落。,G蛋白的分类：（常见的） 激动型G蛋白（stimulatory G protein，Gs） 抑制型G蛋白（inhibitory G protein，Gi） 磷脂酶C型G蛋白（PI-PLC G protein，Gp),s i p o* T * *,s i p o ,激活腺苷酸环化酶 抑制腺苷酸环化酶 激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶 大脑中主要的蛋白,

11、可调节离子通道 激活视觉,蛋白的类型,亚基,功,能,*o表示另一种(other) T ：传导素 (transductin),两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,R,H, GDP, GTP, ,腺苷酸环化酶,ATP,AA CC cAMP,此类受体的信息传递可归纳为,激素,受体,蛋白,酶,第二信使 蛋白激酶 酶或其他功能蛋白 生物学效应,3. 单个跨膜螺旋受体 含TPK结构域的受体,EGF:表皮生长因子 PDGF:血小板衍生生长因子,IGF-1:胰岛素样生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子,目 录,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰,岛 素 样 生 长 因 子 受 体 ( insulin g

12、rowth factor receptor, IGF-R), 表 皮 生 长 因 子 受 体 (epidermal,growth factor receptor, EGF-R)。,与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而 表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。,非酪氨酸蛋白激酶受体型,分类：,酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）,目 录,自身磷酸化(autophosphorylation),当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型,受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二 聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使对方的某

13、些酪氨酸残基磷 酸化，这一过程称为自身磷酸化。同时，又可 催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化。,该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变 有关。配体主要有：细胞因子（如白介素）、胰 岛素、生长因子等。,* 受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一,个-螺旋，高度疏水。,* 胞外区为配体结合部位。,* 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1,Src homology 1 domain，与Src的酪氨酸蛋 白激酶区同源） 位于C末端，包括ATP结合 和底物结合两个功能区。,受体结构,* 该受体的下游常含有,SH2结构域,能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合,SH3结构域,能与富含脯氨酸的肽段结合,PH结

14、构域(pleckstrin homology domain) 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短 肽，并能与G蛋白的复合物结合 ,还 能与带电的磷脂结合,TGF的型和型受体,目 录,4. 具有鸟嘌呤环化酶活性的受体,胞外,胞内,膜受体,可溶性受体,PKH GC,GC,PKH：激酶样结构域,GC： 鸟苷酸环化酶结构域,目 录,（二）胞内受体(intracellular receptor) 位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA 结合蛋白。 受体的结构,位于N端，具有转录活性 含有锌指结构 位于C端，结合激素、热休克蛋 白，使受体二聚化，激活转录,高度可变区 DNA结合区 激素结合区 铰链区,核

15、受体结构示意图,目 录, 相关配体,类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等, 功能,多为反式作用因子，当与相应配体结合,后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基 因转录。,二、受体作用的特点,1 高度专一性 2 高度亲和力 3 可饱和性,受体饱和度 （）,4 结合可逆性 5 组织特异性 配体浓度 配体受体结合曲线,三、受体活性的调节,n n n n,磷酸化与脱磷酸化作用 膜磷脂的代谢的影响 酶促水解作用 蛋白的调节,第 三 节,信息的传递途径,Signal Transduction Pathway,一、膜受体介导的信息传递,1,cAMP- 蛋白激酶途径,2 cGMP- 蛋白激酶途径 3 Ca2+- 依

16、赖性蛋白激酶途径 4 酪氨酸蛋白激酶途径 5 核因子 途径 6 TGF-途径,（一）cAMP - 蛋白激酶途径,组成,胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环 化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋 白激酶 A(protein kinase A，PKA),1. cAMP 的合成与分解,ATP,AC Mg2+ PPi,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶 Mg2+ H2O,HO P O CH2,HO P O P O P O CH2,O,CH 2,O,OH,O,N N,NH 2 N N,O,P OH,cAMP,N,O,OH OH,N,N,N,NH2,O,O,O,OH,OH OH

17、 ATP,AC PPi,O,OH OH,N,N,N N,NH2,O,OH AMP,PDE,H2O,磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE),腺苷酸环化酶,(adenylate cyclase,AC),2cAMP的作用机理,蛋白激酶A（PKA）,的激活,R 调节亚基 C 催化亚基,R R,R： 调节亚基 C： 催化亚基,蛋白激酶A （cAMP-dependent protein kinase，PKA） cAMP, ,3PKA的作用, 对物质代谢的调节作用,能在ATP存在的情况下，通过对效应蛋白 特定的丝氨酸残基和（或）苏氨酸残基的磷酸 化，实现其调节功能。,磷酸化酶激酶,（无

