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1、1,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答 （细胞免疫应答）,2,适应性免疫应答 （adaptive immune response) T和B淋巴细胞因对抗原的特异识别而活化、增殖、分化，形成效应细胞，通过效应细胞或其所分泌的抗体或细胞因子表现出一定生物学效应的过程。 细胞免疫应答（cellular immune response) T细胞介导 体液免疫应答(Humoral Immune Responses) B细胞介导; 抗体为主要效应分子,3,细胞免疫应答的过程,T细胞特异性识别抗原阶段 T细胞活化、增殖和分化阶段 效应性T细胞的产生及效应阶段,4,T细胞对抗原的识别,抗原识别 (antigen
2、recognition) 初始T细胞的TCR与APC提呈的抗原肽-MHC 复合物特异性结合的过程。 MHC限制性(MHC recognition) T细胞的TCR在特异性识别APC 所提呈的抗原肽的同时，必须识别复合物中的自身MHC分子。,5,TCR的CDR1和CDR2接触MHC-类分子的螺旋，CDR3接触抗原肽； CD4与MHC-类分子的2结构域结合。,TCR识别pMHC,6,APC向T细胞提呈抗原的过程,APC 捕获外来抗原 B7 和MHC-类分子表达上调迁移至引流淋巴结 将抗原提呈给特异性T 细胞。,7,专职 APC,8,病原微生物,病原微生物复制,上皮细胞层,巨噬细胞,树突状细胞,NK
3、细胞,DC捕获外来抗原,9,巨噬细胞,引流 淋巴管,毛细血管,细胞因子,树突细胞,DC向引流淋巴结迁移,10,DC功能成熟向T细胞提呈抗原,提呈抗原：外源性抗原- CD4+ T 细胞 内源性抗原- CD8+T 细胞,11,APC与T细胞的相互作用,12,T 细胞与APC的非特异结合： LFA-1-ICAM-1 可逆而短暂 T 细胞与APC的特异结合： 上述分子介导的短暂结合后，TCR若识别pMHC， T细胞与APC特异结合，CD3向胞内传递特异性抗原刺激信号， LFA-1构象改变，与ICAM-1的亲和力增强，稳定、延长T与APC间的作用，激活T细胞。,T 细胞与APC结合的过程,13,T与AP
4、C的结合过程,14,介导T细胞与APC之间相互作用的特殊结构，均匀分布于T细胞表面的TCR与pMHC相互作用后，多个 TCR-pMHC 向T细胞和DC的接触面移动，形成多个以TCR-pMHC为中心，周围是一系列粘附分子的结构。,免疫突触 （immunological synapse，IS）,15,16,T细胞的活化、增殖和分化,T细胞活化涉及的分子 T细胞活化的信号转导途径及靶基因 T细胞增殖、分化,17,T 细胞活化的第一信号 TCR特异性识别结合在MHC分子槽中的抗原肽 -T细胞初步活化,T细胞活化的第二信号 T细胞与APC表面多对共刺激分子相互作用 CD28、CTLA4 - CD80、C
5、D86 ICOS - ICOSL CD40L- CD40 PD-1 - PD-L1、PD-L2 -T细胞完全活化,T细胞活化涉及的免疫分子,18,T细胞活化的第三信号 T 细胞完全活化后，依赖于多种细胞因子作用才能使T细胞进一步增殖和分化 缺乏细胞因子，活化T细胞不能增殖和分化，导致 T 细胞活化后凋亡,19,T细胞活化的第三信号的作用,20,TCR与MHC-抗原肽结合，在无共刺激信号存在时，丧失了抗原应答和IL-2产生能力的T细胞-T细胞失能 （anergy）,21,Th细胞活化的“三信号模型”,22,T细胞活化的信号转导途径及靶基因,磷脂酶C(PLC)- 磷酸化,MAP激酶活化,转录因子N
