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1、恶性血液系统中IGF-IR酪氨酸激酶信号途径,Hesham M. Amin, MD, MSc 副教授 美国德克萨斯州立大学M. D. Anderson 癌研究中心 血液病理学研究部,胰岛素生长因子系统,受体：IGF-IR、IGF-IIR、IR 配体： IGF-I、IGF-II、胰岛素 调节蛋白：IGFBP-1 - IGFBP-7,IGF-IR结构,胱氨酸富集区,Y950,K1003,激酶,羧基末端,IRS-1和Shc结合区,ATP结合区,激活环,IGF-IR,IGF-IR在人类发育的早期阶段在维持细胞内环境稳定起重要作用。 结构性的IGF-IR激活引发多种实体肿瘤，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃
2、肠癌、卵巢癌和皮肤癌等。 引发浆细胞骨髓瘤和AML。,IGF-IR,维持生存并诱导产生非细胞因子依赖的造血细胞，包括T淋巴细胞。 IGF-IR在恶性淋巴瘤中的作用尚不清楚,间变性大细胞淋巴瘤,Stein等首次发现在1985年。 为多形性大细胞的淋巴瘤，原来这部分肿瘤被归为组织细胞瘤，始终表达CD30。 多数CD30阳性的都是T细胞淋巴瘤，又称间变性大细胞淋巴瘤（ALCL） 约占非何杰金氏淋巴瘤的2%-8%。,ALK+ ALCL,染色体易位t(2;5)(p23;q35) 1986-1989。 Morris等和Shiota等，克隆了ALK（间变性淋巴瘤激酶）和NPM（核磷蛋白）基因1994。 t(
3、2;5)(p23;q35) 易位形成 NPM-ALK， 表达和激活ALK。,ALK,全长的ALK是一种受体酪氨酸激酶。 在结构上与胰岛素受体超家族同源。 其配体未知（可能是肝素结合生长因子多效蛋白和肝素结合细胞因子?） 生理学上只限表达在神经元的胚胎细胞。 在40%到60%的ALCL 中都有ALK的异常表达，主要与t(2;5)(p23;q35)易位有关。,ALK+ ALCL中的染色体异常,t(2;5)(p23;q35) NPM-ALK ALK+ ALCL中的发生率为80% t(1;2)(q21;p23) TPM3-ALK inv(2)(p23q35) ATIC-ALK t(2;3)(p23;q
4、21) TFG-ALK t(2;17)(p23;q23) CLTC-ALK t(2;19)(p23;q13.1) TPM4-ALK t(2;X)(p23;q11-12) MSN-ALK,NPM,广泛表达的与RNA结合的核磷蛋白。 关闭细胞核与细胞质之间的核糖核蛋白。 携带寡聚化motif的NPM促进NPM-ALK的同源二聚化 激活ALK。,ALK+ ALCL,占儿童及青年大细胞淋巴瘤的40%。 超过98%的患者为T细胞免疫表型。 患者出现疾病进展 全身性表现 （全身性淋巴结病和包括结节性突起）。,ALK+ ALCL,尽管开始对目前的治疗手段有效，但仍有40%的患者复发、产生耐药，并最终导致死亡
5、。,ALK+ ALCL,H&E,H&E,ALK,CD30,NPM-ALK,在体外具有显著的转化能力。 在转基因小鼠中可产生各种恶性淋巴瘤，主要为浆母细胞、B细胞和/或T细胞免疫表型。,Amin and Lai, Blood 2007;110:2259-2267.,原理,IGF-IR和全长的ALK存在结构同源性。 IGF-IR和NPM-ALK共同分享多种下游靶向，如：PI3K/Akt、Jak/Stat 和 MAPK。 IGF-IR抑制剂正在进行临床试验。,ALK+ ALCL细胞株中的IGF-IR,ALK+ ALCL细胞株和T淋巴细胞中的IGF-IR,ALK+ ALCL细胞株中的IGF-IR,AL
6、K+ ALCL患者样本中的 IGF-IR/IGF-I,IGF-IR (83%),IGF-I (67%),细胞生存,凋亡,细胞周期,凋亡和细胞周期,细胞增殖,克隆形成,细胞生存与凋亡,IGF-I的作用,下游信号,下游信号,下游信号,IGF-IR 与 NPM-ALK 联合,IGF-IR 与 NPM-ALK 联合,IGF-IR和NPM-ALK的相互作用,IGF-IR和NPM-ALK的相互作用,IGF-IR和NPM-ALK的相互作用,IGF-IR和NPM-ALK的相互作用,总结,IGF-IR对ALK+的ALCL 起直接和特异性的作用。 IGF-IR和NPM-ALK的 相互作用是通过正反 馈机制完成的。
7、 以IGF-IR为靶向的治疗 方式在治疗ALK+ALCL 患者方面具有潜力。,未来的研究方向,IGF-IR是如何结合NPM-ALK并与其相互作用的？ ALK+ALCL动物模型中的IGF-IR靶向。 此种淋巴瘤中如调节IGF-IR的表达。 缺乏IGF-IR信号途径的抑制机制。 IGF-IR在其他恶性淋巴瘤中的作用。,慢性粒细胞白血病（CML）,CML是最常见的慢性增殖性疾病的亚型。 具有 t(9;22)(q34;q11)染色体易位，并产生Bcr-Abl癌基因。 典型的CML进展是由慢性期进入加速期和急变期。 Imatinib mesylate成为治疗CML患者的有效治疗手段；特别是慢性期的患者。
8、 急变期的CML由于对Imatinib mesylate及其他治疗耐药，因而在临床治疗方面仍面临着挑战。,CML细胞株中的IGF-IR,CML患者样本中的IGF-IR,IGF-IR (30%),IGF-IR (73%),细胞生存,凋亡,细胞周期,凋亡与细胞周期,克隆形成,Imatinib耐药,BaF3 Cells,Empty Vector Bcr-Abl (WT) Bcr-Abl (E255K) Bcr-Abl (T315I),细胞生存,细胞生存,总结,IGF-IR可引发CML。 以IGF-IR为靶向的治疗方式在CML，特别是进展期的CML治疗方面具有潜力。,感谢,Raymond Lai Joya Chandra,Ping Shi Yang Xiao Deeksha Vishwamitra Mate Gergely,感谢,National Cancer Institute. Physician Scientist Program.,