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1、胺类药物分析进展 局部麻醉药,ppt 制作：严洁萍 指导老师：姚彤炜,局部麻醉药的构效关系： O r C X (C) x N,.亲脂性部分： 芳烃和杂环烃,.中间连接部分,.亲水性部分： 仲胺和叔胺,X=O /S 芳酸酯类,O r H C (C) x N,酰胺类,电子等排体代替，酯溶性增大，显效快，毒性大，硫卡因已停用,.芳酸酯类 盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因 .酰胺类 盐酸利多卡因 盐酸布比卡因,盐酸普鲁卡因,盐酸利多卡因,Part 1 主要化学性质,芳酸酯类,芳伯氨基：重氮化偶合反 chiff碱反应；易氧化,易水解，产物为对氨基苯甲酸（）,弱碱性,Part 1 主要化学性质,酰胺类,水解后显芳
2、伯氨基特性： 重氮化偶合反 chiff碱反应； 水解产物易酯化,弱碱性,酰胺上的氮原子可于水溶液中与 铜离子或钴离子形成有色配合物,Part 2.1 鉴别 .重氮化偶合反应 .与重金属离子反应 .水解产物反应 .制备衍生物测熔点 .紫外特征吸收光谱 .红外吸收光谱,NaNO2,NaOH,.重氮化偶合反应,.与重金属离子反应（铜 钴等） 条件：具芳酰胺 结果：生成有色配合物 举例：盐酸利多卡因在碳酸钠试液中，与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物，转入氯仿显黄色,Part 2.2 特殊杂质检查 例：盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查 问：为什么要检查对氨基苯甲酸？ 答：该注射液在制备过程中，发生水
3、解反应，产生对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸进一步脱羧转化为苯胺，苯胺可被氧化成有色物质，从而使注射液变黄,中国药典2005版规定 对氨基苯甲酸限度不得超过1.2,采用硅胶H-CMC薄层色谱法检查时 对氨基苯甲酸最低检测量为0.01ug,Part 2.3 含量测定 .亚硝酸钠滴定法 .非水溶液滴定法 .分光光度法 .高效液相法 .提内药物分析,原理：芳伯氨基于酸性溶液中与亚硝酸钠定量反应，用永停法或外指示法,叔胺氮具弱碱性，非水溶液滴定，一般可用冰醋酸做溶剂，高氯酸做滴定剂,.亚硝酸钠滴定法 测定的主要条件：）加入适量溴化钾加快反应速度 ）加入过量盐酸 ）室温（） ）滴定管尖端插入液面下滴定 指示终点
4、的方法：）永停滴定法（中国药典） ）外指示剂法,Ar-NHCOR+H2O Ar-NH2+RCOOH Ar-NH2+NaNO2+ 2HCl Ar-N2+ Cl-+ NaCl+2H2O,next,反应历程： Ar-NH2 Ar-NH-NO Ar-N=N-OH Ar-N2+Cl-,NO+ Cl-,慢,快,快,HNO3+HBr NOBr+H2O K1 HNO3+HCl NOCl+H2O K2 K1 K2 (1)NO+ (2)NO+ 反应加速,back,温度过低，重氮化反应速度慢,温度过高，亚硝酸逸失， 重氮化盐分解,一般温度每升高10C， 反应速度加快2.5倍； 但是其分解速度 相应加速倍， 滴定一般
5、在低温下进行 实验室可在室温下进行,back,back,.重氮化反应为分子反应，反应速度比较慢，滴定不宜过快滴定时将滴定管尖端插入2/3处，一次将大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌条件下迅速加入，使其尽快反应，以避免亚硝酸挥发和分解 .然后将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗，在缓缓滴定 .近终点时，在最后一滴加入后，搅拌1min5min，在确定重点是否真正到达(未反应的芳伯氨基药物浓度极稀）,盐酸普鲁卡因含量测定的各种光谱方法： .直接紫外分光光度法 .正交函数分光光度法 .一阶导数分光光度法 .吸收度线性组合分光光度法 .吸收度比值法 .倍增差示双波长分光光度法 .等吸收双波长分光光度法,next,
