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1、ANCA相关小血管炎 诊断和治疗的进展 -2008-10, 北京,赵明辉 北京大学第一医院肾脏内科 北京大学肾脏病研究所,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断的进展 研究进展 治疗进展,原发性系统性小血管炎,韦格纳肉芽肿病（WG） 变应性肉芽肿性血管炎（CSS） 显微镜下型多血管炎（MPA） 过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎,Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,ANCA 相关小血管炎,我国发病率不清 80年代认识不足 90年代后期逐年增加 本科室近3年诊断600例,Xin G, et a
2、l. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62. Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405,认识水平提高 方法学的改进,我国ANCA相关小血管炎的特点,疾病构成 WG: 87/426（20.4%） MPA: 337/426 （79.1%） CSS: 2/426 （0.5%） ANCA的靶抗原 84% 识别MPO或PR3 MPO:PR3=213:32（6.7:1),Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al
3、. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,与纬度相关？ 与种族相关？,WG: 89 cases（ACRChapel Hill consensus） pANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) cANCA/PR3: 34/89 (38.2%) MPO-ANCA: MPA vs. WG WG 肾脏慢性病变的程度轻 新月体较少（p0.01） 正常肾小球多（p0.01）,Chen et al. Kidney Int 2005;68:2225-2229 Chen M, et al.
4、 NDT 2007;22(1):139-45,抗MPO抗体的免疫学特性与临床表型,WG(15) vs. MPA(21) 亲和力相仿 IgG亚型：IgG4滴度 WG vs. MPA 1:1878 vs.1:218，p0.005 抗原决定簇: 存在差异,Liu LJ. et al. Nephrology 2008 Sep 3. Epub ahead of print,发病机制不同,老年人患者的特点,99/234（42.3%）为老年人 老年人vs中青年 抗MPO抗体：94.9% vs. 80.0% MPA：79.8% vs. 50.4 WG：18.2% vs. 37.8% 肺受累重：发病和继发感染
5、年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素,Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209,我国以抗MPO抗体为主,儿童 AASV的临床和病理特点,24例（14岁） MPA： 19 WG： 1 PTU-AASV： 3 Anti-GBM： 1 男/女：2/18 年龄：10.82.8 (614)岁 MPO/PR3-ANCA：19/1 发病至确诊时间：8.524.3 (0.2108)月,儿童AASV：女性为主，诊断较晚，抗MPO抗体为主,Yu et al. Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502,肾脏受累的临床病理特点及转归,17/
6、20：多脏器受累 均有肾脏受累 血尿、蛋白尿 16/20发生ARF 5例依赖透析 9例接受肾活检 6/9有Ig沉积 均为局灶坏死性新月体肾炎 强化免疫治疗后 初期16/20好转 平均1年后10/20依赖透析,Yu et al. Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502,我国ANCA相关小血管炎的特点,误漏诊现象严重 发病至ANCA检测的时间 均数237.6 （3-1460）天 中位数 60天 23.2% 为 30 天内确诊 11.0%确诊需要1年 肾、肺最常受累,Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3
7、):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,我国ANCA相关小血管炎,误漏诊多，如何解决？ 提高认识，综合诊断思维 临床和病理表现 熟悉诊断标准 规范化的ANCA检测,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断的进展 研究进展 治疗进展,ANCA相关小血管炎的临床表现,中老年为主 非特异性表现 发烧、乏力、体重下降 多脏器受累 实验室检查,肺受累的表现,90%肺受累 50%肺出血 咳嗽、咯血、呼吸困难
8、胸片 阴影、结节和空洞 易误诊为感染、肿瘤和结核 弥漫性肺泡毛细血管炎 易误诊为感染、肺水肿,小血管炎肾损害,血尿、蛋白尿、RPGN 可隐袭起病 多为非少尿性 易误诊为CRF 免疫病理和电镜 Pauci-immune? 光镜 襻坏死 新月体形成 病变不平行,头颈部受累的表现,多数病人可分别受累，问诊 眼 “红眼病”、畏光流泪、视力下降 耳： 中耳炎：耳鸣，听力下降 鼻 鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大 咽喉 咽鼓管炎，声门下狭窄,其他脏器受累,外周神经系统：约50% 多发性单神经炎 感觉过敏、迟钝 关节肌肉痛 皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑 消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血 前列腺炎，
9、睾丸炎,皮肤，肌肉和外周神经受累,实验室检查,一般指标 ESR多大于100mm/h，CRP（+） Hb低，WBC和PLT高 C3正常或偏低 特异性指标-ANCA 诊断，指导治疗，判断复发,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断的进展 诊断标准 判断病情活动和复发 研究进展 治疗进展,原发性系统性小血管炎,韦格纳肉芽肿病（WG） 变应性肉芽肿性血管炎（CSS） 显微镜下型多血管炎（MPA） 过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎,Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,美国1990年WG分类诊断标准,
