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1、Respiratory viruses,问题,流感病毒有哪些型别？分型和分亚型的依据是什么？ 甲型流感病毒为什么易引起世界性大流性？ 副粘病毒有哪些？引起什么疾病？ 麻疹病毒引起什么疾病？如何预防？ 简述风疹病毒与优生优育的关系 普通冠状病毒与SARS冠状病毒有何异同？ 腺病毒的生物学性状与致病性,呼吸道病毒感染,9095%流感是由病毒引起 病毒侵犯上、下呼吸道粘膜并在其中增殖，破坏局部纤毛上皮、纤毛运动停止，产生各种呼吸道症状，易继发细菌感染,呼吸道病毒种类,正粘病毒 流感病毒A, B, C型 副粘病毒 副流感病毒 腮腺炎病毒 麻疹病毒 呼吸道合胞病毒,风疹病毒 腺病毒 鼻病毒 冠状病毒,流
2、感病毒（Influenza Virus）,属正粘病毒科（Orthomyxovirus） 多次造成世界范围大流行，19181919年期间的大流行全球有2000万人死于流感 极易变异，成为当前防疫难题,生物学性状,球形或者椭圆形，80120nm，有包膜 包膜上有放射状突起糖蛋白，主要是血凝素和神经氨酸酶分子,80-120 nm -ssRNA，分节段 甲、乙型8个节段 丙型7个节段,8 Structural proteins: Glycoproteins HA (H1-H15) NA (N1-N9) M1, M2 8 nucleocapsid segments RNA, NP, PB1, PB2,
3、PA HA-attachment to receptors,initiation NA-degradation of receptors, release,因为包膜有血凝素（HA），能凝聚多种动物红细胞（如鸡红细胞），是流感病毒的主要中和抗原 可在鸡胚尿囊腔中增殖，是流感病毒的分离和增殖培养的主要方法 在猴肾细胞中增殖，受染细胞表现为血凝现象,主要抗原结构,核糖核蛋白（Ribonucleoprotein, RNP） 血凝素（Hemagglutinin, HA） 神经氨酸酶（Neuraminidase, NA）,核糖核蛋白（RNP）,位于病毒核心，是可溶性抗原 将分节段的RNA连接成线状 具有型
4、特异性，借助补体结合试验（CF）将流感病毒分型为A、B、C三型,位于包膜表面，单体呈三棱柱状，由三个蛋白亚单位以非共价键结合形成三聚体 被胰蛋白酶消化成二个多肽：HA1、HA2 HA1是与红细胞、宿主细胞结合的部位 HA2具有膜融合作用，使HA与病毒包膜结合 HA必须断裂成HA1和HA2病毒才有感染性,血凝素（Hemagglutinin, HA）,HA的主要功能 凝聚红细胞 吸附宿主细胞 主要中和抗原 具有株特异性，根据其抗原性，流感病毒分为14个亚型，其中HA1、HA2、HA3是人类流行株 HA抗原结构易发生变异，一个氨基酸的置换可以改变其抗原性,能水解红细胞表面的神经氨分子。是弱中和抗原
5、功能 参与病毒释放：NA可水解受染细胞表面的糖蛋白末端的N-乙酰神经氨酸，使病毒自细胞膜出芽释放 促进病毒扩散：破坏细胞表面的粘液，有利于病毒扩散,神经氨酸酶（Neuraminidase, NA）,抗原变异机制,抗原漂移（Antigen drift）：病毒抗原部分改变，原因是血凝素蛋白氨基酸序列由于基因突变而发生小改变，分子基本不变 抗原转变（Antigen shift）：血凝素分子完全改变，因朱是基因发生重组。是导致流感暴发流行的原因,Influenza pandemics associated with antigenic shift,Epidemic,where do “new” HA
6、and NA come from?,13 types HA 9 types NA all circulate in birds pigs avian and human,where do “new” HA and NA come from?,why do we not have influenza B pandemics?,so far no shifts have been recorded no animal reservoir known,致病性,有季节性、地区性 甲型易变异，易发生大规模流行，曾多次引起世界性大流行 乙型对人类致病性较低，常造成局部爆发流行 丙型只侵犯婴幼儿，或只引起轻
