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1、2019/8/27,1,药物临床试验总结报告的撰写 南京医科大学第一附属医院 翁亚丽,2019/8/27,2,临床研究总结报告撰写的基本原则 临床研究总结报告的结构 临床研究总结报告的内容 药品技术审评对临床研究总结报告的要求 实例,2019/8/27,3,临床研究总结报告撰写的基本原则 临床研究总结报告的结构 临床研究总结报告的内容 药品技术审评对临床研究总结报告的要求 实例,2019/8/27,4,临床研究总结报告撰写的基本原则,遵循药物临床试验管理规范（GCP） 遵照中华人民共和国药品管理法 参照ICH三方协调指导原则 符合药品注册管理办法要求,2019/8/27,5,临床研究总结报告撰
2、写的基本原则 临床研究总结报告的结构 临床研究总结报告的内容 药品技术审评对临床研究总结报告的要求 实例,2019/8/27,6,临床研究总结报告的结构,首篇 报告正文内容 附件,2019/8/27,7,临床研究总结报告的结构/首篇,封面 目录 研究报告摘要 伦理学相关资料 试验研究人员 缩略语,2019/8/27,8,临床研究总结报告的结构/首篇,封面 包括受试药物通用名、研究类型 研究开始日期、研究完成日期 药品注册申请人（盖章）、研究单位（盖章） 、统计学报告也应有统计学负责人签名及单位盖章 研究编号 主要研究者（签名） 申报单位联系人及联系方式 报告日期 原始资料保存地点,2019/8
3、/27,9,2019/8/27,10,临床研究总结报告的结构/首篇,目录 列出整个临床报告的内容目录和对应页码。 研究报告摘要 对所完成的研究的摘要介绍，应以重要的数据体现结果，而不能仅以文字和P值来叙述。如需要，应附有完成的各期临床试验一览表。,2019/8/27,11,临床研究总结报告的结构/首篇,摘要 药品注册申请人 研究药物名称 研究名称： 研究人员： 该研究的发表论文（参考文献）目录： 研究时间： 开始时间 结束时间 研究目的： 研究方法： 受试者数（计划的和分析的）： 入选及剔除标准： 受试药物的规格、批号、用法用量： 对照药物的规格、批号、用法用量：,2019/8/27,12,临
4、床研究总结报告的结构/首篇,摘要 评价标准 疗效指标（主要和次要的）: 安全性指标： 判断标准： 统计方法： 结果和结论 有效性结果： 安全性结果： 结论: 报告日期：,2019/8/27,13,临床研究总结报告的结构/首篇,伦理学相关资料 须申明完成的临床研究严格遵守赫尔辛基宣言（the Declarationof Helsinki）的人体医学研究的伦理准则 须申明本临床研究及其修订申请均经伦理委员会（IEC 或IRB）审核批准 提供伦理委员会批准件 提供对受试者的研究介绍信息及受试者的知情同意书样本,2019/8/27,14,临床研究总结报告的结构/首篇,试验研究人员 列出临床试验主要研究
5、人员的姓名、单位、在研究中的职位及其简历（列于附件中），包括主要研究者及参加人员、统计学分析的负责人 临床研究总结报告的撰写人。,2019/8/27,15,临床研究总结报告的结构/首篇,缩略语 AE 不良事件 SAE 严重不良事件 CHB 慢性乙型肝炎 ICH 国际协调会议 IEC 独立伦理委员会 IRB 机构审评委员会 ULN 正常值上限,2019/8/27,16,临床研究总结报告的结构/报告正文内容,引言 试验目的 试验管理 试验设计 试验总体设计及方案的描述 对试验设计及对照组选择的考虑 统计处理方案 试验进行中的修改和期中分析 适应症范围及确定依据,2019/8/27,17,临床研究总
6、结报告的结构/报告正文内容,受试者选择 诊断标准及确定依据 入选标准 排除标准 剔除标准 样本量及确定依据 分组方法 受试药物：名称、剂型、来源、批号、规格、有效期、保存条件 对照药物：名称、剂型、来源、批号、规格、有效期、保存条件,2019/8/27,18,临床研究总结报告的结构/报告正文内容,给药方案及确定依据 试验步骤 主要和次要观察指标与观察时间 症状与体征 实验室检查 特殊检查 安全性观察指标 疗效评定标准,2019/8/27,19,临床研究总结报告的结构/报告正文内容,试验结果 实际病例数及分配、脱落及剔除病例数及分析 受试者基本情况分析(受试者的处理、试验方案的偏离)及可比性分析
