鼻用激素在鼻部炎症性疾病中的应用进展-压缩.ppt

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1、鼻用激素在鼻部炎症性疾病中的应用进展,IgE 介导的I 型变态反应的机制,组胺 白三烯 前列腺素 缓激肽 PAF Tryptase,各种 症状,Prostaglandin bradykinin,炎症反应是变应性鼻炎的基础病变,迟发相反应 炎性细胞浸润,嗜酸性细胞,单核细胞,淋巴细胞,脱颗粒,肥大细胞,变应原,趋化因子,组胺蛋白酶,新合成,其它炎症介质,速发相反应 肥大细胞,嗜碱性细胞,Pearlman. J Allergy Clin Immunol. 1999;104:S132. Bascom et al. Am Rev Respir Dis. 1988;138:406. Bascom et

2、al. J Allergy Clin Immunol. 1988;81:580. Quraishi et al. J Am Osteopath Assoc. 2004;104(suppl 5):S7. Minshall et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;118:648.,常年性变应性鼻炎患者的 鼻粘膜,其它炎症介质,糖皮质激素的作用机理,具有活性的激素受体二聚体，作用于靶基因上的TOR阻止细胞分裂，也可直接作用于转录因子，进而：1、减少炎细胞的数量，2、减少炎性介质的合成与释放,转录因子 阻断一系列 转录因子的活化,炎细胞 数量减少,主要抑制T淋巴

3、细胞特别是CD4的活化及增殖通过与胞浆内的受体蛋白质(环孢亲和素）的结合形成复合物，后者与alcineurin相结合并抑制其磷酸酶活性，从而阻断一系列转录因子的活化，包括NFAT，抑制了IL2的基因转录。,激素受 体二聚体,TOR,具有第二信使的功能 是糖皮质激素发挥抗 炎作用的重要条件,作用于靶基因上的TOR (target of Rapamycin) , 一种激酶,在细胞分裂 中起重要的信息传递 作用.复合物阻碍了细 胞从G1期至S期DNA的 合成,抑制了T细胞增殖,糖皮质激素,皮质类固醇下调炎症过程示意图,嗜酸性粒细胞,T,炎 症 细 胞,结构细胞,肥大细胞,T-淋巴细胞,巨噬细胞,树突

4、状细胞,糖皮质激素,上皮细胞,血管内皮细胞 和腺体,成纤维母细胞,平滑肌,细胞因子 炎性介质,渗漏 分泌,数量 转化,功能,数量 （凋亡） 细胞因子 炎性介质,数量 介质释放,增殖 趋化游走 分泌功能,细胞因子,抗原呈递 细胞数量,下调炎症进程,作用点：下调炎症进程,局部糖皮质激素的抗炎作用,阻止炎症细胞浸润,抑制炎性细胞因子的产生,可用于：,过敏或非过敏性鼻炎 急、慢性鼻窦炎 鼻息肉,ARIA, EP3OS,内舒拿用于变应性鼻炎临床疗效,变应性鼻炎的治疗（ARIA指南推荐）,鼻用糖皮质激素和抗组胺药是变应性鼻炎治疗的一线选择。 轻度间歇性变应性鼻炎首选新型抗组胺药 对于持续性鼻炎和中重度间歇

5、性鼻炎的患者，治疗首选鼻内糖皮质激素，也可与抗组胺药联合应用。 持续性变应性鼻炎患者应接受哮喘评估，哮喘患者应该接受鼻炎评估。 从疗效和安全性的角度考虑，联合治疗上下呼吸道疾病应该是理想的治疗策略。,ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma. Bousquet et al. J Allergy Clin Immunol. 2001;108 (5 suppl):S147.,ARIA 指南: AR的处理建议,局部糖皮质激素,长期应用：生长发育 肾上腺皮质功能的影响 鼻粘膜纤毛功能 嗅觉功能 鼻腔微环境（菌群，ph值） 临床疗效 其他,疑问

6、与 担心,为了保证好的局部疗效, 药物必须对炎性细胞和血管成分都能控制。 为了使潜在的副作用最小化, 药物对糖皮质激素受体必须具有高度选择性。 为了使药物对全身影响最小化, 药物必须有最小的口服生物利用度,理想的类固醇激素局部用药应具备:,“ Inflammatory Mechanisms in Rhinitis: Advances in Treatment” - Review of a satellite symposium held as part of the XVth European Congress of Allergology and 1 Clinical Immunology,

