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1、VALUE 单药治疗分析结果报告,2,14届ESH，2004. 6. 14, 巴黎,Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation,包括31 个国家，942 个研究中心， 15,313 例患者的随机临床试验 平均随访 4.2 年,Julius S et al. Lancet. June 2004;363:202231.,对于心血管高危的高血压患者，在相同的血压控制水平下，缬沙坦较氨氯地平更有效的降低心源性死亡率和发病率,VALUE: 主要假设,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,5,VALUE:
2、设计 调整剂量，直至血压达标(140/90 mmHg),月 0.5 0 1 2 3 4 6 * 72,A 10 mg + HCTZ 25 mg,A 5 mg,A 10 mg + HCTZ 12.5 mg,A 10 mg,V 80 mg,V 160 mg,V 160 mg + HCTZ 12.5 mg,V 160 mg + HCTZ 25 mg,以氨氯地平为基础的治疗组,V 160 mg + HCTZ 25 mg + “Free“ add-on,A 10 mg + HCTZ 25 mg + 自由加药,以缬沙坦为基础的治疗组,筛选,随机,治疗调整期结束,*第 672个月，患者每6个月随访一次.,J
3、ulius S et al. Lancet. June 2004;363.,由以往治疗转入(92%),7,15届ESH，2005. 6. 19, 米兰,研究背景,单药治疗可以评价两组间结果的差异是否确实是由药物引起。 2. 在VALUE总体研究中，两组间的血压差异干扰了对结果的分析。在单药治疗组因血压控制良好，医生未加用其它药物，这可能使体总体研究未解决的问题在此得以阐明。,Julius S et al. 2005,主要分析: 仅计算单药治疗期间发生的事件( censored),单药治疗人群 于药物调整期结束时（6个月）接受单药治疗的所有患者 入选者为总体研究15,313 例患者中的7,080
4、 例(占46%),问题: 两种药物治疗的终点事件结果是否相同？,Julius S et al. 2005,敏感性分析: a. 意向治疗分析(ITT)整个试验过程中发生的事件. b. 单药治疗持续时间的影响 (ITT),问题: 差异是否反映实际 (疗效)?,问题: 延长治疗时间对单药治疗的效果是减弱还是加强？,单药治疗人群 于药物调整期结束时（6个月）接受单药治疗的所有患者 入选者为总体研究15,313 例患者中的7,080 例(占46%),Julius S et al. 2005,# 1 “ 仅在治疗期间发生” （Censored),缬沙坦,氨氯地平,6 个月,6 个月,N= 3263,N=
5、3263,N= 3817,N= 3817,单药治疗分析,1394,1893,6个月时的单药治疗人群; ITT人群,单药治疗持续时间的影响; ITT,6个月时的单药治疗人群; ITT人群,单药治疗持续时间的影响; ITT,Julius S et al. 2005,血压结果,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,时间 (月),单药治疗人群(censored),130,135,140,145,150,155,mm Hg,平均收缩压,缬沙坦为基础治疗组 氨氯地平为基础治疗组,130,135,140,145,150,155,mm Hg,平均收缩压,缬沙坦为基础治疗组 氨氯地
6、平为基础治疗组,6个月时仍接受单药治疗的患者; ITT 人群,Julius S et al. 2005,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,时间 (月),75,80,85,平均舒张压,90,缬沙坦为基础治疗组 氨氯地平为基础治疗组,mm Hg,6个月时仍接受单药治疗的患者; ITT 人群,血压结果,单药治疗人群(censored),Julius S et al. 2005,对缬沙坦有利,对氨氯地平有利,风险比 缬沙坦/氨氯地平,主要的心脏联合终点 心脏性死亡 心脏性事件 所有心梗 所有充血性心衰 所有卒中 所有原因死亡 新发糖尿病,0.5,1,2,VALUE:
7、预设的风险比分析,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,P 0.02,P 0.12,P 0.0001,平均研究时间 = 4.2 年,单药治疗期间发生的事件（censored）,单药治疗人群 平均单药治疗时间 = 3.06 年,0.206 0.004 0.778 0.671 0.289 0.012,Julius S et al. 2005,终点,主要终点,CHF,MI,卒中,-,所有原因死亡,0.5,1,2.0,比数比(95%CI),p,对缬沙坦有利,对氨氯地平有利,0.98,(0.84,-,1.15),0.78,(0.61,-,0.99),1.15,(0
8、.91,-,1.46),0.99,(0.77,-,1.29),1.00,(0.86,-,1.17),缬沙坦,氨氯地平,281/3263,342/3817,107/3263,164/3817,137/3263,142/3817,108/3263,127/3817,297/3263,349/3817,0.779,0.045,0.965,0.243,0.965,单药治疗患者6个月时的优势比和95% 可信区间: ITT人群,新发糖尿病,238/2198,328/2557,0.83 (0.69 0.99),0.034,Julius S et al. 2005,时间 (月),危险人数,缬沙坦,氨氯地平,3
