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1、抗菌药物基础知识,抗菌药物基础知识,抗生素概述 抗生素作用机制 抗菌药物介绍 细菌耐药性 临床药理 不良反应,学习目的,了解抗菌药物的主要分类 了解抗菌药物的主要作用机制 了解主要类别抗菌药物的特点和代表品种 了解细菌主要耐药机制 了解抗菌药物药代动力学/药效学的基本概念，主要参数，分类及临床意义 了解抗菌药物的主要不良反应,临床药理,药物代谢动力学 药物效应动力学 药动学、药效学与疗效的关系,药物代谢动力学Pharmacokinetic PK-概念,PK定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（What the body does to the drug），任何药物在人体内的吸收(Ab
2、sorb)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和消除(Elimination)的过程(ADME)以数学方程式加以描述，此即为临床药物代谢动力学。（简称“药动学”） 决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。,药物效应动力学（Pharmacodynamics PD-概念）,PD定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，研究药物对机体的作用及作用原理，简称“药效学”。 PD着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药
3、物效果、药物毒性的关系,剂量用法,血清浓度,感染部位浓度,生物效应,Pharmacokinetics 药动学,Pharmacodynamics 药效学,抗菌药物的药动学与药效学,临床药理,药物代谢动力学,概论 药动学的基本概念 药动学的临床意义 抗菌药物的体内过程,药动学的重要参数,房室模型 药时曲线、药时曲线下面积和生物利用度 峰值血药浓度和达峰时间 生物半衰期 分布容积 消除率 稳态血药浓度,Antibiotic concentration,Time,Area under the curve,Cmax,抗菌药物的杀菌主要PK参数,药动学的重要参数,Tmax,药动学的基本概念,药时曲线和药时
4、曲线下面积（AUC） - 药时曲线：反应药物进入人体后其浓度随时间变迁，该曲线下面积即称为药时曲线下面积 峰值血药浓度（Cmax）/达峰时间（Tmax） - Cmax：药物进入人体后所能达到的最大血药浓度水平成为峰值血药浓度，即药时曲线最高点所对应的血药浓度水平 。 - Tmax：从给药至达到峰值血药浓度的时间。,药动学的基本概念,生物半衰期（t1/2) - 药物自体内消除半量所需时间为生物半衰期，简称半衰期。 稳态血药浓度（Css） - 临床上多次给药时，若以一定时间间隔、以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态
5、血药浓度。 生物利用度 - 血管外给药时，药物被吸收进入血液的速度和程度,抗菌药物的体内过程,抗菌药物的体内过程包括吸收、分布、代谢、排泄。 任何抗菌药物，除静脉给药、口服或局部应用不吸收者外，给药后在体内均有吸收、分布和排泄过程，部分药物尚可在体内代谢。,抗菌药物的体内过程,吸收 - 吸收指药物未经化学变化而进入血液循环的过程。 - 经静脉途径给药时，因直接进入血液，不存在吸收过程；当采用口服、肌注、皮下注射、腹腔、直肠等途径给药时需经过吸收过程。 - 不同抗菌药物的吸收程度和吸收速率各不相同。 - 口服吸收不好的抗菌药物： 多数青霉素类、多数头孢菌素类、氨基糖甙类、多粘菌素类等 - 口服吸
6、收较好的药物 如 利福平、阿莫西林、头孢拉定、克林霉素、氧氟沙星等,抗菌药物的体内过程,分布 -药物进入血液循环后向各脏器和组织的转运，这个过程称为分布。 - 一般而言，血供丰富的组织如肺、肝、肾等的药物浓度较高，血供较差的组织如骨、前列腺等的药物浓度较低。多数药物不易到达骨、前列腺、脑脊液等组织 - 各类抗菌素的分布受多种因素的影响，其分布容积（Vd）可相差很多，在各组织体液中的分布特点也不同。 - 一般而言，如某药物的Vd 1L/kg时，往往提示该药的组织浓度高于血浓度，在体内分布广泛，有利于组织或病灶内的细菌的清除。,抗菌药物的体内过程,代谢 - 许多药物进入人体后，发生化学结构的变化，
7、这个过程称为代谢。肝是进行代谢的主要器官 - 部分药物可在体内代谢，代谢物可保持原有抗菌活性，或抗菌活性减弱或消失。 - 抗菌药物的代谢物可与药物原形一同经肾脏、肝胆系统等排出体外,抗菌药物的体内过程,排泄 - 抗菌药物的原形或代谢产物，经肾脏、肝胆系统等清除出体内的过程称为排泄。 - 大部分药物主要经肾随尿液排出体外，如青霉素类和多数头孢菌素类、氨基糖甙类 - 部分药物可经肝胆系统排出，如大环内酯类、林可霉素类、利福平、部分头孢类（头孢哌酮、头孢曲松等） - 口服吸收较差的药物可随粪便排出体外 - 部分药物可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、乳汁等部位排出,药物效应动力学,药物效应动力学（Ph
