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1、侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则,南方医科大学南方医院呼吸科 程远雄,主要内容,侵袭性真菌感染 概述 指南介绍 治疗 病例分享,杨x x 女 30岁 因“发热10余天，全身红斑、丘疹伴瘙痒7天” ，体温高达39.6，当地医院就诊，诊断为“上呼吸道感染”，予静滴“氨卞青霉素”等治疗,略有好转，但红斑、丘疹逐渐蔓延至全身，部分皮损融合呈片状。来我院以 “发热原因待查（风疹，伤寒）” 收入。 既往史：“慢性肾功能不全”病史约8年，。 查体：全身可见红斑、丘疹，部分皮损融和成片状。双侧大腿内侧可见数个核桃大小水疱，水疱清亮，未破裂。尼氏征（+）。胸腹部皮肤可见少量糜烂。双下肢凹陷性水肿（）。 血
2、常规示：WBC14.13G/L，NEU10G/L，RBC3.20T/L，HGB95g/L，PLT158G/L；血生化示：CRP87mg/L，UA735umol/L，TCO218.5umol/L，CR378umol/L，BUN18.8mmol/L；TB-Ab（-）,06年07月28日,06年08月01日,06年07月28日,概述,侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections,IPFI）的发病率明显上升 造血干细胞移植（HSCT） 实体器官移植的广泛开展 高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用 各种导管的体内介入、留置等 IPFI也日益成为导致器官移
3、植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一,长期保留插管、全胃肠外营养、输血、外科手术,5000,10000,15000,20000,25000,1980,1985,1990,1995,2000,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Fungi as causes of sepsis, 1979-2000 Data from US hospital discharge statistics N=750,000,000 Martin et al. NEJM(2003)348;1546-1554,No. of cases,Year
4、,Source: Martin et al, New Engl J Med 2003; 348: 1546-54,美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率 Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641,2002年南方医院分离的主要病原菌及耐药情况 -第四季度从各种临床标本614菌株,2003年南方医院分离的主要病原菌及耐药情况 -第4季度从各种临床标本786菌株,2004年死亡病人59例次医院感染病例致病菌的种类(37人，76株), 结合中国国情 参照欧美国家的相关诊断与治疗指南 中华内科杂志 August 2006,Vol 45(8) 687-700,中
5、国侵袭性肺部真菌感染工作组,定义,侵袭性肺部真菌感染 （invasive pulmonary fungal infections, IPFI） 是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染 原发性 继发性 引起IPFI常见的真菌主要是: 念珠菌属 曲霉属 隐球菌属 接合菌（主要指毛霉） 肺孢子菌等,侵袭性念珠菌病,白念珠菌 45%-58% 非白念珠菌 光滑念珠菌 12% -24% 近平滑念珠菌 7% -21% 热带念珠菌 10 % -12% 克柔念珠菌 2% -4%,Pfaller MA. JCM 2002; 40:3551-3557.,念珠菌属是最常见的分离菌株 一项关于血液感染的全国监测
6、研究,光滑念珠菌 16%,白色念珠菌 54%,近平滑念珠菌 15%,热带念珠菌 8%,克柔念珠菌 2%,其他念珠菌 5%,摘自 Pfaller MA et al and The SENTRY Participant Group Antimicrob Agents Chemother 2000;44:747-751.,诊断标准,IPFI的诊断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,宿主因素,外周血中性粒细胞减少， 中性粒细胞计数0.5109/L,且持续 10 d； 体温38或36，并伴有以下情况之一： 之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）； 之前30d内曾接受或正在接受免
7、疫抑制剂治疗； 有侵袭性真菌感染病史； 患有艾滋病； 存在移植物抗宿主病的症状和体征； 持续应用类固醇激素3周以上； 有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。,IPFI的诊断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,临床特征：,主要特征： 侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为： 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影， 数天后病灶周围可出现晕轮征， 约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征； 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为： 两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。 次要特征： 肺
8、部感染的症状和体征； (2)影像学出现新的肺部浸润影； (3)持续发热96 h，经积极的抗菌治疗无效。,晕轮征 D 0-5,空气新月征 D 10 -20,气腔实变 D 5-10,DEVELOPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGE Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,Neutropenia,IPFI的诊断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,微生物学检查：,合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）； 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性； 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直
