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1、抗生素与内毒素释放,主要内容： 内毒素的结构、生物学特点及其致病机制 抗生素诱导内毒素释放的作用 内毒素血症及其与内毒素有关疾病的诊断和治疗,内毒素的结构及其生物学活性的特点,内毒素是革兰氏阴性菌细胞外膜上的类脂多糖成分（lipopolysacchaide, LPS) ，是革兰氏阴性菌的主要抗原性及致病成分。,细胞转导通路的活化,炎症因子 的泛滥,LPS导致炎症介质泛滥的机制,TOLL信号通路,LBP: 内毒素结合蛋白 TLR4: Toll样受体4 GPI: 磷酸肌醇锚定蛋白 MyD88:胞浆内接头蛋白 MAPK：丝裂原激活蛋白激酶 SREAP-1CRENFB: 介导多种细胞外信号对基因转录的
2、调节因子,内毒素（LPS）在严重感染中的作用,全身炎性反应综合症（SIRS）,LPS释放,脓毒血症（SEPSIS）,多器官功能障碍综合症（MODS）,革兰氏阴性菌感染,抗生素,2. 抗生素诱导内毒素释放的作用 内毒素的释放与抗生素的作用位点密切相关 内毒素的释放与抗生素的种类与浓度 内毒素的释放与细菌的种类 内毒素的释放与抗生素的给药方式,内毒素的释放与抗生素的作用位点 密切相关,抗生素诱导的内毒素的释放,青霉素对大肠杆菌的作用,内酰胺类 抗生素,青霉素结合蛋白（PBPs）,细胞壁肽聚糖合成障碍,大肠杆菌的形态与PBPs的关系,抗生素对PBPs的选择性亲和力- 内毒素/细胞因子的释放,选择性P
3、BPs 亲和力,1A 1B 2 3 4 5 6,Imipenem,Meropenem,大肠杆菌活性 铜绿假单胞菌活性,亚胺培南 vs 美罗培南,亚胺培南：内毒素释放量低,亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低34倍,内毒素 (EU/ml),IPM = 亚胺培南; MERO = 美罗培南; CEF = 头孢他啶 Norimatsu M et al. J Infect Dis 1998;177:1302-1307.,病情越重 内毒素及有关 细胞因子水平越高,APACHE评分反应病情危重程度,内毒素的释放与抗生素的种类与浓度,抗生素诱导的内毒素的释放,内毒素的释放潜能和速率不同与抗生素的作用方式是
4、否保持细胞壁的完整有关。,内毒素的释放量： 头孢曲松头孢他啶/环丙沙星亚胺培南阿米卡星 内毒素的释放速率： 亚胺培南头孢他啶/环丙沙星阿米卡星头孢曲松,吴朝晖等。中国抗生素杂志，1999；24(3)：192,FIG. 1. Numbers of viable bacteria (A and B) and amount of 3H-labelled LPS (C and D) released from S. typhi Ty 21A incubated for 2 h (A and C) and 6 h (B and D) with ceftazidime( , ) or imipenem (
5、 , ) at different concentrations,Petra van Langevelde, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, April 1998, p. 739-743, Vol. 42, No. 4,亚胺培南和头孢他啶诱导伤寒沙门氏杆菌内毒素的释放,2小时 6小时,M Trautmann, J. Antimicrob. Chemother., Feb 1998; 41: 163 - 169.,抗生素对大肠埃希杆菌内毒素诱导释放作用：亚胺培南与其他抗生素的对比研究,2xMIC 头孢他啶亚胺培南美罗培南环丙沙星妥布霉素
6、 50xMIC 头孢他啶环丙沙星 美罗培南亚胺培南妥布霉素,M Trautmann, J. Antimicrob. Chemother., Feb 1998; 41: 163 - 169.,抗生素对大肠埃希杆菌形态的改变（50MIC）,对照组,亚胺培南,头孢他啶,环丙沙星,联合使用抗生素能减少LPS的产生和释放。,在大肠埃希氏菌的培养液中加入头孢呋辛, 头孢呋辛在杀菌、溶菌的同时引起培养上清液中内毒素浓度增加118倍, 而妥布霉素与头孢呋辛联用仅引起内毒素少量、缓慢释放, 最终浓度只升高15 倍。 亚胺培南与妥布霉素联用时伴有内毒素早期快速、小量释放, 培养1h 上清液中内毒素含量增加1. 8
7、 倍。,氨苄西林、头孢噻肟分别与阿米卡星联用后, 对临床分离的流感嗜血菌(血清型B) 抗菌能力均增强, 在细菌破坏溶解的同时不伴有内毒素释放量的增加。,内毒素的释放与细菌的种类,对大肠杆菌和肺炎杆菌，头孢他定与氨曲南、氯霉素诱导内毒素释放的能力大大超过亚胺培南； 而对绿脓杆菌，头孢他定与亚胺培南诱导内毒素释放的能力则几乎相等。 同种抗生素治疗不同种细菌感染的体内研究显示：尽管使用的抗生素相同，但不同细菌释放内毒素的能力是完全不同的。,内毒素的释放与抗生素的给药方式,采用每05h换一次培养液的方法，研究抗生素诱导细菌释放内毒素的能力时发现，间断给药组比持续给药组内毒素浓度高出50。,3.内毒素血
8、症诊断和处理,诊 断,1991年美国胸科医师学院与危重病学会联席会议 “全身性炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）” SIRS可由多种刺激因素引起，除感染因素外，尚可由许多非感染性病理因素引起。 SIRS可出现下列2项（但不限于）以上临床表现。（1）体温：38或90/min。（3）呼吸增快：20/min或过度换气PaCO212109/L或0.10。,SIRS与几个感染相关性概念的鉴别,全身性感染（sepsis）：指全身性炎症反应是由感染引起。其诊断条件与诊断SIRS相同。换句话说，感染引起的SIRS与sepsis同义。 全身
9、感染性休克（septic shock）：全身感染伴低血压，补充血容量后低血压依然存在，伴有灌流异常，病人应用正性收缩剂或升压药后可无低血压表现。,内毒素血症的防治,1. 抗内毒素治疗,2. 抗炎症因子的治疗 TNF-a、IL-1的抗体及其受体的拮抗剂等。 3. 血浆净化技术的应用 白蛋白与脂多糖和高亲和性，拮抗和吸附内毒素与血浆净化技术相结合。,4. 抗生素的正确合理使用,选择建议,在选择抗生素时，应考虑抗生素的作用模式和诱导脓毒症休克的潜在可能性 。在数种抗生素可能具有相同抗菌活性的情况下，应选择较少内毒素释放的药物。 2. 如果已选择诱导细丝样细菌形成的内酰胺类抗生素，对剂量的选择应慎重。 3. 病人本身状况对药物的选择非常重要。除考虑抗菌药物对病人的影响外,还应考虑病人的免疫功能及对内毒素的代谢能力。 4. 适时足量的使用亚胺培南是治疗革兰阴性杆菌感染的有力措施。,THANKS！,