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1、靶向抗癌药物,李秋珵 08化基班 200800110206,抗癌药物的发展历程,20世纪40年代，美国科学家在寻找治疗淋巴瘤的药物时，想到了那个充满罪恶感的芥子气。 大胆的假设 如果用它来治疗淋巴瘤是否有效果？ 科学的验证催生了人类第一个现代抗癌药物：氮芥（HN2）,二氯二乙硫醚，简称硫芥，主要损害处于不同分化阶段的血细胞，导致人体白细胞急骤降低而死亡。,传统抗癌药物的分类,细胞毒类药（氮芥类、铂类钌类金属配合物等药物） 抗核酸代谢类抗癌药物（如氨蝶呤、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、 6-巯基嘌呤等） 激素类药物（如丙酸睾丸酮、黄体酮、乙烯雌酚、强的松、地塞米松等） 抗生素类药物（如放线菌素D、丝裂霉素
2、C、博莱霉素、平阳霉素、蒽醌类等）,传统抗癌药物的缺陷,传统的抗癌药物是通过各种途径给药后，达到一定的血药浓度分布于全身而产生治疗作用 最大缺陷缺乏选择性，同时产生副作用 解决方法实现药物对癌细胞的靶向作用 靶向抗癌药物的优势靶向抗癌药物治疗能在病灶部位保持相对较高的药物浓度，延长药物的作用时间，提高对肿瘤细胞的杀伤力，而对正常组织细胞作用较小,靶向抗癌药物,靶向抗癌药物,关键靶点的确定。将肿瘤形成、发展过程中的关键因素作为“靶” ，再去寻找狙击它的药物 。,癌细胞内特定基因（如c-myc 癌基因）转录的mRNA增加,癌细胞表面或其血管表面具有一系 列特异或过度表达的抗原或受体,癌细胞分裂演变
3、过程中存在关键 的酶 （如蛋白酪氨酸激酶等）,靶向抗癌药物分类,1.酪氨酸激酶抑制剂,蛋白酪氨酸激酶（PTK)是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，参与正常细胞生长和肿瘤细胞恶性转化。 有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。 受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与特定配体相结合的细胞外结构域、一个跨膜区及一个可以选择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域。,格列卫Gleeve（伊马替尼）,格列卫是临床上常用的细胞分子靶向药物，它是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，对慢性粒细胞性白血病(CML)的治疗效果很好。国际
4、上认为，格列卫是具有划时代意义的分子靶向药物。 格列卫被被美国科学杂志列入2001年度十大科技新闻；纽约时代杂志将其作为杂志封面，称格列卫开创了药物研发的新时代。,格列卫的结构分析,格列卫的活性成份为甲磺酸伊马替尼，其化学名称：4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸盐,吉非替尼,拉帕替尼,格列卫的作用机理,慢性粒细胞性白血病(CML）：患者Ph染色体异常，Ph产生一种酶，即为融合蛋白（Bcr-Abl），它增强了酪氨酸激酶的活性，可以使细胞内数十种蛋白质酪氨酸磷酸化。这种异常的酶能够发出信号并在细胞内通过多种通路活化，通过一连串生化反应引
5、起癌基因的表达，导致人体内白细胞的过度增生。 抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性：设计合成了能与BCR-ABL蛋白上ATP结合部位竞争结合的分子格列卫,格列卫是腺苷三磷酸酯酶竞争性抑制剂。它在腺苷三磷酸酯酶结合点发生结合，并且阻滞了腺苷三磷酸酯酶的结合，从而抑制了激酶活性,2.单克隆抗体药物,什么是单克隆抗体？ 利用B淋巴细胞杂交瘤技术可制备针对一种抗原决定簇的抗体，这样的抗体称为单克隆抗体 (monoelonal antibody) 单克隆抗体药物的特点： 特异性。针对特定的单一抗原表位，具有高度的特异性。抗肿瘤抗体药物的研究表明，其特异性主要表现为特异性结合、选择性杀伤靶细胞、体内靶向性分布
6、以及具有更强的疗效 多样性。主要表现在靶抗原的多样性、抗体结构的多样性、作用机制的多样性等方面 定向性。抗体药物可以定向制造，即可根据需要制备具有不同治疗作用的抗体药物,美罗华Mabthera(利妥昔单抗),美罗华Mabthera(利妥昔单抗)是全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的单克隆抗体。 利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细胞，后B细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织中不存在。,美罗华的作用机理,大约90%的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的B细胞引起的。传统的非霍奇金淋巴瘤治疗方式除了破
7、坏肿瘤细胞，还会损伤身体中的健康组织，而美罗华只特异性针对B细胞。 美罗华与正常的和恶性的B细胞表面粘合，通过这种粘合，来帮助人体的免疫系统识别并杀死癌细胞。 正常的B细胞取代被杀死的癌细胞，于是免疫系统重新注入了健康的细胞。,3.叶酸受体靶向药物,叶酸(folic acid，FA)又名维生素B11,它可还原为四氢叶酸，后者是一碳单位转移酶的辅酶，参与一碳单位代谢和嘌呤、胸腺嘧啶的从头合成。 细胞对叶酸的吸收有两种机制：一是通过低亲合力的跨膜蛋白转运二氢叶酸、四氢叶酸进入细胞；二是通过高亲合力的叶酸结合蛋白即叶酸受体(folate receptor, FR)介导细胞内化将叶酸摄入。后者为叶酸偶
8、联药物进入细胞的主要途径。,叶酸受体是一种与糖基化磷脂酰肌醇连接的膜糖蛋白，对叶酸有高度亲合性,作用前提与机制,作用前提：叶酸受体在大部分恶性肿瘤细胞表面均有过度表达，而在正常组织中的表达高度保守 ；叶酸通过-羧基偶联其它小分子化合物如抗肿瘤药物后，仍能保持与叶酸受体的高亲合性。 作用机制：叶酸-药物偶联物与肿瘤细胞表面的叶酸受体特异性结合后，通过内吞作用进入肿瘤细胞。在细胞内的弱酸性环境(pH 5)中，叶酸受体构型发生改变，释出叶酸-药物偶联物，而受体又可回到细胞,4.磁性靶向药物,盐酸阿霉素、丝裂霉素C、甲氨碟呤、米托蒽醌、顺铂、平阳霉素、氟尿嘧啶等,Fe3O4 磁粉、纯铁粉、铁磁流体或磁
9、赤铁矿,磁性靶向药物,靶向载药微球（高分子材料）,磁性靶向药物由磁性材料、载体材料、抗癌药物组成，可通过静脉、动脉导管、口服或注射等途径给药,在外加磁场下,通过纳米微粒的磁性导航,使其移向病变部位,达到靶向治疗的目的,抗癌药物,研究展望,多药联用，联合治疗：靶向抗癌药物可与原来的细胞毒类药、抗代谢药物、化疗等联合应用，其治疗效果更好 多靶点药物的研制：多靶点药物的治疗效果优于单靶点药物，作用更加全面，不良反应减少 寻找靶向抗癌药物作用的新靶点：直接抑制癌基因的复制和转录，从根源上控制癌细胞的产生和发展,癌症是无情的病魔，它需要我们集合起全人类的智慧和勇气来战胜它。人类一定会战胜癌症，请相信这一天不会遥远！,