9、接镜检或培养新生隐球菌阳性； 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体； 血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）（ELISA）检测连续2次阳性； 血液标本真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性； 血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。,血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断。血液标本各种真菌PCR测定方法，包括二步法、巢式和实时PCR技术，虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。,IPFI的诊断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,检查方法,确诊IPFI的微生物学或组织病理学依据,霉菌： 肺组织标本用组织
10、化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。 酵母菌 肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。 肺孢子菌 肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。,诊断IPFI的三个级别,注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）,诊断IPFI的三个级别,拟诊 至少符合1项宿主因素 肺部感染的1项主要或
11、2项次要临床特征,拟诊IPFI,临床诊断IPFI,确诊IPFI,IPFI的诊治流程,临床处理程序与策略,IPFI的临床处理程序,原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。 继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。,临床诊断治疗,拟诊治疗,靶向预防,一般预防,确诊治疗,IPFI防治策略,一般预防,有宿主因素特别是HSCT者，防止曲霉
12、孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节 无发病时应注意保护环境 一旦有IPFI发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染源。 除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防。,靶向预防,当艾滋病患者 外周血CD4200/l后3个月。 当外周血CD450/l时亦可用 氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。 对异体或自体HSCT受者 推荐口服SMZ-TMP 2片，1次/d，预防性用药。于移植前23周开始服药，至植入后6个月； 若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。 对实体器官移植受者， 术后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液20
13、0 mg/d ，预防真菌感染，疗程视病情而定。,拟诊治疗,即通常所谓经验性治疗, 应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物,临床诊断治疗,亦称先发治疗（Pre-emptive Therapy） 在有宿主因素的患者开展系统性连续监测，包括每周2次胸部摄片或CT扫描或真菌培养，或真菌抗原检测。如发现阳性结果，按临床诊断IPFI，立即开始抗真菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌种类而定。,确诊治疗,即靶向治疗 针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。,侵袭性真菌病的治疗,确诊：根据病情严重程度，相关器官功能和对药
14、物的耐受程度综合衡量，选择伊曲康唑、两性霉素B（包括脂类制剂），伏立康唑、卡泊芬净，极重度患者可考虑联合应用唑类+两性霉素B/棘白菌素。疗程视治疗反应和真菌类型及感染部位而定。 临床诊断：参照确诊病例的治疗 拟诊：选择强效、广谱和安全性高的药物，但需结合临床考虑和选择。若试验性治疗5-7天（最多10天）无效则停药。,各种念珠菌感染的推荐治疗用药,Antifungal Activity ( 75% sensible, 50%, 5%; mixed colours: differing results; modified after OBrien et al., ASH Edu 2003),白念
15、热带念 近平滑念 克柔念 平滑念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子菌 曲霉 毛霉 根霉 镰刀霉,抗深部真菌感染药物的抗菌谱比较,真菌 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 PCZ RCZ 卡泊芬净 MF AF,SMZ是最佳选择,病案讨论,临床病例,梁x 男 30岁 因“发热伴咳嗽10余天” ，体温高达39，伴咳嗽、咳痰，黄白色粘痰，及胸部、中上腹部 、全身酸痛。胸片示：双肺感染。外院予头孢曲松钠、加替沙星、青霉素利巴韦林、氨茶碱等治疗，发热仍有反复，无好转，2005-03-23入院。 既往史：健康状况尚可 查体：体温390C，扁桃体肿大，右肺可闻
16、及干湿性罗音 气管镜检查：大量冰雕样黄白色粘性分泌物附着管壁。 痰培养：查到霉菌孢子及少量菌丝。 病理示（右上基底支）真菌性肺炎（考虑为曲霉感染）。 诊断：侵袭性肺曲霉病。,痰培养 霉菌孢子及少量菌丝,外院 05年2月27日,我院门诊 05年3月23日,05年04月03日,05年04月29日,05年05月13日,05年06月02日,05年06月27日,05年08月30日,临床治疗经过 予以给予斯皮仁诺（伊曲康唑）200 g IV抗真菌 治疗，2日后改为伊曲康唑胶囊 200 g qd 化痰、平喘 等对症支持治疗。,临床病例,卢XX 男 30岁 因“咳嗽、咳痰一周” 就诊于门诊，拟诊“扁桃体炎”，
17、经左克、阿昔洛韦治疗3天后，无明显好转，仍反复咳嗽、咳痰，痰多，色黄，质粘，难咳，伴胸闷、气促感，活动后明显。胸片示：双下肺炎。于2006-04-03入院。 既往史：2005年10月发现慢性粒细胞白血病，11月于行骨髓移植术，2006年2月份出院。 查体：呼吸音略粗糙，双下肺可闻及湿性罗音 血常规：WBC2.98G/L,RBC2.59T/L,HGB88g/L,HCT0.246L/L,PLT60G/L。 肺部CT：右肺多发炎症，双侧胸腔积液 诊断：慢性粒细胞白血病骨髓移植术后合并肺部真菌感染,06年04月14日,06年04月24日,06年05月10日,临床治疗经过 伊曲康唑注射液0.2静脉滴注2/日，连续2天后，改为1/日连续20天 。,