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1、侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案),侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)日益成为导致恶性血液病及恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一。为了进一步规范IFI的诊断和治疗，中华内科杂志编辑委员会特约国内有关领域的著名专家，参照国外相关的标准，制定出适合国人的“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)”中华内科杂志，2005，44（7）：554-556 近年来由于造血干细胞移植（HSCT）、实体器官移植的广泛开展、高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用以及各种导管的体内介入、留置等，临床上侵袭性肺部真菌感染（IPFI）的发病率明
2、显上升。IPFI也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者死亡原因之一。IPFI的诊断标准与治疗原则至今尚未统一。为了规范我国IPFI的诊断与治疗，中国侵袭性肺部真菌感染工作组经反复讨论，参照欧美国家的相关诊断与治疗指南，结合中国国情，制订出我国“侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）”中华内科杂志，2006，45（8）：697-700,血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）,诊断标准 定义 确诊侵袭性真菌感染（IFI） 临床诊断IFI 拟诊IFI 治疗原则 预防治疗 经验治疗 临床诊断患者的治疗 确诊后的治疗 附录1-4,侵袭性肺部
3、真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）,诊断标准 定义 确诊侵袭性真菌感染（IPFI） 临床诊断IPFI 拟诊IPFI 临床处理程序与策略 IPFI的临床处理程序 IPFI防治策略 常见IPFI的抗真菌治疗 附录1-4,讨论内容,真菌感染的基本知识和概念 IFI的治疗药物简介 IPFI的诊断标准 IPFI的临床处理程序与策略 常见IPFI的抗真菌治疗,一、真菌感染的基本知识和概念,真菌的分类：真菌按形态分单细胞和多细胞两类 单细胞真菌主要为酵母和类酵母菌（如隐球菌、念珠菌），呈圆形或椭圆形 多细胞真菌由菌丝和孢子组成，菌丝分枝交织成团形成菌丝体，并长有各种孢子，这类真菌一般称为霉菌 有些真菌在不
4、同寄生环境和培养条件下出现两种形态，称双相性真菌，即在机体内或含血培养基37孵育，呈现酵母型菌落，而在沙保氏培养基上室温孵育，则形成丝状菌落。如荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌等,啤酒酵母,黄曲霉,青霉菌,白 念,对人类致病的真菌分浅部真菌和深部真菌 浅部真菌侵犯皮肤、指甲等，为慢性，具有顽固性，但对身体影响较小 深部真菌可侵犯全身内脏，严重的可引起死亡 类酵母菌念珠菌属（白色念珠菌） 酵母菌类隐球菌属 （新型隐球菌 ） 二相真菌球孢子菌属、组织胞浆菌属、孢子丝菌属、芽生菌属、地丝菌属 霉菌类（丝状菌）曲霉菌属、毛霉菌属、青霉菌属,致病性真菌对人体产生危害的形式 原发性真菌感染：主要是外源性感染 继
5、发（条件）性真菌感染：主要是内源性感染（如白色念珠菌），亦有外源性感染（如曲霉菌），常发生于长期应用抗生素、激素、免疫抑制剂、化疗和放疗的患者 过敏性真菌病：系在各种过敏性或变态反性疾病中，由真菌性过敏原（如孢子抗原）引起过敏症 真菌毒素中毒症：可侵害肝、肾、脑、中枢神经系统及造血组织。如黄曲霉素可引起肝脏变性，肝细胞坏死及肝硬化，并致肝癌,二、IFI的治疗药物简介,两性霉素B（去氧胆酸盐）: 多烯类抗真菌剂 适应证：可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的感染 药代动力学：口服不吸收，需静脉给药。可通过胎盘屏障，脑脊液浓度低，血浆半衰期为24h 用法与用量：静脉给药，每天0.51.0
6、mg/kg，开始先以15mg给药，视耐受情况每日或隔日增加5mg，避光缓慢静滴（不少于6小时）。总量1.53.0g,两性霉素B（去氧胆酸盐）: 多烯类抗真菌剂 注意事项：传统两性霉素B 制剂具有严重的肾脏毒性，需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测，在肾功能显著下降的情况下应予以减量，并应避免与其他肾毒性药物合用 应注意两性霉素B在输液中的反应，可于静滴前给予解热阵痛、抗组胺药和输液中加入小量糖皮质激素,两性霉素B含脂制剂: 目前有三种制剂：两性霉素B脂质复合体（ABLC）、两性霉素B胆固醇复合体（ABCC）和两性霉素B脂质体（L-AmB）。药物分布更集中于单核-吞噬细胞系统，减少了在肾组织中
7、的浓度，肾毒性显著降低，同时输液反应也大大减少，但仍需监测肾功能 适应证：IFI的经验及确诊治疗；无法耐受传统两性霉素B 制剂以及肾功能严重损害，不能使用传统两性霉素B 制剂的患者,两性霉素B含脂制剂: 药代动力学：易在肝、脾中浓集，肾蓄积少，清除半衰期为100150h 用法与用量：起始剂量为每天1mg/kg，逐渐增加到治疗剂量。 推荐剂量ABLC为5mg/kg，ABCC为34mg/kg， L-AmB为35mg/kg。静脉输注的时间不应少于1h,伊曲康唑: 三唑类抗真菌剂 适应证：曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的确诊、拟诊IFI的治疗以及IFI经验治疗（静脉注射剂和口服液序贯使用
