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1、心力衰竭合并心律失常的 药物治疗策略,张存泰 华中科技大学同济医学院 附属同济医院,心力衰竭与心律失常,心力衰竭是大多数心血管疾病的最终结局，患病率高，预后差，5年生存率与恶性肿瘤相仿（5年生存率50），心律失常和猝死是死亡的主要原因。 50的心衰患者死于恶性心律失常 Braunward,NYHA 分级与死亡形式,死亡率 n=103,NYHA II,死亡率 n=232*,NYHA III,心力衰竭 26%,猝死 59%,死亡率 n=27,NYHA IV,MERIT-HF,心力衰竭 26%,其他 11%,其他15%,其他 24%,一、非持续性室性、室上性心律失常 室早、非持续性室速、房早、短阵房
2、速 二、持续性室上性、室性心律失常 心房颤动、扑动 持续性室速、室上速 室颤,心力衰竭时可能出现的心律失常,几乎所有心衰患者均可记录到室性心律失常(Holter) 多形、成对室早 87% (PVCs) 非持续性室速 54% (NSVT) (AJC 1986, JACC 1983),问题： PVCs, NSVT的出现或增多伴死亡率？ (NEJM 1986),抑制这些PVCs, NSVT可改善预后？,心律失常抑制与生存率的矛盾现象,CAPS, CAST, CAST II, IMPACT等临床试验显示： 在缺血性心律失常治疗中，I 类抗心律失常药物可显著抑制心律失常，但死亡率显著增高 上述现象同样见
3、于心力衰竭、心肌病的心律失常治疗中。,临床医师的困惑,心力衰竭时心律失常的死亡危险性明显增加，需 要使用抗心律失常药物 但是绝大多数抗心律失常药物增加死亡率。 寻找新的抗心律失常药物靶点和针对性治疗 策略，已成为临床医师期盼解决的迫切问题，也是心 力衰竭心律失常防治的根本出路。,为什么出现令人困惑的结果,传统抗心律失常药物存在研究模型的误区： 现有研究模型大多为正常心脏模型，而衰竭 心脏离子通道及其亚型已经发生改变。 正常心脏衰竭心脏 将正常心脏所获得的数据作为衰竭心脏的治疗依据，显然存在治疗治疗靶点选择上的错误，与实际不符。,CAST GESICA CHF-STAT V-HEFT CIBIS
4、- MERIT-HF,心律失常抑制与死亡率的矛盾,PVCs, NSVT的出现或增多是心衰加重或进展 的反映，并不一定是致死原因 某些抗心律失常药物的致心律失常作用，对心 肌及传导的抑制，死亡率 Message and Messenger,尚未证实长期抗心律失常药物 治疗可改善心衰预后 对无症状、非持续性室性/室 上性心律失常不主张积极抗 心律失常药物治疗,治疗要点,积极治疗心力衰竭、原发病、诱因、纠正电介质紊乱 ACEI、B联合应用显著降低猝死及总死亡率 （与改善心室重构有关） 3. B与胺碘酮联合应用显著降低猝死率 4. 避免应用Ic类药物（除偶用于急诊）,ACE抑制剂治疗心衰 每治疗74例
5、可防止1例死亡 ACE抑制剂合并 阻滞剂治疗心衰 每治疗21例可防止1例死亡,哪些心律失常需要积极治疗,心房颤动、扑动 持续性快速室性、室上性心动过速,一. 心衰合并房颤 使心功能进行性恶化 脑栓塞年发生率16%,1 . 尽可能复律并维持窦性 不主张复律：不易维持 药物心肌抑制 主张复律： 心衰改善 脑栓塞 不必终身抗凝 生活质量 胺碘酮（心肌抑制少）,2. 如不宜转复、或难以维持窦性，必需,持续抗凝治疗 华法令 INR 2-3 抗血小板？ 药物控制心室率 洋地黄类为主 CCB不宜用 受体阻滞剂的应用原则 房室结消融 + VVI R起搏，尤适用于心衰,急性房颤发作时,收缩压 110 mmHg
6、110 mmHg或/和 严重心功能衰竭和失代偿 （如肺水肿等） 首选用药 美托洛尔 地高辛 补充用药 地高辛 小剂量美托洛尔,二. 心衰合并持续性快速室性、 室上性心律失常,药物治疗 类、 类、 类 类？ 非药物治疗 ICD CRT + ICD,类 a, b, c 钠通道阻滞剂,显著心律失常 猝死、死亡率 钠通道阻滞，显著负性肌力作用(Na-Ca交换) 钠通道阻滞，0 相上升速率，传导 折返 室内阻滞 致心律失常作用 (尤心衰) 除少数急诊外，不宜用 ， B,杨XX，男，55岁，扩张型心肌病,曾用心律平70mg 中止， 后植入ICD胺碘酮,类 bB,并不显著心律失常（轻、中度改善），但猝死、死
7、亡率 单独或联合其他抗心律失常药应用（胺碘酮、c, CAST） 使用心衰耐受剂量 同时对心衰治疗有益 I， A a、c （联合治疗）,受体阻滞剂,年美国卡维地洛心力衰竭研究首次通过大规模临床试验证实受体阻滞剂能显著降低患者的死亡率 年和试验分别通过对美托洛尔与比索洛尔的观察，进一步证实了上述结论 卡维地洛前瞻性随机累积生存研究（）试验证实，受体阻滞剂能显著降低严重心衰患者的死亡率,CAST 亚组分析,CAST总入选病例：3549例 Ic vs placebo 亚组分析：1735例 AMI后室性心律失常，EF40，长期治疗 Ic vs placebo B组（516例）vs 无B组（1219例）2