6、 倍增差示双波长分光光度法 以磷酸盐缓冲液(pH6.5)为溶剂，选盐酸普鲁卡因的最大吸收波长291nm和PABA的最大吸收波长265nm为测定波长，在该两波长处两组分有最大吸收灵敏度，能得到最大的倍增差示值，根据比尔定律和吸收度加和性原理，可同时测定盐酸普鲁卡因和PABA的含量,原理：比尔定律 aCL 吸收度加和性 a1 C1L+a2C2L 其中：吸光度 为待测液浓度，为比色池厚度(1cm) a1 a2分别表示盐酸普鲁卡因和的吸光系数； 为盐酸普鲁卡因和的浓度 在291nm和265nm处总的吸光度为： (291)a 1(291) C1L+a2(291)C2L (265)a1(265)C1L+a
7、2(265)C2L (1) 引入配平系数m, n： m=A 1(291) /A 1(265) =a1(291/a 1(265) n=A 2(291) /A 2(265) =a 2(291) / a 2(265) (2),将（）代入（）： n A291-A265=n a 1(291) a 1(265) =k1C1 m A291-A265=m a 2(291) a 2(265) =k2C2 (3) K1,k2为工作曲线斜率（标准曲线斜率）,k1 k2 标准曲线斜率即得 a1(291) a1(265) a2(291) a 2(265) 标准曲线中可以得到 m n 通过吸收系数比得到配平系数 C1 C
8、2 （）由配平系数 得到浓度,简单步骤： .吸收系数的测定：配制不同浓度的盐酸普鲁卡因标准溶液(4,6,8,l0,12,14ugml)和PABA标准溶液(3,4,5,6,7,8ugml)，在波长291nm,265nm下分别测定吸收度，计算两个波长下的吸收系数 .配平系数及工作曲线斜率的确定：由吸收度可按（）式计算配平系数m和n，并按相应浓度计算吸收系数 .回收率试验：按不同比例配一系数盐酸普鲁卡因和PABA混台溶液， 在选定的波长处测定吸收度，按下式计算盐酸昔鲁卡因和PABA 的浓度。 .样品测定：精密量取盐酸普鲁卡因注射液适量，用缓冲液稀释成适当浓度， 测定供试品中盐酸普鲁卡因和的浓度,ba
9、ck,等吸收双波长分光光度法.,A,盐酸普鲁卡因的质量浓度在某线形范围内与A成很好的线性关系。,简单步骤,back,1 直接紫外分光光度法 比亚硝酸钠滴定法简便，但水解产物PABA在波长290 mn处也有紫外吸收，对测定造成干扰，使结果偏高，因此用直接法不能准确地反映出盐酸普鲁卡因的实际含量,2 正交函数分光光度法 从盐酸普鲁卡因和PABA的吸收曲线可看出，在265nm,310nm处，盐酸普鲁卡因的吸收曲线为二次曲线，而PABA的吸收曲线近乎于直线，因而可用正交函数法消除PABA的干扰。 结果准确，可靠,3 一阶导数光谱法 导数光谱能有效提高重叠谱带分辨力从盐酸普鲁卡因和PABA的一阶导数光谱
10、可以看出在26nm 处PABA的振幅是零，因而盐酸普鲁卡因的振幅D与PABA无关。 简便，准确，但若PABA含量较少，则振幅小，故应用本法误差较大，乃不足之处,4 吸收度线性组合分光光度法 选择291 nm、265 nm及介于两个吸收峰间盐酸普鲁卡因和PABA吸收度值均较大的275 nm为测定波长。 5 吸收度比值法 盐酸普鲁卡因的最大吸收波长为290nm在258 nm处两者的吸收度相等，因此可利用吸收度比值法测定盐酸普鲁卡因注射液的含量,各紫外方法的比较表,参考文献： 中华人民共和国卫生部药典委员会中华人民共和国药典(二部)北京:化学工业出版社，2005：580-581 2. 刘文英药物分析第版北京：人民卫生出版社，2006:139-154 3. 齐艳,许有威，韩旭不同紫外方法对盐酸普鲁卡因注射液含量测定的研究进展大连医科大学学报2000,22(2):147-149 4. 孙金平,季瑛倍增差示双波长分光光度法测定盐酸普鲁卡因注射液的含量现代应用药学,1991,9(5):231-232 5. 林涛,陈洁,杨青平,詹先成.等吸收双波长分光光度法测定盐酸普鲁卡因注射液的含量.四川大学学报(医学版) ,2005;36(4):578-579,