18、活性）,ATP,磷酸化酶,磷酸化酶,ATP 磷酸化酶激酶,PPi,磷蛋白磷酸酶,磷蛋白磷酸酶,H2O,PPi,抑制物b 抑制物a,PKA ATP,磷蛋白磷酸酶 PPi,肾上腺素对糖 原代谢的影响,肾上腺素 受体,肾上腺素 受体复合物,激活s蛋白,激活AC,ATP,cAMP,PKA,受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一,共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元 件(cAMP response element , CRE)。,可与cAMP应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基 因的转录。,(2)

19、 对基因表达的调节作用,Gs,AC,ATP,cAMP,C C,R R,C C,蛋白 磷 酸 化,R R,2cAMP 2cAMP,CREB,（cAMP应答元 件结合蛋白）,N,Pi Pi Pi,转录活化域,DNA结合域,细胞膜,核 膜, ,细 胞 核, Pi ,Pi, ,Pi, ,Pi,DNA,结构基因 蛋白质, cAMP应答元件,PKA 对底物蛋白的磷酸化作用,的阻遏作用 核蛋白体蛋白 加速翻译,蛋白质的合成 促进蛋白质的合成,细胞膜蛋白,膜蛋白构象及 功能改变,改变膜对水及离子 通道的通透性,微管蛋白,构象和功能改变 影响细胞分泌,心肌肌原蛋白 易与C a2+ 结合,加强心肌收缩,底物蛋白

20、组蛋白,磷酸化的后果 失去对转录,生理意义 转录，促进,（二）cGMP-蛋白激酶G途径 组成 受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC)， cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG) cGMP的合成和降解,GTP,G Mg2+ PPi,cGMP,磷酸二酯酶 Ca2+ 或 Mg2+ H2O,5- GMP,NO,GC,PKG,蛋白质磷酸化,GC,G蛋白,GTP,cGMP,PKG的功能 使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化 激素,R,胞 膜,* 生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。,（三）Ca2+依赖性蛋白激酶途径（2种）,1. Ca2+ 磷脂依

21、赖性蛋白激酶途径,组成,胞外信息分子，G蛋白,蛋白激酶C(protein kinase C, PKC),磷脂酶C(phospholipase C, PLC) 甘油二脂(diacylglycerol, DAG),三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 ),(1) DAG，IP3的生物合成和功能 PLC,DAG + IP,PIP2 磷脂酰肌醇,磷脂酰胆碱(PC),磷脂酸(PA)+胆碱 DAG,除PLC能特异性地水解PIP2生成DAG 外，还可通过下面途径生成DAG 。 磷脂酶D,(PLD),DAG，IP3的 功 能,DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下

22、激,活PKC,IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促,使细胞内 Ca2+释放,(2) 蛋白激酶C（PKC） 的结构与生理功能,n,结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区 （C1、C2、C3、C4 )和可变区（），分为 调节域和催化域。 C1：富含 Cys，DAG、TPA 结合部位,C2：Ca2+ 结合部位 C3：ATP 结合部位 C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所,调节域 催化域,分 类,Ca2+ 依赖型：， Ca2+ 非依赖型： 、,调节域,催化域,C3,C4 ，,C1 C1,C2 C3,C4,、,C3,C4,C1, 调节基因表达,PKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。,* PKC

23、的生理功能, 调节代谢,活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸,残基磷酸化。,靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。,PKC 对基因的早期活化和晚期活化,2. Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径,受体、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙,调蛋白、CaM激酶,( Ca2+ CaM激酶途径 ),钙调蛋白(calmodulin , CaM),有四个Ca2+ 结合位点。与Ca2+ 一起激活 CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏 氨基酸残基）。,组成,（四）酪氨酸蛋白激酶途径（2种）,(tyrosine protein kinase, TPK),酪氨酸蛋白激酶,分 类,受体型TPK（位于细胞