7、 Paris, 12 May 1992.,Smith CL, Kreutner W. Arzneimittelforschung/Drug Research. 1998;48:956,内舒拿受体亲合力最高,*Brannan MD, et al. J Allergy Clin Immunol. 1996;97(pt 3):198,0,20,40,60,80,100,0.1%*,2% (US labeling),11%,20% 至 50%,80%,生物利用度 (百分比),内舒拿全身生物利用度最低*,15,鼻粘膜组织活检,内舒拿：长期应用无鼻粘膜萎缩发生,注解: 这个结果对治疗变应性鼻炎的临床意义未

8、知. Minshall et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;118:648.,内舒拿 治疗前,内舒拿 200 g/天治疗12个月后,上皮受损 嗜酸性细胞浸润,上皮完整 无嗜酸性细胞浸润,内舒拿治疗1年后发现，炎症细胞数比治疗前减少了62% 内舒拿治疗1年后发现粘膜完全无萎缩,Penagos M, Compalati E, et al; Allergy. 2008 Oct;63(10):1280-91.,内舒拿：有效改善变应性鼻炎的总体症状,Penagos M, Compalati E, et al; Allergy. 2008 Oct;63(10):

9、1280-91.,内舒拿：显著降低变应性鼻炎的分类症状,内舒拿治疗季节性变应性鼻炎疗效显著,显著缓解季节性变应性鼻炎症状，鼻腔症状评分较安慰剂组下降57%，P0.024,鼻腔症状评分下降（%),57%,Meltzer EO, et al. J Allergy Clin Immunol. 1998 ;102（1）:39-49.,安慰剂组,内舒拿组,*P0.001 vs placebo. Gross et al. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119 (Suppl S):S64. Abstract 251.,与基线相比，鼻塞症状评分 变化百分比 (患者报告),天数,*

10、,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,4项季节性过敏性鼻炎临床研究的汇总分析 鼻塞症状评分变化百分比 (患者报告),内舒拿强效缓解季节性变应性鼻炎患者的鼻塞症状,内舒拿有效治疗儿童季节性变应性鼻炎症状,*P0.01 vs 安慰剂. P=0.05 vs 内舒拿 25 g. P=0.07 vs 内舒拿 25 g. Meltzer et al. J Allergy Clin Immunol. 1999;104:107.,内舒拿治疗常年性过敏性鼻炎疗效显著,Michael M, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;79:237 45.,显著缓解

11、常年性过敏性鼻炎症状，鼻腔症状评分较安慰剂组下降68%（P0.01）,鼻腔症状评分下降（%),68%,安慰剂组22%,内舒拿组37%,与基线相比，由患者评价的鼻塞变化百分比,P0.01 vs 安慰剂 FP = 氟替卡松.,内舒拿持续缓解中重度常年性变应性 鼻炎患者的鼻塞症状,与基线相比，由患者评价的鼻塞变化百分比,天数,1-15,16-30,31-45,46-60,61-75,76-90,终点,基线,安慰剂 (n=184) 氟替卡松200 g OD (n=183) 内舒拿 200 g OD (n=181),Data on file, Schering Corporation, Kenilwor

12、th, NJ. Protocol No. I94-079. Mandl et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 1997;79:370.,比基线时降低 55%,内舒拿用于2-11岁常年变应性鼻炎患儿的剂量为100 g qd. *主要效应变量; 终点：双盲期间无遗漏数据的末次访问; Data on file, Schering Corporation, Kenilworth, NJ. Protocol No. I96-090.,内舒拿对儿童常年性变应性鼻炎疗效显著,内舒拿改善鼻炎症状的疗效优于氟替卡松,总体症状改善率%,200mcg/天,200mcg/天,N=163

13、,N=155,28%,Mandl et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 1997; 79:370,内舒拿 可以治疗并预防季节性变应性鼻炎,内舒拿组无症状日占整个过敏季节的46%，安慰剂组占 26% (P0.01)1 主要疗效指标是从豚草季节开始至研究结束患者轻微症状日占总天数的比例。内舒拿 组患者的轻微症状日达83%，按违纪组为 64% (P0.01)2,1. Data on file, Schering Corporation, Kenilworth, NJ. 2. Graft et al. J Allergy Clin Immunol. 1996;98:72