6、F-B,NFAT, AP-1活化,调控靶基因转录,23,IL-2 是NFAT的靶基因，其对T细胞的增殖、活化是必需的,24,抗原特异性T细胞克隆性增殖、分化,分化： 产生大量的效应细胞（TE） 少量的记忆细胞（TM）,增殖：IL-2,25,CD4+ T细胞的分化,CD4+ T 细胞的分化,介导体液免疫应答,免疫防御 自身免疫,Tfh,IL-21+IL-6,介导细胞免 疫应答,介导体液免 疫应答,免疫抑制和 免疫调节,辅助B细胞,26,感染决定细胞因子的产生；细胞因子决定Th的分化,27,CD8+ T细胞的分化,Th依赖性激活 靶细胞为非职业性APC，低表达或不表达协同刺激分子，不能有效激活初始
7、CD8+ T细胞，需要APC和Th的辅助 Th非依赖性激活 靶细胞为职业性APC，如：病毒感染DC，不需Th辅助，直 接作用于CTL前体细胞，诱导CD8+ T细胞增殖分化为CTL。,28,初始CTL的Th非依赖性激活,29,T细胞的免疫效应和转归,Th 的免疫效应,Th1的效应,IL-2: 促进抗原特异性Th、CTL细胞活化；NK细胞活化 IFN-: 活化M； 刺激B细胞产生IgG2a、 IgG3 ； 抑制Th2活化； IL-3 、 GM-CSF：诱生、募集Mo/M LT-、TNF-：活化中性粒细胞,效应： 促进吞噬和杀伤胞内病原体,30,Th1细胞分泌细胞因子促进CTL活化,31,Th1细胞
8、促进M活化，杀伤胞内寄生菌,32,Th1细胞协助B细胞产生IgG2a、 IgG3等,33,IL-4，5，10，13：促进B细胞增殖、分化为浆细胞，产生Ab IL-4，13：促进IgE产生，与Eos和MC表面的FcR结合，参与I 型超 敏反应；促进Eos、MC等大量释放入血，刺激其生长、分 化，杀伤M不能杀伤的寄生虫 CD40L：为B细胞活化提供第二信号 IL-10：抑制Th1应答 效应： 吞噬和杀伤胞外寄生菌、寄生虫 参与I型超敏反应。,Th2 的效应,Th2 的效应,35,Th1、Th2细胞之间的相互调节,36,Th17的效应,分泌IL-17，IL-22，IL-21刺激上皮、内皮等细胞产生多
9、种细胞因子： （1）IL-8、CCL2/MCP-1：趋化Neu、Mo （2）G-CSF、GM-CSF：活化并刺激骨髓产生更多Neu、Mo （3）IL-1、IL-6、TNF-、PGE2：诱导局部炎症反应,Tfh的效应 辅助B细胞存活、增殖，促进B细胞向浆细胞分化、抗体类别转换和抗体亲和力成熟 依赖于分泌的IL-21，表达的CD40L,ICOS 与B细胞表面的CD40，ICOSL相互作用,37,效应CTL的功能,（1）效靶结合：粘附分子和TCR激活信号介导，在细胞接触部位形成免疫突触，效应分子在局部形成很高的浓度，保证特异性杀伤； （2）极化：细胞骨架系统、高尔基复合体、胞质颗粒等向效靶接触部位重
10、新排布，保证效应分子有效作用于接触靶细胞； （3）致死性打击。,38,39,穿孔素/颗粒酶：靶细胞凋亡 FasL：启动靶细胞凋亡 产生TNF等多种细胞因子：杀伤靶细胞,效应CTL的杀伤机制,效应CTL的杀伤机制,41,细胞免疫应答的一般规律,（一）初次免疫应答： 初次接触抗原：7-10天后，抗原特异性T细胞增多，形成TE和TM；清除抗原后，TE凋亡，TM存活； （二）再次免疫应答： 再次接触抗原：45天内：T细胞扩增近万倍，TM 迅速活化、增殖，产生快速、强烈、高效的应答 。,42,活化T细胞的转归,效应T细胞的抑制或清除 Treg的免疫抑制作用 活化诱导的细胞死亡 (Activation-induced cell death, AICD) 指免疫细胞活化并发挥免疫效应后，诱导的一种自发的细胞凋亡，防止自身免疫病，维持免疫耐受,43,记忆性T细胞（Memory T cell）的形成,对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞，CD45RA-CD45RO+ 特点： （1）处于G0期，存活时间长； （2）易被激活，较低浓度抗原即可； （3）高表达粘附分子，对共刺激信号依赖性低； （4）分泌细胞因子多，敏感性高。,