《心力衰竭的抗炎性因子免疫调节治疗-课件，幻灯，ppt.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《心力衰竭的抗炎性因子免疫调节治疗-课件，幻灯，ppt.ppt（36页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、心力衰竭的抗炎性因子免疫 调节治疗 The Immune-Regulating Therapy of CHF,中南大学湘雅医院 杨天伦 Xiangya Hospital of Central South University Tianlun Yang,心 力 衰 竭(heart failure),慢性充血性心力衰竭(congestive heart failure CHF)被预言为21世纪心血管疾病的世界性难题。 在全球范围内估计有2250万人患症状性CHF 。 每年大约有200 万新诊断的病例，我国成年人CHF的患病率为0.9%。估计CHF 总人数约585万。有症状的进展性CHF患者1年的病
2、死率高达45%。,病因与发病机制(pathogenesy),心力衰竭,缺血性心肌病,心肌炎,心肌病,容量负荷过重,压力负荷过重,代谢性心肌病,细胞因子,心 室 重 构,发病机制,心室重塑 由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化。 心肌细胞肥大 细胞外基质增加 胶原纤维增加,病理(pathology ),淋巴细胞浸润 （Lymphocytic infiltrate） 心肌细胞坏死 （Myocyte necrosis）,细胞因子 参与,免疫细胞因子(Cytokines),炎性细胞因子是CHF 的致病因素 它影响心脏收缩力, 诱导心肌肥大, 促进心肌细胞凋亡和纤维化, 导致心肌
3、重塑，加重心衰。,细胞因子分类(cell factor),白细胞介素Interleukin,IL（IL-6) 肿瘤坏死因子Tumor necrosis factor,TNF（TNF-) 干扰素Interferon,IFN 生长因子Growth factor,GF 转化生长因子-（ TGF-） 趋化性细胞因子Chemokine 单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）,肿瘤坏死因子-（TNF-）,TNF-是一种主要由激活的巨噬-单核细胞系统产生的多功能蛋白质。 正常心肌细胞不能产生TNF- 。 充血性心力衰竭时,在多种因素(局部缺血、左心室
4、负荷过重和内毒素血症等)刺激下,心肌细胞大量产生TNF-及表达TNF-。,肿瘤坏死因子-（TNF-）,近年来研究发现TNF-是CHF 发生及发展的重要介质 有抑制心肌收缩功能 促发心肌细胞凋亡 引起心脏重构,肿瘤坏死因子-（TNF-）,(1)N YHA 心功能分级 级患者出现高水平TNF-, 而 级患者正常. (2) 进行性心衰病人血中TNF-也进行性升高。,肿瘤坏死因子-（TNF-）,诱导型一氧化氮合酶 (iNOs)表达,心肌细胞内产生 大量NO,细胞内环磷酸鸟苷( cGMP),抑制心肌细胞钙离子内流,激活型磷酸二酯酶,降低心肌细胞内环磷酸腺苷水平,三磷酸腺苷(ATP) 合成不足,TNF-
5、,心肌收缩性减退,除了直接作用于心肌细胞外, TNF- 还可通过促进IL- 1, IL- 6, 干扰素等多种具有负性变力效应的细胞因子的表达与释放产生间接 的负性变力效应,致心室扩张、间质纤维化、心功能减退恶化。,肿瘤坏死因子-（TNF-）,衰竭心脏是TNF-的靶器官, TNF-a通过以下途径调节细胞凋亡: (1) 刺激心肌组织合成、释放一氧化氮, 一氧化氮能直接促发心肌细胞凋亡。 (2) 使促进细胞凋亡的原癌基因表达增强,IL-6 是一种多功能的细胞因子,由多种淋巴类和非淋巴类细胞产生. TNF-a 是IL-6 最强的诱生剂之一。 除了调节免疫和炎症反应, IL-6 还能介导心肌重构和心功能
6、不全。,白细胞介素-6（IL-6）,白细胞介素-6（IL-6）,IL-6过度表达的转基因鼠最终出现心肌肥厚。 注射IL-6后, 猪心肌收缩力明显下降。 SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) 多中心大规模临床实验表明, 心衰病人IL-6 水平升高, 心衰越严重, 升高越明显。,Tsutamoto T, Hisanaga T,Wada A , et al. Interleukin-6 spillover in the peripheral circulation increases with the severity of heart fa
7、ilure, and the high plasma level of interleukin-6 is an important prognostic predictor in Patients with congestive heart failure J . Am Co ll Cardio l, 1998, 31 (2) : 3912398,其他因子（others),白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-10(IL-10)和白细胞介素(IL-13)可下调免疫炎症反应，抑制TNF-a分泌及mRNA表达。 转化生长因子-(TGF-)能抑制TNF-a释放入血液循环。 INF- 在心衰患者中明
8、显增高, 直接影响心肌收缩力 ,使心动过速,左心室射血分数下降 及低血压 ,引起心功能不全.,CHF,增强免疫效应 因子激活,免疫抑制效应 因子降低,免疫系统 平衡打破,TNF- 、IL-6 等,转化生长因子-B和IL-10等,在充血性心衰患者中，致炎症因子（TNF-a,IL-6）增多，而抗炎症因子（sTNFR,TGF-,IL-4,IL-10,IL-13）相对减少，不足以对抗炎症因子对心脏的损伤作用，使CHF进展和恶化。,免疫调节治疗,免疫调节药物,目前有研究报到的用于治疗心衰的免疫调节药物 TNF拮抗剂 静脉注射免疫球蛋白（IVIG） 中药制剂 其他药物,TNF拮抗剂,非特异性的己酮可可碱（