7、声微上呼吸道感染，很少流行,Influenza pathogenesis,Transmission Aerosoles Infection Epithelial cells Replication cycle 4 6 h Cell death Necrosis,apoptosis Incubation 18 72 h PBMC Non-productive,传播途径：飞沫传播 传染源：患者、隐性感染者、被感染动物 机理 在呼吸道柱状上皮增殖，不引起病毒血症 NA可降低细胞表面粘度，使细胞表面受体暴露，便于病毒侵袭 致病特点是发病率高，死亡率低，死亡通常是合并细菌感染,Influenza nat
8、ural course,并发症：多见于婴幼儿、老人、慢性病患者（心血管、慢性气管炎、糖尿病） 原发性病毒性肺炎 继发细胞性肺炎：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、嗜血流感杆菌等 Seyes综合症：儿童的流感并发症，常发生于2-16岁，主要表现为急性脑病和肝脂肪变性。死亡率高达10%40%。发病机理不清，可能与服用水杨酸类药物有关，故流感期间不宜服用阿斯匹林等水杨酸类药物降温,Primary influenza pneumonia,微生物学诊断,血清学诊断 补体结合实验查病毒可溶性抗原 病毒分离 标本：口腔含漱液 培养：猴肾细胞和鸡胚尿囊腔 结果：红细胞凝集、血凝抑制试验分型 快速诊断 间接免疫荧光检
9、查鼻咽分泌物,Influenza - diagnosis,Specimens: throat swabs, NPS, nasal aspirates, sputum Culture: conventional, rapid Direct detection (EIA, IF, PCR) Serologic response: 4-fold or greater rise in IgG titers,预防,保持室内空气卫生，流行期间避免人群聚集，公共场所进行空气消毒 灭活病毒疫苗，定期注射 病毒亚单位疫苗：血凝素 对症治疗，防止细菌性并发症,Treatment: Amantadine金刚烷胺,b
10、ind M2 protein, inhibit uncoating selective influenza A reduce symptom score Disadvantages : side effects CNS drug-resistance,zanamivir, oseltamivir Sialic acid analogues, Inhibit influenza A,B Highly effective if started early, effective in prophylaxis,NA Inhibitor,副粘病毒（Paramyxoviruses）,副流感病毒 腮腺炎病毒
11、 麻疹病毒 呼吸道合胞病毒,副粘病毒共同性状,150-300nm，比正粘病毒要大 -ssRNA核酸不分节段，没有感染性 在猴肾细胞增殖，并有血凝现象 病毒表面有两种蛋白突起 血凝素（HA）或HN蛋白 溶血素（HL）或F蛋白（融合蛋白）,麻疹病毒（Measles Virus）,儿童最常见的急性发热性呼吸道传染病 没有并发症时症状轻微，预后良好。但并发症很常见 60年代使用疫苗后发病显著下降，但仍是发展中国家儿童死亡的主要原因,直径120-250nm，-ssRNA，不分节段 包膜有HA和HL两种糖蛋白突起 HA只凝集猴RBC，是与细胞吸附的蛋白 HL使细胞发生融合，形成多核巨细胞 病毒抗原稳定，只
12、有一个血清型 病毒的唯一自然储存宿主是人，而且只有一个血清型，是WHO计划消灭的病毒 病毒抵抗力弱，一般消毒即可灭活,viremia,传染源 急性期患者。出疹前6天和出疹后3天都有传染性。 传播途径 飞沫传播，也可通过玩具传播 临床表现 麻疹致病性强，一经传染全部发病 病毒在呼吸道上皮增殖，侵入淋巴结。二次病毒血症，病毒在结膜、鼻咽腔、呼吸道粘膜增殖，导致呼吸道卡他性炎症 病毒播散到全身，在上皮真皮层增殖，出现特异的皮疹,症状 潜伏期912天。以皮丘疹、发热、呼吸道症状为特征。通常高热 皮疹 通常持续25天，表现为粘膜疹和皮疹。口腔颊侧粘膜可有特征性的粘膜疹Kopliks spots 皮疹出齐
13、后24小时体温开始下降。皮疹色素沉着，最后不留痕迹,MEASLES - Kopliks spots,Murray et al. Medical Microbiology,Kopliks spots,MEASLES - RASH,CDC - B.Rice,Murray et al. Medical Microbiology,呼吸道并发症 气管炎、咳嗽，支气管肺炎，最常见（4%） 神经系统并发症： 脑炎：1/1000的患者发生，死亡率为50%，幸存者常有永久性神经损伤症状。 SSPE：亚急性硬化性全脑炎（Subscute Sclerosing Panencephalitis）。少见但严重。呈慢性进