14、4.,77%,内舒拿组的患者无症状日比安慰剂组多77%,*次要终点. 从过敏季节开始到开始出现症状的第一天之间的天数. 随机，双盲，平行组对照，比较糠酸莫米松鼻喷雾剂200 mcg每天一次，二丙酸倍氯米松鼻喷雾剂 168 mcg每天一次，和安慰剂在349名季节性变应性鼻炎患者（12-69岁）中预防治疗的疗效和安全性。,内舒拿治疗季节性/常年性变应性鼻炎的疗效总结,有效缓解鼻塞 有效缓解所有鼻部和非鼻部的变应性鼻炎症状 有效预防季节性变应性鼻炎，使患者在过敏季节中的无症状日增加,Please see full Prescribing Information for NASONEX. Scheri

15、ng Corporation. January 2005.,内舒拿显著改善眼部及嗅觉功能,内舒拿：明显改善变应性鼻炎患者眼部症状,Bielory L. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Mar;100(3):272-9.,内舒拿有效缓解变应性鼻炎患者眼部各种症状,Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Mar;100(3):193,TOSS：眼部症状总评分 MFNS=糠酸莫米松鼻喷剂,基线 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15（ 天）,较基线症状评分改变,TOSS,基线 1 2 3 4 5 6 7 8

16、9 10 11 12 13 14 15（ 天）,眼痒,A,B,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*P0.05,*,*,*,*,*,*,*,*,*P0.05,内舒拿有效缓解变应性鼻炎患者眼部各种症状,Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Mar;100(3):193,MFNS=糠酸莫米松鼻喷剂,基线 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15（ 天）,较基线症状评分改变,流泪,基线 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15（ 天）,红眼,D,C,*P0.05,*,*,*,*,*,*,*,*,*

17、,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*P0.05,内舒拿对鼻息肉患者嗅觉症状的改善,Small CB, et al. J Allergy Clin Immunol. 2005 Dec;116(6):1275-81,内舒拿显著改善患者嗅觉功能,P0.05,MFNS,安慰剂,患者嗅觉改善,J Allergy Clin Immunol. 2008 Apr;121(4):928-32. Epub 2008 Jan 30,对2项大型临床研究（N=447）的集合分析结论：,447例双侧鼻息肉伴有显著鼻阻塞患者，随机接受糠酸莫米松鼻喷剂200ug Bid或安慰剂， 第13天时糠酸莫米松鼻喷剂组

18、患者嗅觉功能改善显著优于安慰剂组（9.6%Vs5.6%）。,MFNS=糠酸莫米松鼻喷剂,MFNS 200ug BID 安慰剂,内舒拿对鼻-鼻窦炎及鼻息肉疗效显著,鼻用糖皮质激素,鼻内给予皮质类固醇激素对急性鼻鼻窦炎有用吗？,大多数急性鼻鼻窦炎是病毒性的而不是细菌性的 一线治疗应该是对症治疗，抗生素保留到临床确诊为细菌性鼻鼻窦炎时应用 鼻内给予皮质类固醇激素 有益于抗炎 有效缓解症状 在急性鼻鼻窦炎的治疗中起到重要作用，不管是优先于抗生素的治疗，还是与抗生素联合治疗,0,10,20,30,40,50,60,70,*,*,*,*,*,*,*,* P0.05,Lorber RR, et al. Al

19、lergy. (suppl) EAACI 2000 abstract.,总计,鼻堵,头痛,面部疼痛,咳嗽,1至21天患者分级的 改善百分比,鼻溢液,后鼻滴漏,内舒拿辅助治疗急性鼻窦炎的疗效,*P0.025 vs 安慰剂; P0.001 vs 安慰剂; P0.048 vs 阿莫西林; P=0.002 vs 阿莫西林. n=234252 /每个治疗组; 基线平均主要症状评分 9.139.53.,内舒拿单剂治疗急性鼻-鼻窦炎疗效优于阿莫西林,总体症状评分,鼻塞,流涕,*,去除安慰剂作用后的总体症状和鼻部症状 (2-15 天),总体症状评分的改变 (2-15天),内舒拿 200 g od,症状评分的改