24、质膜上）,如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基 因（erb-B、 kit、fins等）编码的受体,非受体型TPK（位于胞浆）,如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、,ber-abl等）编码的TPK,SH2 域 (src homology 2 domain) 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列， 与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源， 该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。,1. 受体型TPK-Ras-MAPK途径 组成：催化性受体，GRB2, SOS, Ras蛋白, Raf蛋白，MAPK系统 GRB2 (growth factor receptor bound protein 2

25、）,SH2,SH3,SOS (son of sevenless),富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP,换成GTP。,Ras蛋白：原癌基因产物，类似与G蛋白的G亚基,Raf蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性,MAPK系统 (mitogen-activated protein kinase),即：有丝分裂激活蛋白激酶系统,包 括 MAPK 、 MAPK 激 酶 （ MAPKK ） 、 MAPKK 激酶（MAPKKK ），是一组酶兼底物 的蛋白分子。,目 录,细胞外信号 EGF、PDGF等,GRB2 SOS,P P,Ras-GTP,Raf P,调节其他蛋白活性,MAPKK,MAPK,P,P,

26、P,细,胞 核,反式作用因子,调控基因表达,细 胞 膜,具TPK活性的受体 二聚化,目 录,2. JAKs-STAT途径,* 非催化性受体,* JAKs (janus kinases),* 信号转导子和转录激动子,(signal transductors and activators of,transcription ，STAT),组成,干扰素诱导JAK、STAT复合体,核内转移及调节基因转录机制,目 录,B,（五）核因子k途径 核因子B (nuclear factor- B, NF- B),TNF,Cer脂酰鞘氨醇等激酶系统,病毒感染、脂多糖、 活性氧中间体、佛波,酯、双链RNA等,P,KA

27、,、,PK,C等,激活NF- B,NF- B的激活过程示意图,目 录,该途径主要涉及机体防御反应、组织损,伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长,抑制过程的信息传递。,（六）TGF-途径 ( Samds 途径）,信号转导分子SMAD最早被证实的TR-激 酶的底物,是Drosophila Mother against dpp (Mad)和C elegans (Sma)两个基因的名字的融 合。 已克隆出9种SMAD，可将其归结成三大类,n受体调节的SMADs,(receptor-regulated-SMAD，R-SMADs),n共同的偶配体SMADs,(common-partner-SMAD，Co

28、-SMADs),n抑制性SMADs,(inhibitory-SMAD，I-SMADs),n,此外： 现在还发现PI3K/PKB共同构成的另一条 信号转导途径。 同时，各途径之间存在相互作用，如： PKC对酪氨酸蛋白激酶系统存在调节作用； Ras/MAPK途径也对Smad途径有调节作用等 等。,二、胞内受体介导的信息传递,n n,胞内受体 核内受体 胞浆内受体 配体 类固醇激素 甲状腺激素,类固醇激素与甲状腺素通过胞内,受体调节生理过程,目 录,信息传递的交叉联系,第 四 节,Cross Talk of Signal,Transduction Pathways,1. 一条信息途径成员可参与激活或

29、抑制另一条,信息途径,2. 两种不同的信息途径可共同作用于同一种效,应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用,3. 一种信息分可作用于几条信息传递途径,第 五 节,信息传递与疾病,Signal Transduction and Diseases,* 家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷,*,非胰岛素依赖型糖尿病：,胰岛素受体减少或功能障碍 * 其他: 如霍乱和百日咳 的发病与G蛋白的异常有关,Gs GTP酶失活 不能恢复到 GDP结合形式 Gs蛋白持续激活 AC活性持续增高 细胞内的cAMP含量上升,氯离子外流 氯离子通道 持续开放 PKA,霍乱 病理分子机理： 霍乱外毒素 小肠上皮细胞 使Gs ADP-核糖化 腹泻,百日咳 病理分子机理： 百日咳毒素,阵发性咳嗽 支气管对 组胺、低 血糖的超 敏感,使Gi ADP-核糖化 Gi固锁于无活性状态 不能发挥抑制AC 的作用 AC活性持续增高 细胞内的cAMP含量上升,总 结：,n n n,因此，我们必须认识到细胞内信号传递的 多样性和复杂性。 如何研究细胞内、外信号传递网，是当今 分子生物学、分子药理学、细胞生物学等 众学科研究的前沿。 期待有所突破！,谢,谢,