8、armacodynamics，PD）研究药物对机体的作用及作用原理，简称“药效学”。,剂量用法,血清浓度,感染部位浓度,生物效应,Pharmacodynamics 药效学,药效学的基本概念,抗菌谱 抗菌活性 抑菌浓度 杀菌浓度 抗生素后效应（PAE）,抗菌谱,定义：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围，称为抗菌谱。 抗菌范围小的称为窄谱抗菌素，如青霉素、I代头孢菌素。 对多数细菌（如包括G和G菌）称为广谱抗生素，如三代头孢菌素,抗菌活性,定义：抗菌活性是药物抑制或杀灭微生物的能力。可用药敏试验进行测定。 在不引起毒性的情况下，感染部位的某种抗菌药物的浓度应尽可能得高，从而确保有效杀灭致病菌，此时也
9、可认为致病菌对该抗菌药物敏感。 通常用抑菌浓度和杀菌浓度来表现。,抑菌浓度,MIC 最低抑菌浓度，指用肉眼观测时能够抑制培养基内细菌生长的最低抗菌浓度。 MIC50 指抑制某种细菌50%菌株生长的最低抗菌药物浓度。 MIC90 指抑制某种细菌90%菌株生长的最低抗菌药物浓度。 MIC值低，表明某种抗菌药物的体外抗菌活性相对较强。,Control,1 g/ml,2,4,8,16,32,64,128,256,抗生素浓度,MIC Determinations-Broth Macrodilution Method,MIC=16g/ml,可以检测MIC的方法,32 16 8 4 2 0.5 0.25 0
10、.12 0.06 对照 mg/L,32 16 8 4 2 0.5 0.25 0.12 0.06 对照 mg/L,微量稀释法,试管稀释法,琼脂稀释法,可以检测MIC的方法,E-test,杀菌浓度,杀菌浓度,MBC 最低杀菌浓度，是指抗菌药物使试验菌最初的活菌总数减少99.9%或以上所需要的最低抗菌药物浓度。 MBC50 指一批试验菌中，抗菌药物能将50%受试菌的最初活菌总数杀灭99.9%或以上所需要的抗菌药物浓度。 MBC90 指一批试验菌中，抗菌药物能将90%受试菌的最初活菌总数杀灭99.9%或以上所需要的抗菌药物浓度。,抗生素后效应,抗生素后效应（PAE） 抗菌药物作用于细菌一定时间停止接触
11、后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此时间（h）即为PAE。 氨基糖甙类、喹诺酮类、大环内酯类有较理想的PAE 可能的机制 引起细菌非致死性损伤 抗生素后促白细胞效应(pale),药动学/药效学参数,血 药 浓 度,0 12 24,1,10,Cmax,Cmax/MIC,AUC/MIC,MIC,TMIC,Sub-MIC,PAE,（mg/L）,时间（h）,抗菌药物的PK/PD分类,根据PK/PD的特性，可将抗菌药物分为两大类： 浓度依赖性（Concentration-dependent）抗菌药物 浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增高，杀菌效果增加。主要参数为AUC0-24/MIC或C
12、max/MIC。 时间依赖性（Time-dependent）抗菌药物 杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TMIC%,抗菌药物的PK/PD分类,抗菌药物,PK/PD,参数,相关药物,浓度依赖性,氨基糖苷类、氟喹诺酮类,甲硝唑、两性霉素类,时间依赖性,短,PAE,TMIC,-内酰胺类，大环内酯类、,克林霉素、碳青霉烯类,长,PAE,AUC,0-24,/MIC,阿奇霉素、四环素、 万古霉素、斯沃、氟康唑,结合PK/PD合理使用抗生素,时间依赖性抗生素 关键：优化细菌暴露于药物的时间 临床使用：采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，保证一定的血
13、药浓度维持较长时间 代表药物：-内酰胺类，红霉素、克拉霉素、克林霉素 浓度依赖性抗生素 关键：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少 代表药物：氨基糖苷类、氟喹诺酮,影响抗感染治疗的因素,机体的免疫状态 抗菌药物的选择 正确的给药方法 实验室存在的误差 诱导性耐药的出现 药物的选择作用 正确采集标本,要点回顾,抗菌药物的药代动力学参数有哪些？各参数的含义？ 抗菌药物的药效学参数有哪些？各参数的含义 MIC、MBC、MIC90，PAE 抗菌药物的PK/PD特性分类，代表药物？临床如何应用PK/PD理论？,习 题,测定某抗生素对10株大肠埃希菌的MIC如下，MIC50和MIC90分别是？ 菌株号 MIC 菌株1 1 （ug/ml） 菌株2 1 （ug/ml） 菌株3 2 （ug/ml） 菌株4 1 （ug/ml） 菌株5 4 （ug/ml） 菌株6 1 （ug/ml） 菌株7 0.5（ug/ml） 菌株8 1 （ug/ml） 菌株9 1 （ug/ml） 菌株10 1 （ug/ml）,答案：MIC50 1 ug/ml MIC90 2 ug/ml,Thanks for your attention!,