20、变 (2-15天),面部疼痛,头痛,*,内舒拿 200 g bid,阿莫西林,Meltzer et al. J Allergy Clin Immunol. In press. 2005.,内舒拿对急性鼻窦炎的鼻塞症状的疗效,早/晚平均鼻塞症状评分变化,早/晚平均个人症状评分变化(1-21天),*P0.04,*,Meltzer et al. J Allergy Clin Immunol. 2000;106:630. Adapted from Meltzer et al. J Allergy Clin Immunol. 2005;116:1289.,阿莫西林克拉维酸钾 875 mg BID + 内

21、舒拿400 g BID (n=200) 阿莫西林克拉维酸钾 875 mg BID + 安慰剂 (n=207),早/晚平均症状评分变化 (2-15天),*,安慰剂 (n=247) 阿莫西林0.5 g TID (n=249) 内舒拿200 g BID (n=234),*P0.007 vs 安慰剂 P0.040 vs 阿莫西林 0.5g TID,39,内舒拿显著减少鼻息肉大小和范围,*P0.001 vs 安慰剂. P=0.05 vs 安慰剂. 1) Small et al. J Allergy Clin Immunol. 2005, 1275-1281 2) Stjarne et al. Arch

22、Otolaryngol Head Neck Surg. 2006, vol 132, 179-185,较基线改变 (平均双侧鼻息肉等级评分),基线:,4.21,研究 1 (N=354),研究 2 (N=310),4.00,*,4.10,4.17,4.27,4.25,治疗后4个月vs基线鼻息肉等级的改变,P0.05,MFNS用于鼻息肉的治疗: 治疗1个月时鼻塞症状的变化,与基线相比， 治疗1个月时鼻塞症状的变化,MFNS 200 g od MFNS 200 g bid 安慰剂,鼻塞分为0-3级. MFNS = 内舒拿. Small et al. J Allergy Clin Immunol. 2

23、005;116:1275. Stjarne et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2006:132:179.,2.29,研究 1 (N=354),研究 2 (N=310),2.23,2.20,2.18,2.35,2.28,基线:,P0.001,P0.001,P0.001,41,内舒拿改善鼻息肉患者生活质量,P0.001,P=0.003,P=0.001,P=0.58,内舒拿 200 g od (n=152),安慰剂 (n=139),评分有改善的患者比例 (%),Stjarne et al Acta Otolaryngologica 2006; 126:6

24、06-612,研究设计 内舒拿延长FESS后鼻息肉的复发时间,Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2009;135(3):296-302,内舒拿：显著延长FESS后鼻息肉的复发时间,Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2009;135(3):296-302,无复发人群比例,无复发人群比例,意向性治疗人群（ITT）,符合方案人群（PP）,Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2009;135(3):296-302,因复发而中止研究的患者比例,Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2

25、009;135(3):296-302,内舒拿对非变应性鼻炎的疗效,PNAR = perennial nonallergic rhinitis. Lundblad et al. Acta Otolaryngol. 2001;121:505.,内舒拿用于 常年性非变应性鼻炎（PNAR）治疗,多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，研究持续11周 329例患常年性非变应性鼻炎（PNAR）平均时间达9年的患者入选研究，年龄1832岁 治疗 内舒拿 200 g od (n=167) 安慰剂 (n=162) 主要疗效终点： 总体症状评估,内舒拿治疗PNAR: 医生报道疗效,双盲期症状改善率 (%

26、),*P=0.03 vs placebo. P=0.01 vs placebo. Lundblad et al. Acta Otolaryngol. 2001;121:505.,研究者：总体评估,ITT (N=329),PP (N=251),*,内舒拿治疗PNAR: 患者报道疗效,*P=0.25 vs placebo. P=0.07 vs placebo. Lundblad et al. Acta Otolaryngol. 2001;121:505.,患者：总体评估,*,双盲期症状改善率 (%),ITT (N=329),PP (N=251),内舒拿治疗PNAR: 不良事件发生率与安慰剂相当,Lundblad et al. Acta Otolaryngol. 2001;121:505.,谢 谢！,