7、 依从性分析 主要观察指标结果及分析 疗效分析 安全性分析 试验结论 有关试验中特别情况的说明 各参加单位的临床分中心小结 主要参考文献目录,2019/8/27,20,临床研究总结报告的结构/附件,伦理委员会批准件 向受试者介绍的研究信息及受试者的知情同意书样本 临床研究单位情况及资格，主要研究人员的姓名、单位、资格、在研究中的职位及其简历 临床试验研究方案、方案的修改内容及伦理委员会对修改内容的批准件 病例报告表（CRF）样本 总随机表 试验用药品检验报告书及试制记录,2019/8/27,21,临床研究总结报告的结构/附件,阳性对照药的说明书 试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号
8、登记表 20%受试者样品测试的色谱图复印件，包括相应分析批的标准曲线和QC 样品的色谱图复印件、受试者个体的药时曲线 严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良事件的病例报告 统计分析报告 临床研究主要参考文献的复印件,2019/8/27,22,临床研究总结报告撰写的基本原则 临床研究总结报告的结构 临床研究总结报告的内容 药品技术审评对临床研究总结报告的要求 实例,2019/8/27,23,临床研究总结报告的内容,首篇 报告正文内容 基本内容 I 期临床试验 耐受性试验的报告格式 临床药代动力学试验的报告格式（参见相关指导原则） II/III 期临床试验的报告格式 生物利用度比较试验的报
9、告格式（参考生物利用度指导原则） 附件,2019/8/27,24,临床研究总结报告的内容/基本内容,引言 介绍受试药物研发的背景、依据及合理性，所针对的目标适应症人群，目前治疗方法及治疗效果等；说明本研究实施的合法依据及申报人和临床研究单位间的合作情况。 试验目的 本临床研究所要达到的目的。 试验管理 对试验进行的管理结构、流程和符合GCP的情况进行描述，如试验参加人员的培训，监查/稽查情况，发生严重不良事件的报告制度、实验室质量控制情况，统计/数据管理情况，研究中发生的问题及其处理措施等。,2019/8/27,25,临床研究总结报告的内容/基本内容/试验设计,试验设计 试验总体设计及方案的描
10、述 治疗方法（药物、剂量和具体用法） 受试研究对象及样本量 设盲方法和程度（非盲、单盲、双盲等） 对照类型及研究设计（平行、交叉） 分组方法（随机、分层等） 试验时间及顺序（包括随机化前到治疗结束时间、治疗中断时间、单盲或双盲治疗时间、随机化的时间，应尽量采用流程图的方式以直观表示时间安排情况） 数据稽查及安全性问题或特殊情况的处理预案、中期分析情况,2019/8/27,26,临床研究总结报告的内容/基本内容/试验设计,试验设计及对照组选择的考虑 应阐明所设对照的确定依据及合理性。对试验设计中涉及的药物的清洗期、给药间隔时间的合理性的考虑应进行说明。 研究对象的选择 确定合理可行的入选标准、排
11、除标准和剔除标 准。 试验过程 详细描述试验用药在临床研究中的应用过程及其相关事宜。,2019/8/27,27,临床研究总结报告的内容/基本内容/试验设计,有效性和安全性指标 包括具体的有效性和安全性指标，实验室检查项目，测定时间安排，检测方法，负责人员，流程图，注意事项，各种指标的定义及其检测结果。 说明不良事件数据的获得方法，不良事件的判断标准及其处理等。 判断疗效的主要终点指标应清晰阐述，并提供相应的确定依据 数据质量保证 对保证指标测量的数据达到准确可靠的质量控制过程进行简要阐述。,2019/8/27,28,临床研究总结报告的内容/基本内容/试验设计,统计处理方案及样本量确定 试验进行
12、中的修改 试验方案不宜更改，对进行中的研究进行的任何修改均应说明并应有伦理委员会批件，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。 期中分析 说明有无期中分析，如进行期中分析，应按照所确定的试验方案进行并说明消耗函数的计算方法。,2019/8/27,29,临床研究总结报告的内容/基本内容/结果,研究对象 受试者的入选 试验方案的偏离 不符合入选标准但进入试验研究的受试者 符合剔除标准但未剔除的受试者 接受错误的治疗方案或治疗剂量的受试者 同时服用禁用的其他药物的受试者。,2019/8/27,30,临床研究总结报告的内容/基本内容/结果,有效性评价 供分析