8、.5年,Kennedy HL, et al. Am J Cardiol 1994; 74: 674-680,Kennedy HL et al. Am J 1994; 74:674-680,Kennedy HL et al. Am J 1994; 74:674-680,III 类 延长动作电位时间药物 钾通道阻滞,Amiodarone, Dofetilide, Ibutilide, Azimilide, Sotalol，dronedarone（竹达龙）等 胺碘酮电生理作用 属类AAD，与其他类药物不同 阻滞INa、ICa-L 阻滞多种钾通道，包括Ikr、Iks、Ito、Ikur等 阻滞、受体 对
9、正常心肌与肥大心肌电生理作用有区别 急性电生理作用与慢性电生理作用有区别,胺碘酮对正常与肥大(病态)心肌电生理作用差别,急性电生理作用(静脉) 正常心肌 肥大心肌 阻滞INa小 + 阻滞INa大 + 阻滞ICa-L大 + 阻滞ICa-L小+ 阻滞Ikr、Iks + 阻滞Ikr、Iks+ 阻滞Ito(+) 阻滞Ito(+),B慢性电生理作用(口服) 正常心肌 肥大心肌 阻滞INa、ICa-L + 阻滞INa、ICa-L+ 阻滞Ik(+) 阻滞Ik(+) 阻滞IksIkr 阻滞IksIkr,正常与肥大(病态)心肌电生理作用差别,胺碘酮不诱发TdP原因,拮抗交感活性，阻滞、受体 阻滞多种钾通道，虽有
10、QT延长，但跨壁复极离散缩小 阻滞INa、ICa-L，抑制EAD、DAD，不产生触发活性,胺碘酮诱发TdP的附加因素,低血钾，阻滞Ikr的敏感性加大 与其他药物(Ikr阻滞剂)或其他延长QT药物联用 应用前已有QT间期延长 严重心动过缓(AF转复后),胺碘酮无负性肌力和不加重室内传导阻滞的原因,QT延长，补偿2相钙内流 对病态心肌阻滞ICa-L作用小 口服主要起类作用 不影响室内传导，无明显负性肌力作用,胺碘酮临床应用,心肌梗死后心律失常 房颤、房扑 致命性室速室颤 4.心功能不全伴心律失常,类 胺碘酮等 钾通道阻滞剂,有效控制心律失常 降低心律失常死亡不增加猝死及总死亡率 最低负性肌力作用钙
11、离子内流时程增加 最低的致心律失常作用 复极离散度 早期后除极（Ca+) 周围阻力，后负荷 b受体阻滞对心衰的有利作用 不产生室内传导阻滞 胺碘酮在心衰心律失常治疗中的优势作用 VT，SVT （I ， A） 常规或预防应用（，A）,GESICA,随机，多中心 516例 心衰 NYHA - 心脏增大 EF0.35,胺碘酮 对照组 P 死亡率 33.5% 41.4% 28% 0.024 心衰死亡或住院 45.8% 58.2% 31% 0.0024,不良反应发生率 6.1% 停药率 4.6%,结论：胺碘酮降低心衰死亡率及病残率，安全、有效,胺碘酮在心衰病人中抗心律失常试验,慢性心衰病人猝死试验(SC
12、D-HeFT 2004) . HF病人 EF35% NYHA IIIII级，2500例 .分三组： 常规治疗 死亡率22 常规治疗胺碘酮 死亡率24 常规治疗ICD 死亡率17% .胺碘酮用于HF病人猝死一级预防，并不改善生存率,胺碘酮的临床应用,胺碘酮抗VT/VF总结 不主张在HF、MI、心肌病猝死一级预防中应用胺碘酮 胺碘酮在冠心病、心衰中应用对死亡率率影响是中性 的，因此如有AF，有症状的non-SVT还是可以应用 胺碘酮在治疗和预防危及生命的心律失常疗效肯定 (FDA批准)，列为首选药物 院外心脏骤停抢救中，胺碘酮替代了利多卡因，应用 胺碘酮存活率高于安慰剂和利多卡因,患者阮，男55岁
13、，扩张型心肌病。房颤伴心动过缓，已植入VVI起搏器。近一年反复发作VT，在当地医院反复行电复律。,VT终止后呈心室起搏心律，应用受体阻滞剂后曾一个月内未再发作VT,40天后再次发作VT,室性心动过速终止后转复为房颤率,目前 治疗：胺碘酮0.2, tid, 卡维地洛12.5mg bid。,患者，男，84岁，冠心病急性心肌梗死，糖尿病 突发心律失常如左图，应用胺碘酮静脉滴注后，心律失常消失,Before deciding “how to treat”, always first determine “whom to treat”,M. Zimmermann J of Cardiovascular
14、Pharmacology,改变心律失常：防治的新靶标 2006美国心肺研究所工作组会议总结,对心律失常有前途的新的干预可能是针对：缝隙连接、离子通道表达调控、细胞内钙调节，同时也考虑细胞和基因治疗。 建议： 探明更特异、更有效抗心律失常的新分子靶标；探讨多种离子通道和心功能之间的相互影响；探讨可能与几种离子通道相互作用的调节蛋白和有关物质。,非经典AAD对室性心律失常的影响,抗VT/VF模式 PCI 心肌缺血 CABG MI 交感活性 BBs 溶栓 心肌病 基质 诱因 RAS活性 ACEI ACEI HF 低K+ ARB ARB EF Aldos BBs 电生理 他汀类 I，III类AAD，胺碘酮，BBs VT/VF ICD 可见AAD、ICD只是消极地中止VT/VF发作 只有改善心律失常基质，消除诱发因素，才能真正起到VT/VF的一级 或二级预防作用,