9、817,3263,3708,3149,3628,3061,3289,2708,2987,2415,2554,1983,2750,2172,2395,1825,2033,1514,1203,941,431,348,2250,1695,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66,初发事件患者比例 (%),14 12 10 8 6 4 2 0,HR=0.883; 95% CI=0.728-1.071; p=0.206,缬沙坦为基础治疗,氨氯地平为基础治疗,主要终点(censored),单药治疗人群,Julius S et al. 2005,时间 (月),危险人数,缬沙坦,氨氯
10、地平,初发事件患者比例(%),HR=0.630; 95% CI=0.461-0.862; p=0.004,心衰(censored),3817,3263,3712,3158,3633,3070,3305,2724,3010,2439,2591,2017,2781,2202,2431,1857,2077,1545,1234,958,440,354,2294,1729,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66,7 6 5 4 3 2 1 0,单药治疗人群,缬沙坦为基础治疗,氨氯地平为基础治疗,Julius S et al. 2005,心衰(ITT),时间 (月),危险人数,
11、缬沙坦,氨氯地平,3817,3263,3806,3256,3796,3245,3737,3202,3664,3158,3550,3034,3610,3095,3476,2968,3190,2729,1963,1721,758,678,3405,2905,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66,初发事件患者比例(%),9 8 7 6 5 4 3 2 1 0,HR=0.779; 95% CI=0.611-0.994; p=0.045,单药意向治疗人群,缬沙坦为基础治疗,氨氯地平为基础治疗,Julius S et al. 2005,心梗,心衰,* 差异有统计学意义，P0.
12、05,0.5,1,2,对缬沙坦有利,对氨氯地平有利,危险比,0.5,1,2,对缬沙坦有利,对氨氯地平有利,危险比,单药治疗持续时间的影响,单药 DSBP n 治疗 (mm Hg) 缬沙坦组 氨氯地平组 时间 12 0.39 2756 3298 18 0.47* 2373 2939 24 0.57* 2086 2624 30 0.47 1865 2388 36 0.43 1696 2202 42 0.35 1531 2058 48 0.38 1394 1893,单药 DSBP n 治疗 (mm Hg) 缬沙坦组 氨氯地平组 时间 12 0.39 2756 3298 18 0.47* 2373 2
13、939 24 0.57* 2086 2624 30 0.47 1865 2388 36 0.43 1696 2202 42 0.35 1531 2058 48 0.38 1394 1893,Julius S et al. 2005,卒中,所有原因死亡,* 差异有统计学意义，P0.05,0.5,1,2,0.5,1,2,对缬沙坦有利,对氨氯地平有利,危险比,单药治疗持续时间的影响,单药 DSBP n 治疗- (mm Hg) 缬沙坦组 氨氯地平组 时间 12 0.39 2756 3298 18 0.47* 2373 2939 24 0.57* 2086 2624 30 0.47 1865 2388
14、36 0.43 1696 2202 42 0.35 1531 2058 48 0.38 1394 1893,单药 DSBP n 治疗 (mm Hg) 缬沙坦组 氨氯地平组 时间 12 0.39 2756 3298 18 0.47* 2373 2939 24 0.57* 2086 2624 30 0.47 1865 2388 36 0.43 1696 2202 42 0.35 1531 2058 48 0.38 1394 1893,对缬沙坦有利,对氨氯地平有利,危险比,Julius S et al. 2005,单药 DSBP n 治疗 (mm Hg) 缬沙坦组 氨氯地平组 时间 12 0.39
15、2756 3298 18 0.47* 2373 2939 24 0.57* 2086 2624 30 0.47 1865 2388 36 0.43 1696 2202 42 0.35 1531 2058 48 0.38 1394 1893,单药治疗持续时间的影响,主要终点,* 差异有统计学意义，P0.05,0.5,1,2,对缬沙坦有利,对氨氯地平有利,危险比,Julius S et al. 2005,心衰,6.25,5.63,4.30,3.28,3.17,1.78,0,1,2,3,4,5,6,7,非单药治疗,单药 ITT人群,单药治疗,终止时的 截尾数据,氨氯地平,缬沙坦,RH=0.910 P
16、=0.299,HR=-0.779 P= 0.045,HR=0.630 P= 0.004,%,Julius S et al. 2005,新发糖尿病,16.21,12.06,12.83,10.83,9.86,7.78,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,氨氯地平,缬沙坦,HR=0.709 P=0.0001,HR=-0.825 P=0.034,HR=0.772 P=0.012,%,非单药治疗,单药 ITT人群,单药治疗,终止时的 截尾数据,Julius S et al. 2005,单药治疗分析结论,在单药治疗分析中，缬沙坦和氨氯地平组的血压控制程度相似，因此就有条件对 “在血压控制相同