14、行性，主要是少年或青年。原因可能是麻疹病毒持续感染。SSPE患者既往都有麻疹感染病史，在SSPE患者CSF中麻疹病毒抗体滴度高，尸检可在脑部检出大量核内包含体。疾病进行性发展到肌肉强直、阵挛，随着退行性改变进程，患者最终昏迷死亡,免疫性 HA和HL蛋白抗体具有中和保护作用 细胞免疫缺陷的患者感染麻疹，病情严重，表明细胞免疫在麻疹感染免疫中起主导作用 由于6个月内从母体得到抗体，故好发年龄是6个月到5岁儿童 麻疹发病期间免疫系统受到抑制 终生免疫,微生物学诊断 病毒分离：复杂费时，临床不用。 早期血液、口腔含漱液、咽拭子，接种人胚肾、猴肾、人羊膜细胞培养，增殖慢，710天出现典型的多核巨细胞、胞
15、内、核内嗜酸性包涵体等CPE表现。 血清学诊断 双份血清，做血凝抑制试验、补结试验或中和试验。由于补结试验敏感性不，通常做HI试验。 免疫荧光检测病毒特异性IgM。 快速诊断：免疫荧光检测病毒抗原,预防 隔离患者 人工自动免疫 灭活疫苗：在组织培养或鸡胚纤维母细胞传代制备 6个月以后的儿童皮下注射一次 免疫效果好，能持35年 被动免疫 丙种球蛋白，种接触过麻疹患者的新生儿或易感成人,副流感病毒,球形，较大，120250nm，不分节段-ssRNA，核蛋白呈螺旋对称。包膜表面有两种糖蛋白突起HN蛋白（有血凝素和神经氨酸酶活性），另一是F糖蛋白（融合蛋白，使细胞融合和溶解红细胞） 病毒在胞浆复制 5
16、个血清型。属副粘病毒科副粘病毒属,飞沫传播或直接接触传播。病毒仅在呼吸道上皮细胞增殖，不入血 疾病有上呼吸道感染、婴幼儿严重哮喘、支气管肺炎和肺炎 诊断：病毒分离和免疫荧光查抗原,呼吸道合胞病毒（RSV） Respiratory Syncytial Virus,属副粘病毒科肺病毒属 球形，120200nm，不分节段-ssRNA，包膜表面有G、F、SH跨膜蛋白和M、M2基质蛋白。无HA、NA、HL蛋白 G是病毒与宿主细胞的受体蛋白 F导致细胞融合 不能在鸡胚培养，但可在组织培养增殖。在胞浆内形成嗜酸性包涵体 只有一个血清型,流行于冬季、早春，传染性强，是医院感染的主要病原之一 潜伏期45天，排毒
17、可持续13周 引起婴幼儿的严重呼吸道感染：细支气管炎和肺炎 病毒对呼吸道上皮细胞破坏轻微，故发病机理可能与婴儿器官发育不成熟、免疫力低下、I 型变态反应有关 临床诊断困难，应做病毒分离和血清学（抗体）诊断。快速诊断可免疫荧光法检咽脱落细胞上RSV病毒抗原,Mumps virus（腮腺炎病毒）,腮腺炎病毒（Mumps virus）,属副粘病毒科副粘病毒属 球形，100200nm，核酸是不分节段-ssRNA。包膜有HA、NA、HL糖蛋白突起 在鸡胚羊膜腔增殖，能在猴肾细胞增殖并导致细胞融合、多核巨细胞等CPE 只有一个血清型 人是唯一自然储存宿主,飞沫传播。进入呼吸道，在局部上皮细胞增殖，再经血液
18、扩散到唾液腺和其他器官 引起流行性腮腺炎。潜伏期7-25天，平均18天。症状是腮腺肿大。病程约7-12天 病后免疫力持久 临床诊断明确，无需做微生物学检测 预防以隔离患者为主。可用减毒活疫苗,腺 病 毒,发现史,1953年Rowe将手术切除的儿童扁桃体进行细胞培养，想分离“感冒病毒”。但细胞出现CPE，从而分离到一种潜伏在扁桃体的病毒，称为腺病毒（Adenovirus）,球 形，7080nm，dsDNA，无包膜。典型二十面体立体对称结构,共252个壳粒组成衣壳 五邻体（Penton）：12个顶角 六邻体（Hexon）：240个壳粒，内部是腺病毒共同抗原。表面与纤突共同构成中和抗原，决定病毒血清
19、型（共41个型别） 人腺病毒没有敏感动物，只能在人细胞增殖，引起明显细胞病变，可形成核内嗜碱性包涵体 抵抗力强，耐酸耐胆汁,型别与分组,人类腺病毒已知有41个血清型，分为6个组（AF） AE组病毒都能在人组织培养中增殖，称为普通腺病毒 40、41型是从粪便中分离，不能在组织培养中增殖，称肠道腺病毒,致病性,经呼吸道、消化道或眼结膜进入人体，在扁桃体、肠系膜淋巴结增殖，不形成病毒血症 与许多疾病有关：咽结膜炎、咽炎、流行性角结膜炎、病毒性肺炎、急性出血性膀胱炎、小儿腹泻、肠套叠等 所有腺病毒体外均可转化细胞，A组病毒可使地鼠致癌，但未见在人体致癌的报道,腺病毒引起的主要疾病,swimming p