13、用数据集 人口学和其他基线数据 依从性 效应的分析 以主要疗效指标和次要疗效指标、药代动力学参数等比较处理组间差异，必要时对每个受试者进行利益/风险评估。 多中心研究的各分中心应提供分中心描述性分析结果（分中心小结）。 有效性小结 通过主要和次要疗效指标的分析，简要小结受试药的有效性及临床意义。,2019/8/27,31,临床研究总结报告的内容/基本内容/结果,安全性评价 只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。包括三个层次： 受试者用药/暴露（exposure）的程度,指试验药物的剂量、使用时程，使用的受试者人数 。 以合理的方式对常见的不良事件和实验室指标的改变进行归类，以
14、合适的统计分析比较各组间的差异，分析影响不良反应/事件发生频率的可能因素（如时间依赖性、剂量或浓度、人口学特征等）。 严重的不良事件和其他重要的不良事件 安全性小结,2019/8/27,32,临床研究总结报告的内容/基本内容/结果,讨论和结论 统计分析报告 对整个临床试验中资料的收集和整理过程的简单描述。 对统计模型进行准确而完整地描述。 各组病例入选时的基线特征描述及统计检验结果。 效应的分析包括各组病例的各类观察指标（主要指标、次要指标、复合指标、全局评价指标和替代指标）的统计描述和假设检验结果。 各组病例安全性评价，主要以统计描述为主。所有统计计算程序应以文件形式保存以便核查。 参考文献
15、,2019/8/27,33,临床研究总结报告的内容,I 期临床试验 耐受性试验的报告格式 给药途径（包括给药途径的确定依据） 剂量设置（初试剂量、最大试验剂量、剂量分组）及确定依据 临床药代动力学试验的报告格式 生物样本采集（样本名称、采集时间、处置方法） 生物样本的药物测定方法（分析方法的详细描述及选择依据；仪器设备、分析条件、所用对照品如被测药物、代谢物、内标物的纯度）及确证（最低定量限、特异性、精密度、准确度、提取回收率、标准曲线等） 样本稳定性考察及测定方法的质量控制 研究数据(20受试者的样品色谱图及随行质控样品色谱图、各种生物样本实测数据、数据处理、统计方法及结果、药代动力学参数、
16、药时曲线）,2019/8/27,34,临床研究总结报告的内容,II/III 期临床试验的报告 试验结果 实际病例数及分配、脱落及剔除病例数及分析 受试者基本情况分析(受试者的处理、试验方案的偏离)及可比性分析 依从性分析 主要观察指标结果及分析 疗效分析 安全性分析,2019/8/27,35,临床研究总结报告的内容,生物利用度比较试验的报告 生物样本采集 样本名称 采集时间 处置方法 生物样本的药物测定 测定方法（仪器、试剂）及确证（最低定量限、特异性、精密度、准确度、回收率、标准曲线等） 样本稳定性考察 测定方法的质量控制 研究结果数据 20受试者的样品色谱图及随行质控样品色谱图 血药浓度
17、时间曲线（个体与平均） 实测数据、数据处理、统计方法和结果 药代动力学参数 生物等效性评价,2019/8/27,36,临床研究总结报告的内容/附件,伦理委员会批准件 向受试者介绍的研究信息及受试者的知情同意书样本 临床研究单位情况及资格，主要研究人员的姓名、单位、资格、在研究中的职位及其简历 临床试验研究方案、方案的修改内容及伦理委员会对修改内容的批准件 病例报告表（CRF）样本 总随机表 试验用药品检验报告书及试制记录 阳性对照药的说明书，受试药品（如为已上市药品）的说明书 试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表 20%受试者样品测试的色谱图复印件，包括相应分析批的标准曲线和
18、QC 样品的色谱图复印件、受试者个体的药-时曲线 严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良事件的病例报告 统计分析报告 临床研究主要参考文献的复印件,2019/8/27,37,临床研究总结报告撰写的基本原则 临床研究总结报告的结构 临床研究总结报告的内容 药品技术审评对临床研究总结报告的要求 实例,2019/8/27,38,药品技术审评对临床研究总结报告的要求,有效性 安全性,2019/8/27,39,药品技术审评对临床研究总结报告的要求/有效性,临床研究的科学性、伦理性、数据的可靠性、是否符合有关规定和技术要求 伦理学方面的考虑，研究设计是否符合伦理学的要求，知情同意书是否符合GCP要