10、鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物 胸片示结节，固定性浸润或空洞 尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型 活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症 有2项阳性，即可诊断为WG cANCA/抗PR3抗体阳性？,1990年美国PAN及MPA诊断标准,体重下降4kg 网状青斑 睾丸痛或压痛 肌痛、无力、腿肌压痛 单或多神经病变 舒张压90mmHg 血尿素氮或肌酐升高 血清HBV标记阳性 动脉造影异常 活检示中、小动脉炎症 10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）,变应性肉芽肿性血管炎（CSS）,哮喘史 血嗜酸性粒细胞增高10% 单神经炎，多发性单神经炎 游走性或一过性肺
11、浸润 副鼻窦炎 病理 血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成 4/6阳性可诊断,如何诊断ANCA相关小血管炎？,临床表现 非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病 多脏器受累 符合诊断标准？ 病理学证据：金标准 ANCA pANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%,综合分析，一元论？,分类诊断流程-小血管炎,Cases with a clinical diagnosis of PSV,Fulfils ACR or Lanham criteria for CSS,CSS,yes,no,Histology compatible with CHCC WG,Histol
12、ogy compatible with CHCC MPA +WG surrogate markers,No histology, WG surrogate markers present AND +ve serology for PR3/MPO,1,2,3,4,5,WG,no,no,no,yes,yes,yes,no,Watts R, et al. Ann Rheum Dis 2007;66(2):222-7,分类诊断流程-小血管炎,Histology compatible with small vessel vasculitis. No WG surrogate markers.,MPA,y
13、es,no,No histology. No WG surrogate markers. Surrogate markers for renal vasculitis AND +ve serology for PR3/ MPO Includes renal limited vasculitis,Histology compatible with CHCC cPAN or angiographic features typical of cPAN,unclassifiable,6,7,8,9,cPAN,no,no,no,yes,yes,Watts R, et al. Ann Rheum Dis
14、2007;66(2):222-7,Classifying patients into a single category WG increased Less unclassified patients and without overlapping diagnosis Useful in epidemiological studies,Liu et al. Rheumatology 2008;47(5):708-12.,如何判断病情活动？,临床病理表现 BVAS积分 高滴度的ANCA 其它指标 ESR，CRP（+）,BVAS积分系统,分为9大类或系统（63） 全身非特异性表现（3） 皮肤（6）
15、 粘膜（6） 耳鼻喉（6） 肺（6） 心血管（6） 胃肠道（9） 肾脏（12） 神经系统（9）,耳鼻喉 无 0 鼻分泌物/鼻堵 2 鼻窦炎 2 鼻出血 4 鼻痂 4 外耳道溢液 4 中耳炎 4 新发听力下降/耳聋 6 声嘶/喉炎 2 声门下受累 6,BVAS达到25即为高危,判断复发？,缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？ 症状与首次发病一致：70% 降钙素原 ANCA 重新阳性或滴度4倍升高 ESR和CRP？,Chen et al. J Rheumatol 2008;35:448-450,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断的进展 研究进展 治疗进展,研究抗MPO抗体的模型
16、？,MPO免疫Mpo-/-小鼠 抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN 补体旁路途径参与发病机制 药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU） 抗MPO抗体：致病性？,Xiao H, et al. J Clin Invest 2002;19(7):955-963 Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64 Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54 Dolman KM, et al. Lancet 1993;342:6512,小血管炎肾损害,免疫病理和电镜 Pauci-imm
17、une Ig 和补体（-）,为什么？,ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理,原发性：8/40（20%）：Ig沉积+ 有免疫沉积：蛋白尿多 PTU诱发者：7/10有Ig沉积 儿童： 6/9有Ig沉积,Yu F, et al. Am J Kidney Dis 2007;49(5):607-14 Yu F, et al. Nephrology 2007;12(1):74-80 Yu F, et al. Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502,临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA 血管炎合并其他疾病？,抗MPO抗体引起的血管炎需要补体参与,MPO免疫Mpo-/-小鼠
18、补体旁路途径参与发病机制 complement depletion by cobra venom factor completely prevented anti-MPO IgG induced NCGN. C5 inhibiting antibody markedly attenuated anti-MPO IgG induced NCGN C4-/- mice developed NCGN comparable to that observed in wild type mice, C5-/- and fB-/- were completely protected from disease