20、ool conjunctivitis,免疫性,感染后产生的抗体对同型具有持久保护性,微生物学诊断,病毒分离 咽喉、眼分泌物、粪便标本接种人胚肾细胞，观察CPE 血清学诊断,预防,疫苗正在研制中 病毒可使地鼠致癌，因此对疫苗的安全性有疑虑,风疹病毒（Ruella virus）,属披膜病毒科风（Togaviridae）风疹病毒属 球形，50-70nm，+ssRNA，20面体立体对称，包膜上有微小刺突，含血凝素和溶血素活性 只有一个血清型 人是唯一宿主,风疹又称德国麻疹（Germany measles），一种以皮疹及耳后淋巴结、枕下淋巴结肿大为特征的常见儿童传染病，预后良好 气溶胶飞沫传播 潜伏期1
21、021d，先于呼吸道增殖，接着在颈部淋巴结增殖，表现为耳后淋巴结和枕下淋巴结肿大。57d后进入病毒血症，并出现麻疹样皮疹、发热，皮疹先出现在面部，后迅速波及全身。一直持续到抗体出现 隐性感染较普遍,先天性风疹综合症（Congenitial rubella syndrome, CRS） 孕妇在妊娠早期感染这种病毒，则可导致胎儿发生先天性风疹综合征，引起畸型，可出现死胎、流产或生后死亡。出生后婴儿表现心脏畸型、白内障及耳聋等 对怀疑有风疹病毒感染的孕妇及胎儿确定诊断有十分重要的意义 诊断 血清学方法检测血中风疹病毒的特异性IgM。风疹病毒感染能获得持久免疫 预防：减毒活疫苗，保护期约10年，为避免
22、胎儿畸形，妊娠前应该接种,Rhinovirus（鼻病毒）,Rhinoviruses are picornaviruses similar to enteroviruses but differ from them in having a buoyant density in cesium chloride of 1.40 g/ml and in being Acid-labile Rhinoviruses are isolated commonly from the nose and throat but very rarely from feces. These viruses cause
23、upper respiratory tract infections, including the common cold,冠状病毒 Coronavirus，CoV,属于冠状病毒科（Coronaviridae）冠状病毒属 呈多形性，80nm160nm，+ssRNA，不分节段，核衣壳呈螺旋状。包膜表面有多形性花瓣状突起，形如花冠而得名,病毒对理化因子的耐受力较差，37数小时便丧失感染性，对乙醚、氯仿、酯类及紫外线敏感 人分离株根据中和试验可分3个血清型，可在人胚肾、肠、肺的原代细胞中生长，最初CPE不明显，经盲目传代可增强病毒的致病变作用 主要感染成人或较大儿童，引起普通感冒和咽喉炎。经飞沫传播
24、，主要在冬季流行。某些冠状病毒株还可引起成人腹泻。疾病的潜伏期平均3天，病程一般67天，病后免疫力不强，甚至不能防御同型病毒的再感染 一般用鼻分泌物、咽漱液混合标本分离病毒，阳性率较高，快速诊断可用荧光抗体技术、酶免疫技术和RT-PCR技术检测病毒抗原或核酸 目前尚无疫苗预防，也无特效药物治疗,重症急性呼吸综合症冠状病毒 SARS Coronavirus, SARS CoV,重症急性呼吸道综合症（Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS）原称传染性非典型肺炎，2002年底在佛山首次报道,SARS症状,空气飞沫或密切接触传播 潜伏期：212天，通常45天 呈
25、显著家庭和医院集聚现象,生物学性状,60-130nm，包膜表面有明显突起 +ssRNA，29.7KB，有14个ORF，主要是RNA聚合酶、S、E、M、N结构蛋白 在Vero细胞上有明显CPE 感染灵长类动物，出现典型的SARS症状,SARS Genome,SARS传播和流行,中国的SARS流行,诊断,主要依靠临床和流行病学资料 病原学 病毒分离 RT-PCR 免疫荧光、ELISA 实验室要求严格生物安全资格（P3） 病原学诊断尚不成熟,预防,SARS CoV比普通CoV抵抗力强，室温下痰、粪便、尿中可稳定存活12天 对温度敏感，37oC存活4天，56oC存活90分钟，75oC30分钟 对含氯消毒剂、过氧乙酸及UV均敏感， WHO推荐中效以上的消毒剂，如过氧乙酸,Reovirus(呼肠孤病毒),Virion: Icosahedal, 60-80nm in diameter, double capsid shell Genome: dsRNA Envelope: none Diseases: Acute respiratory tract infection and Gastrointestinal infections,