8、），曲霉菌和念珠菌感染的预防治疗（口服液） 药代动力学：采用环糊精技术的口服液比胶囊剂的生物利用度大幅提高。血浆半衰期为2030h。在肺、肝、肾脏等组织中的浓度比血药浓度高23倍，脑脊液中含量很低,伊曲康唑: 三唑类抗真菌剂 用法与用量：IFI的确诊、拟诊和经验治疗：第12天：200mg，静脉注射，每天2次；第314天：200mg，静脉注射，每天1次；输注时间不得少于1h；之后序贯使用口服液，200mg，每天2次，直至具有临床意义的中性粒细胞减少症消除。IFI的预防治疗：每天5mg/kg，疗程一般为24周 注意事项：长期治疗时应注意对肝功能的监护，静脉给药不得与其他药物采用同一通道,氟康唑：三
9、唑类抗真菌剂 适应证：非粒细胞减少患者的深部念珠菌病；艾兹病患者的急性隐球菌性脑膜炎；侵袭性念珠菌病的预防 药代动力学：口服迅速吸收，进食对药物吸收无影响。易透过血脑屏障。血浆半衰期为2030h 用法与用量：侵袭性念珠菌病：200400mg/d，若氟康唑治疗5d后，患者仍不能退热，或出现其他症状，则应换用伊曲康唑等其他药物。念珠菌病的预防：50400 mg/d，疗程不宜超过23周 注意事项：最常见的不良事件来自胃肠道，长期治疗者亦需监测肝功能,伏立康唑: 三唑类抗真菌剂 适应证：免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉菌病、由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉引起的感染等 药代动力学
10、：静脉给予3mg/kg，清除半衰期为69h 用法与用量：负荷剂量：静脉给予6mg/kg，每12小时1次，连用2次。输注速率不得超过每小时3mg/kg。维持剂量：静脉给予4mg/kg，每12小时 1次。治疗不耐受者：将维持剂量降至3mg/kg,每12小时1次 注意事项：中至重度肾功能损伤患者不得经静脉给药。患者在用药后发生短暂视觉障碍的比例可达到30%以上,卡泊芬净: 棘白菌素类抗真菌剂 适应证：侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及侵袭性曲霉菌病 药代动力学：血药浓度与剂量呈等比例增长，经肝脏及肾脏排泄，脑脊液中几乎不能检出，清除半衰期为4050h 用法与用量：第1天70mg/d，之后50 mg/d，输
11、注时间不得少于1h，疗程依患者病情而定 注意事项：对严重肝功能受损的患者应避免用药,氟胞嘧啶：属抑菌剂 适应证：敏感念珠菌和隐球菌所致的严重感染。单独应用易导致耐药，多与两性霉素B联合使用 药代动力学：口服生物利用度78%90%，达峰时间2h。药物广泛分布于各器官组织，脑脊液浓度达血液浓度的50%100%。清除半衰期为2.44.8h，90%以上以原形自尿液排出 用法与用量：每天100150mg/kg，口服分4次；静滴分24次，成人一般每次2.5g，滴速410ml/min。肾功能不全者需减量 注意事项：检测血液和肝脏不良反应。严重肾功能不全及过敏者禁用，孕妇慎用，哺乳妇女不宜使用。不宜与骨髓抑制
12、药物共同使用,三、IPFI的诊断标准,IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染，分为原发和继发2种类型。 引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌 IPFI的诊断要通过宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学四部分综合判断,宿主因素,外周血中性粒细胞减少：中性粒细胞计数38或36，并有以下情况之一： 之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少(10d以上) 之前30d内，曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗 有侵袭性真菌感染病史 患有艾滋病 存在移植物抗宿主病的症状和体征 持续使用类固醇激素3周以上 有慢基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU
13、，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等,临床特征,主要特征: 侵袭性肺曲菌感染的胸部X线和CT影像学特征为：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约1015d后肺实变区液化、坏死、出现空腔阴影或新月征 肺孢子虫肺炎的胸部CT影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症 次要特征： 肺部感染的症状和体征 影像学出现新的肺部浸润影 持续发热超过96h，经积极的抗菌治疗无效,微生物学检查,合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性(包括曲霉菌属、镰刀霉属、接合菌) 支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查发现菌丝，真菌培养阳性 合
14、格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体 血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）（ELISA）检测2次阳性 血液标本真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖抗原(G试验)连续2次阳性 血液、胸液标本隐球菌抗原阳性,微生物学检查的几点说明,血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断 血液标本、支气管肺泡灌洗液各种真菌PCR测定方法，虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究 血液标本GM和G试验是诊断侵袭性真菌感染的微生物学检查依据之一，敏感性和特异性均在80%以上，已获美国FDA欧洲许多国家批