9、 Pentoxifylline） 来源于黄嘌呤, 具有抑制多种炎性细胞因子的作用 磷酸二酯酶抑制药,能增加细胞内cAMP,并有改善血流动力学、免疫抑制和抗纤维化的作用,己酮可可碱（ Pentoxifylline）,Sliva 等近期报道的一项前瞻性、随机双盲、安慰剂对照的临床试验。 N=38例心衰病人 常规治疗3个月 治疗组=20例: 安慰剂组=18例 己酮可可碱 400 mg TID 治疗6个月 NT- proBNP, CRP, TNF- , Fas/Apo- 1 水平 细胞因子水平降的越低, 临床症状及射血分数改善越明显。,己酮可可碱对EF的影响,Effects of 6 months o
10、f pentoxifylline or placebo on ejection fraction. *P0.05, placebo vs pentoxifylline, change from baseline to 6 months; ANCOVA to correct for baseline differences.752 Circulation February 17, 2004,Sliva K, Woodiwiss A, Kone VN, et al. Therapy of ischemic cardiomyopathy with the immunomolulating agent
11、 pentoxifylline: results of a randomized study J . Circulation, 2004, 109: 750- 755.,己酮可可碱（ Pentoxifylline）,己酮可可碱对TNF的影响,Sliva K, Woodiwiss A, Kone VN, et al. Therapy of ischemic cardiomyopathy with the immunomolulating agent pentoxifylline: results of a randomized study J . Circulation, 2004, 109:
12、750- 755.,静脉注射免疫球蛋白（IVIG）,研究已表明静脉注射免疫球蛋白( IV IG) 可以影响细胞因子和细胞因子调节剂的水平, 从而减轻炎症反应。 IV IG 可引起CHF 病人炎症介质和抗炎介质的平衡发生明显改变, 产生有利的抗炎网络效应, 且与LV EF 的增加显著相关。,静脉注射免疫球蛋白（IVIG）,Gullestad 等采用双盲对照试验观察40 例NYHA 心功能IV 级的CHF 患者 治疗组=20例(0.4 g/kg/d for 5 days) Then (0.4 g/kg/m) for a total of 5 months. 安慰剂组=20例(5% glucose)
13、,静脉注射免疫球蛋白（IVIG）,发现治疗组IL- 10 明显升高, 可溶性TNF 受体( sTNFR) 亦增加, 患者LVEF 明显提高, IL- 10 与LVEF 呈正相关。 IVIG能改变炎性和抗炎性细胞因子间的失衡, 在CHF 的治疗中发挥有利的调解作用。,静脉注射免疫球蛋白（IVIG）,静脉注射免疫球蛋白（IVIG）,LVEF as assessed by ECG-synchronized gated radionuclide ventriculography at rest in 39 CHF patients before and after 6 months of treatm
14、ent with IVIG (n=19) or placebo (n=20). MeanSEM values are given. In patients with particularly low LVEF at baseline (15%), there was no increase in LVEF during IVIG therapy.,中药制剂(Chinese crude drug),许多学者报道,一些中药复方具有免疫调节、抗氧自由基和抗脂质过氧化物作用。,中药制剂(Chinese crude drug),黄芪： (1) 调节T 细胞免疫,改善由病毒引起的外周血、脾和心肌中总T 细
15、胞、Th 和细胞毒性T 细胞的异常分布。 (2) 减轻心肌炎性细胞浸润和缩小心肌 坏死面积。 (3) 提高N K 细胞的活性及IFN 的 水平。,慢衰灵口服液（主要药物为黄芪、太子参、炮附子、川芎、黄精、葶苈子） 健心汤(生黄芪、太子参、熟附子、仙茅、红花、川芎、葶苈子、茯苓、香附、桂枝) 通心络胶囊（主要药物为人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、檀香、降香、乳香、酸枣仁、冰片）,中药制剂(Chinese crude drug),改善心功能, 降低TNF-a及IL-6,受体阻滞剂 ACE 抑制剂 血管紧张素受体拮抗剂 胺碘酮 腺苷,传统治疗心血管系统疾病的药物, 对CHF 时的免疫激活
16、的治疗作用很小。,其它药物（Other drugs),TNF-a IL-6,Srikanth Sola等通过临床实验发现阿托伐他汀在改善心衰患者心功能及降低左室舒张末直径的同时，降低了患者血清中的TNF-a RII，IL-6 的浓度。,Srikanth Sola，Muhammad Q. S. Mir， Stamatios Lerakis，et al.Atorvastatin Improves Left Ventricular Systolic Function and Serum arkers of Inflammation in Nonischemic Heart Failure J .J Am Coll Cardiol，2006，47 ：332-337.,其它药物（Other drugs),对于CHF 患者, 炎性细胞因子起到了 推波助澜的作用 抑制细胞炎性因子可以对心衰起到辅助治疗作用 抗炎症细胞因子免疫调节治疗可能成为未来治疗的一个新方向。,