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1、 深静脉栓塞病因学 Virchows triad (1856) 血流淤滞 血管壁损伤 血液失调 - “高凝状态“ 血流淤滞和高凝状态 = 深静脉血栓形成的危险性 l年龄 : 促使静脉回流的肌肉泵作用缺乏 l以前有静脉血栓病史 l静脉功能不足，静脉曲张 l充血性心衰 l慢性呼吸衰竭 l肥胖 年龄: 血液流变学和凝血 系统的改变 癌症 手术 制动 失代偿的充血性心衰 近期心肌梗塞 中风合并瘫痪 炎症 感染 脱水 心肌梗塞 肥厚性心肌病 肾病综合征 患者疾病 血流淤滞 DVT 的 危险性 高凝状态 血管内皮破坏 手术 感染 l生产制造过程 l肝素的来源 l盐的性质 l平均分子量，分子量分布 l分子链
2、末端的结构 l抗Xa:IIa活性比值 l药代动力学，药效学特性 l临床循证 低分子肝素之间的不同点 通用名 Dalteparin Enoxaparin Nadroparin Parnaparin* Reviparin Tinzaparin 制造 工艺 硝酸解聚 肝素苯甲基酯碱性 解聚 硝酸解聚 过氧化氢和铜氧化解聚 硝酸解聚 酶法解聚 (肝素酶) 商品名 Fragmin 法安明 Clexane 克赛 Fraxiparine 速碧林 Fluxum 栓复欣 Clivarin 诺易平 Logiparin Innohep 盐 钠 钠 钙 钠 钠 钠 公司 法玛西亚普强 赛诺菲-安万特 葛兰素 Opoc
3、rin Knoll Novo-Nordisk Leo * 来源为牛+猪肝素；其他均为猪肝素 降解方法和精确的制造过程决定不同的分子量分布 分子量分子量 & & 解聚方法解聚方法 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 101011111212 0 0 4 4 6 6 8 8 1010 1212 % 2 2 分子量分子量 ( (kDakDa) ) EnoxaparinEnoxaparin 克赛克赛 NadroparinNadroparin 速碧林速碧林 DalteparinDalteparin 法安明法安明 15.0%15.0%79.0%79.0%6.0%
4、6.0% 5.5%5.5%6.5%6.5%88.0%88.0% 0.5%0.5%14.0%14.0%85.5%85.5% EnoxaparinEnoxaparin DalteparinDalteparin NadroparinNadroparin 分子量分布：克赛，速碧林，法安明的比较 克赛 1000 IU 速碧林 1000 IU 法安明 1000 IU 药代动力学：相应剂量下血浆抗 Xa 活性 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.2 1.4 1.6 Tinzaparin AUC (IU/ml) 1000 IU 1.0 Anti-Xa 0 0 4 4 8 8 121216162020 20
5、20 4040 6060 8080 100100 % % XaXa 抑制率抑制率 TinzaparinTinzaparin 法安明法安明 ArdeparinArdeparin 克赛克赛 药代动力学: 100 Anti-Xa U/kg 皮下注射,达峰时间 小时小时 Enoxaparin 克赛 Nadroparin 速碧林 Dalteparin 法安明 小时 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 p 0.001p 0.001 皮下注射三种不同低分子肝素： 抗Xa活性达峰时间（均值标准差） 0 0.04 0.08 0.12 0.16 Enoxaparin 克赛 Nadropar
6、in 速碧林 Dalteparin 法安明 抗Xa IU/ml p0.001 p0.001 皮下注射三种不同低分子肝素各1,000抗Xa单位： 最大抗Xa活性（左图）及其曲线下面积（右图）（均值标准差） 克赛速碧林法安明 在被批准预防深静脉血栓的剂量下, 各低分子肝素的血浆抗Xa浓度 1.0 2.0 3.0 4.0 0 5.0 半衰期 (h) NS2 P0.052 P0.052 AUC (1000 IU anti-Xa/ml) 0 0.4 0.8 1.2 1.6 P0.0011 P0.0011 P0.0011 Dalteparin 5000 IU anti-Xa Enoxaparin 40 mg (4000 IU anti-Xa) Nadroparin 3075 IU anti-Xa Tinzaparin 50 IU anti-Xa/kg 较其他低分子肝素,克赛具有更强及更长的抗 X a抑制作用 克赛 ：广泛的适应证 治疗不稳定性心绞痛 和Q非波心梗 预防血液透析时体外循环 中血栓形成 预防深静脉血栓（DVT） 形成及肺栓塞 心血管 骨科 血透 治疗已经形成的深静脉血栓