17、的情况下，缬沙坦降低并发症的发生和死亡的效果优于氨氯地平”试验假设进行检验。 2. 单药治疗分析人群(censored): 缬沙坦组心衰和新发糖尿病显著减少。 3. 在意向治疗人群(ITT)中，缬沙坦组心衰和新发糖尿病也显著少于氨氯地平组。 4. 在治疗第12个月时心衰的差异即已显现，且这种差异随着患者接受单药治疗时间的延长而增大。 5. 在主要终点、卒中、心梗和总死亡方面两组间无差异。,Julius S et al. 2005,BACK UP SLIDES,主要终点(ITT),时间 (月),危险人数,缬沙坦,氨氯地平,3817,3263,3802,3245,3790,3232,3720,31
18、81,3637,3127,3495,2983,3572,3050,3415,2908,3116,2660,1914,1685,740,662,3331,2840,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66,初发事件患者比例 (%),14 12 10 8 6 4 2 0,缬沙坦为基础治疗组,氨氯地平为基础治疗组,HR=0.978; 95% CI=0.835-1.145; p=0.779,单药意向治疗人群,Julius S et al. 2005,7 6 5 4 3 2 1 0,时间 (月),危险人数,缬沙坦,氨氯地平,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
19、 60 66,初发事件患者比例(%),HR=1.041; 95% CI=0.779-1.390; p=0.788,心梗(censored),3817,3263,3715,3156,3636,3068,3308,2722,3018,2431,2586,2000,2781,2187,2432,1846,2073,1536,1234,954,444,352,2293,1716,单药治疗人群,缬沙坦为基础治疗组,氨氯地平为基础治疗组,Julius S et al. 2005,心梗(ITT),时间 (月),危险人数,缬沙坦,氨氯地平,3817,3263,3810,3254,3799,3242,3742,
20、3201,3675,3154,3552,3017,3619,3083,3484,2950,3199,2710,1968,1719,765,678,3408,2886,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66,初发事件患者比例(%),7 6 5 4 3 2 1 0,HR=1.150; 95% CI=0.909-1.455; p=0.243,单药意向治疗人群,缬沙坦为基础治疗组,氨氯地平为基础治疗组,Julius S et al. 2005,时间 (月),危险人数,缬沙坦,氨氯地平,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66,初发事件患者比例(%)
21、,HR=1.070; 95% CI=0.785-1.457; p=0.670,卒中(censored),3817,3263,3717,3154,3636,3065,3311,2721,3018,2437,2594,2016,2787,2204,2435,1858,2083,1549,1231,962,441,355,2300,1727,5 4 3 2 1 0,单药治疗人群,缬沙坦为基础治疗组,氨氯地平为基础治疗组,Julius S et al. 2005,卒中(ITT),时间 (月),危险人数,缬沙坦,氨氯地平,3817,3263,3812,3252,3800,3238,3744,3192,3
22、675,3149,3569,3024,3622,3093,3494,2963,3219,2727,1971,1724,766,683,3424,2902,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66,初发事件患者比例(%),6 5 4 3 2 1 0,HR=0.994; 95% CI=0.769-1.285; p=0.965,单药意向治疗人群,缬沙坦为基础治疗组,氨氯地平为基础治疗组,Julius S et al. 2005,16 14 12 10 8 6 4 2 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66,HR=1.104; 95% CI=0
23、.919-1.327; p=0.289,所有原因死亡(censored),3817,3263,3722,3163,3643,3076,3325,2737,3042,2457,2624,2041,2812,2221,2471,1885,2125,1575,1268,977,453,361,2341,1756,时间 (月),危险人数,缬沙坦,氨氯地平,初发事件患者比例(%),单药治疗人群,缬沙坦为基础治疗组,氨氯地平为基础治疗组,Julius S et al. 2005,所有原因死亡(ITT),时间 (月),危险人数,缬沙坦,氨氯地平,3817,3263,3817,3263,3807,3253,3761,3220,3705,3185,3613,3076,3659,3133,3553,3018,3289,2789,2026,1760,786,696,3490,2959,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66,初发事件患者比例(%),16 14 12 10 8 6 4 2 0,HR=1.003; 95% CI=0.860-1.172; p=0.965,单药意向治疗人群,缬沙坦为基础治疗组,氨氯地平为基础治疗组,Julius S et al. 2005,