19、求，研究计划是否通过伦理委员会 对照药确定的依据及合理性 适应症的合理性及确定依据 研究对象的选择及相关标准的合理性、可行性 主要疗效指标和次要疗效指标的准确性、可靠性和合理性。 统计方法选择的准确性 样本量是否足够及确定依据,2019/8/27,40,对照药确定的依据及合理性,对照组的主要目的： 将受试药物给病人带来的结果（症状、体症或其他病状的改变）与其他因素，如疾病的自然进展、观察者或者病人的期望、其他治疗措施等造成的结果区分开来。 对照药的种类： 安慰剂（阴性对照药）、阳性对照药,2019/8/27,41,适应症的合理性及确定依据,临床前动物药效学研究结果 同类药品的适应症 国外应用的
20、适应症,2019/8/27,42,研究对象的选择及相关标准的合理性、可行性,入选标准：应阐明病人群体及其选择标准。如采用特殊诊断标准和特殊疾病要求也应说明。这些标准应该为临床公认的标准。 排除标准：排除入选研究的标准应具有特异性及合理性。 剔除标准：从治疗或分析观察中剔除病人的预定理由作为剔除标准列出。,2019/8/27,43,主要疗效指标和次要疗效指标的准确性、可靠性和合理性,为了确保得到准确可靠的研究结果，指标的选择非常重要，应符合下列条件： 能够准确反映研究问题 测定指标要明确、具体、前后一致 尽量选取客观、准确度高的测量方法，避免主观因素造成的评估偏倚。 测量结果可重建，可操作性强，
21、即判断标准明确，易于掌握，可统一各观察者的操作执行 定量的观察指标优于定性指标，定性指标可分成等级。 选择敏感度高和稳定性强的准确测量即使很微小数值也能准确测量，而且检测值变动不大 选择诊断指数高、可用度高的测量方法。,2019/8/27,44,主要疗效指标和次要疗效指标的准确性、可靠性和合理性,主观的疗效观察指标人员培训 实验室指标试剂要求,2019/8/27,45,样本量是否足够及确定依据,样本量是否足够及确定依据：应符合统计学和药品注册管理办法的要求,2019/8/27,46,药品技术审评对临床研究总结报告的要求/安全性,受试药、对照药不良事件发生的频率和程度 受试药、对照药严重不良事件
22、发生的频率和程度 所有不良事件与试验药物的关系 与安全性有关的实验室检测项目全面性和合理性,2019/8/27,47,除设立通常需要观察的项目外，更应注重观察动物试验提示的毒性作用及特殊靶器官，同时对同类药物出现毒性的靶器官也应重视。,2019/8/27,48,药品技术审评对临床研究总结报告的要求/安全性,临床试验结果的评价 确定暴露的程度（剂量、用药时间、病人的数量），来研究决定可在多大程度上评价安全性 常见的及新发现的不良反应、实验室检查结果改变 因不良事件退出研究或死亡的病人进行分析,2019/8/27,49,药品技术审评对临床研究总结报告的要求/安全性,综合的安全性评价 临床试验中出现
23、毒性的靶器官与动物试验提示的结果的一致性如何； 应更加关注动物试验未提示的、偶然出现的新发现的不良反应与药效的关系、与杂质的关系、与制剂学的关系； 结合中国人的身体状况的基础，注意药物与肝脏的关系； 分析在临床研究批件中提醒的、预见的有关安全性的问题； 注意安全性、疗效、剂量在种族差异方面的问题。,2019/8/27,50,药品技术审评对临床研究总结报告的要求/安全性,对药物的风险/利益比进行分析 对于一些存在显著死亡率而且没有有效治疗药物的疾病（如艾滋病、肿瘤），在风险/利益比的分析时应以患者所获利益为主要因素来衡量药物上市的价值。 对于一些已有有效治疗药物、不严重威胁人类生命的疾病，应将患者从本药物中所获得的利益和风险与已有的有效治疗药物相比，如治疗效果相同应从尽量减小风险的角度出发来考虑药物开发的价值,2019/8/27,51,临床研究总结报告撰写的基本原则 临床研究总结报告的结构 临床研究总结报告的内容 药品技术审评对临床研究总结报告的要求 实例,2019/8/27,52,谢谢！,