19、 induction,Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64 Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54,ANCA相关小血管炎患者？,补体活化参与了人血管炎肾损害,肾组织补体沉积 C3c: 37/112 (33.0%) 蛋白尿多 肾损害重,Chen M et al. Nephrol Dial Transplant 2008 Oct 21 Epub,人类pauci-immune是否有补体参与？,7例经典MPA：无免疫沉积 抗MPO抗体阳性 常规肾活检无任何Ig和补体成分沉积 免疫组化 C3c、C3d和MA
20、C 免疫荧光-激光共聚焦 B因子、C3d、C4d和MAC,Xing GQ et al. J Clin Immunol Revision,C3c和C3d,结果 :MAC,Normal;kidney;100X,MCD;100X,Inflammatory tonsil（positive control）;400X,AAV;40X,glomerulus;400X,tubule；400X,Xing GQ et al. J Clin Immunol Revision,同一病人的肾组织活检标本中不同的 组织病理损伤呈现不同的C3d沉积,Xing GQ et al. J Clin Immunol Revisi
21、on,人类pauci-immune是否有补体参与？,经典的MPA：无免疫沉积 C3c （-） C3d和MAC共沉积（7/7） FB和MAC共沉积（7/7） C4d无沉积（7/7） 补体旁路途径参与ANCA相关小血管炎的组织损伤,C3d,MAC,merge,FB,MAC,merge,为什么C3c不能保留？ 局部补体调节蛋白？,C4d,MAC,merge,Xing GQ et al. J Clin Immunol Revision,研究抗MPO抗体的模型？,MPO免疫Mpo-/-小鼠 抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN 补体旁路途径参与发病机制 药物诱发的血
22、管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU） 抗MPO抗体：致病性？,Xiao H, et al. J Clin Invest 2002;19(7):955-963 Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64 Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54 Dolman KM, et al. Lancet 1993;342:6512,PTU-诱发的 ANCA 阳性血管炎,PTU可诱发 ANCA 发生率达到22.6% 27.3%出现血管炎 PTU诱发的ANCA 多克隆 B细胞活化 高滴度,鉴别原发和药物性,Gao Y, et a
23、l. Endocr Res 2004;30(2):205-213 Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60,Ye H, et al. Clin Exp Immunol 2005;142:116-119 Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60. Yu et al. Clin Exp Immunol 2005; 139(3):569-574,ANCA阳性患者发生小血管炎的危险因素？,AECA的出现与临床血管炎的发生密切相关 缓解后1m：3/10,治疗甲亢的药物PTU和MMI均可抑制
24、TPO 只有PTU可抑制MPO氧化活性，MMI不能 PTU诱发的抗MPO抗体可抑制MPO氧化活性 抗原决定簇临近酶活性中心,Zhang, et al. Clin Immunol 2007; 122(2):187-193,MPO,抗体 PTU,底物,推翻了MMI不能用于PTU-ANCA阳性患者的结论,应用价值,临床-5年的随访研究 血管炎：治疗不同于原发性小血管炎 首选停药 不需要维持缓解？ 甲亢 MMI、放射性碘、手术 ANCA以及血管炎的发生机制 ANCA的免疫学特性与血管炎病情相关 AECA在血管炎发病中具有重要意义,Gao Y, et al. Rheumatology 2008;47(1
25、0):1515-20,Zhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断的进展 研究进展 治疗进展,ANCA相关小血管炎的治疗策略,诱导缓解治疗,长期保护肾功能 减少复发,维持缓解治疗,尽快控制炎症 争取完全缓解,治疗 目标,减少副作用,诱导治疗：糖皮质激素和CTX,强的松 剂量：1mg/kgd，4-6周 10-15mg/d 维持 CTX 口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m 上述剂量直到病情缓解 months to one to two years,UpToDate,一线治疗方案,
26、诱导缓解治疗（初始治疗） 维持缓解治疗 复发治疗 EUVAS-European Vasculitis Study Group www.vasculitis.org,诱导缓解完成和正在进行的研究,EUVAS-CYCLOPS研究（尚未正式发表） CTX：口服与静脉 EUVAS-NORAM研究（2005） CTX vs. MTX EUVAS- MEPEX研究（2007） MP vs, PE EUVAS-MYCYC研究（正在启动） MMF vs. CTX 美国-WGET研究（2005） 研究etanercept的疗效,诱导缓解治疗总结,激素和CTX仍为一线方案 不推荐单独使用激素 静脉CTX可替代口服
27、 血浆置换有助于ARF患者脱离透析 PE vs. MP: 69% vs 49%,诱导缓解期的感染问题,成为住院期间或前3个月致死的主要原因 可有机会性感染，类似免疫缺陷？ 真菌 卡氏肺孢子菌 混合感染 防治要点 老年人：免疫抑制治疗不可过于积极 检测T细胞计数，CD4+T细胞计数 预防治疗？ 复方新诺明？,Su T, et al. J Clin Rheumatol accepted Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209,诱导缓解治疗（初始治疗） 维持缓解治疗 复发治疗 EUVAS-European Vasculitis Study Group w
28、ww.vasculitis.org,维持缓解完成和正在进行的研究,EUVAS-CYCAZAREM研究（2003） CTX vs. AZA EUVASIMPROVE研究（尚未正式发表） MMF vs. AZA EUVAS -REMAIN研究（尚未完成） AZA2年 vs. AZA4年,维持缓解治疗总结,激素：小剂量或停用 除CTX外，证据最为充分的是AZA 2年以上 禁忌与别嘌呤醇配伍？ MMF？ 注意肾功能 贫血？ 交替应用细胞毒药物？ 重症、不能达到完全缓解者,诱导缓解治疗（初始治疗） 维持缓解治疗 复发治疗 EUVAS-European Vasculitis Study Group www.vasculitis.org,缺乏循证医学证据。建议： 病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量 病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。,Up To Date,复发的治疗,