15、准用于侵袭性真菌感染的诊断 GM检测可在临床和影像学尚未出现前数天表达阳性，对高危患者连续动态检测（每周2次）具有早期诊断价值,微生物学检查的几点说明,GM检测在少数情况下可出现假阳性，如使用半合成青霉素、使用牛奶制品等；新生隐球菌的荚膜含有与GM呈交叉反应的表位，隐球菌感染时可出现GM检测假阳性 其他体液如支气管肺泡灌洗液、尿液、脑脊液等也可检测GM，但由于阳性判定和敏感性、特异性等问题尚未得到美国FDA的批准认可 G试验一般在临床症状出现和影像学出现数天后才表达阳性 隐球菌细胞壁无1,3-D葡聚糖抗原成分，当隐球菌感染时G试验呈假阴性，接合菌也可呈假阴性。但静脉使用白蛋白、-球蛋白，G试验
16、可呈假阳性 文献报道，当口咽部念珠菌病或真菌定植时，G试验呈阴性，因此G试验阳性对于诊断侵袭性真菌感染具有临床意义,IPFI诊断分为确诊、临床诊断及拟诊3个级别,确诊IPFI 至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及下列1项微生物或组织病理学依据 霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉菌（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床排除标本污染 酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，
17、或经镜检发现隐球菌 肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体,临床诊断IPFI 至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及1项微生物学检查依据 拟诊IPFI 至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征,IPFI的诊断标准,注：*原发性者可无宿主因素，#肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）,四、临床处理程序与策略,IPFI的临床处理程序,IPFI的防治策略 一般预防：有宿主因素特别是HSCT者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节 无发病时注意保护环境：湿式清洁病房，不用布饰家具与地毯，不布置花卉
18、与观赏植物 遇施工或离开保护性环境时，佩带高保护性口罩 有IPFI发病应加强监测，消毒污染物包括房间墙壁。除非出现医院爆发性流行，不主张使用抗真菌药物预防,靶向预防： 当爱滋病患者外周血CD4+200/l或出现口咽部念珠菌病时，应用SMZco预防肺孢子菌肺炎。推荐方案为SMZco 2片，1次/d。疗程持续至外周血CD4+ 200/l 后3个月。当外周血CD4+ 50/l 时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病 对异体或自体HSCT受者，推荐口服SMZco 2片，1次/d，预防性用药。于移植前23周开始服药，至移植后6个月；若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续 对实体
19、器官移植受者，术后可用氟康唑100mg/d或伊曲康唑口服液200mg/d，预防真菌感染，疗程视病情而定,拟诊治疗：即经验性治疗，应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物 临床诊断治疗：亦称先发治疗，药物选择参考所检测到的真菌种类而定 确诊治疗：即靶向治疗。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定,五、常见IPFI的抗真菌治疗,支气管-肺念珠菌病：各种念珠菌感染推荐治疗用药物见表，疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药,注：*剂量依赖敏感性,侵袭性肺曲菌病：传统治疗为两性霉素B（或含脂制剂）。但目前
20、通常选用伊曲康唑，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗 肺隐球菌病：推荐两性霉素B联合5-氟胞嘧啶或氟康唑治疗，疗程8周至6个月，轻症患者可用性霉素B或氟康唑400mg，1次/d，持续810周。不伴脑膜炎的非爱滋病患者可选择伊曲康唑口服液400mg/d，疗程视病情适当延长 肺毛霉病：目前唯一有效的治疗是两性霉素B联合5-氟胞嘧啶，对于肺部局限性病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗,肺孢子菌肺炎： 急性重症患者（呼吸空气时PaO270mmHg）： SMZ-TMP（按SMZ 75mg/kg/d+TMP 15mg/kg/d）静滴，分2次给药，每次静滴68h，
21、疗程21d。 SMZ-TMP给药前1530min开始使用激素，可口服强地松40mg2次/d，连用5d，随后40mg/d连用5d，然后20mg/d连用11天，或等效剂量静脉激素制剂 另选方案：强地松+克林霉素（600mg，每8h静滴1次）+伯氨喹（含基质）30mg/d21d，口服（注意伯氨喹溶血不良反应）；或喷他咪4mg/kg/d 静滴21d,肺孢子菌肺炎： 非急性轻中症患者（呼吸空气时PaO270mmHg）： SMZ-TMP 2片，每8h口服1次，连用21d；或氨苯砜100mg每天一次顿服+TMP15mg/kg分 3次口服，连用21d 另选方案为：克林霉素300450mg，每6h口服1次+伯氨喹（含基质）15mg/d 口服，连用21d,谢谢！,