2009新的2型糖尿病治疗模式.ppt

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1、从三重奏到恶兆八重奏: 新的2型糖尿病治疗模式,三 重 奏,胰岛素分泌受损,高血糖,葡萄糖 摄取减少,肝糖生成 增加,2型糖尿病自然病程,肥胖- 糖尿病 低 INS,DeFronzo & Felber Diabetes 37:667-687, 1988 Metabolism 39:1068-75, 1990,NGT:正常糖耐量 IGT:糖耐量异常 INS：胰岛素,2型糖尿病 细胞功能衰竭的自然病程,-细胞衰竭在2型糖尿病自然病程中发生得更早，且比以前所意识到的更严重,圣安东尼奥代谢研究 和退伍军人遗传流行病学研究,受试者 例数 NGT 318 IGT 259 T2DM 201,受试者分为: 非

2、肥胖 if BMI 30 kg/m2,Gastaldelli, Ferrannini, Abdul-Ghani, DeFronzo, Diabetologia 47:31-39, 2004; JCEM 90:493-500, 2005, Diabetes 55:1430-35, 2006,研究方法: OGTT 和胰岛素钳夹,VAGES study: Veterans Administration Genetic Epidemiology Study,血浆葡萄糖和胰岛素曲线下面积（ AUC）,葡萄糖 AUC (mmol/L120 min),胰岛素 AUC (pmol/L120 min),OGTT

3、期间胰岛素分泌 / 胰岛素抵抗指数 (DISPOSITION Index 处置指数), INS/ GLU IR,非肥胖,2-小时血糖 (mg/dl),2-小时血浆葡萄糖和胰岛素分泌/ 胰岛素抵抗指数之间对数正态的相关性,Ln I/ G IR (ml/min kgFFM),Ln 2h-血浆葡萄糖 (mg/dl),r = 0.91 p 0.00001,T2DM,IGT,NGT,IGT (HBA1c = 5.9%) IGT7.9%,糖尿病周围神经病变(%):,在IGT人群发病率 5-10%,DPP Group, Diab Med 24:137-144, 2007 Diabetes Care 24:1

4、148-53, 2001; 31:464-469, 2008,IGT 人群微血管并发症发病率,糖尿病视网膜病变 (%):,小结,具有最大/几乎最大程度的胰岛素抵抗 细胞功能丢失 80% 糖尿病视网膜病变发病率 10%,IGT个体:,2型糖尿病细胞衰竭的预防,必须早期干预(IGT/IFG),应该针对已知的促进细胞衰竭 的病理机制进行干预,2型糖尿病的发病机制,高血糖,葡萄糖 摄取减少,肝糖生成 增加,胰岛素抵抗,空腹状态,胰岛素刺激状态,2型糖尿病基础肝糖生成 (HGP): 与空腹血浆葡萄糖(FPG)的关系,DeFronzo et al, Metabolism 38:387-395, 1989,

5、对照,胰岛素抵抗,空腹状态,胰岛素刺激状态,2型糖尿病胰岛素介导的葡萄糖摄取减少,DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985,高血糖,协调的四重奏,葡萄糖摄取减少,胰岛素分泌减少,肝糖生成 增加,不协调的四重奏,胰岛素分泌减少,脂解作用 增强,肝糖生成 增加,葡萄糖摄取减少,高血糖,Hyperglycemia,2型糖尿病的治疗: 基于病理生理机制的有效治疗方案,胰岛素分泌受损,高血糖,噻唑酮类,GLP-1 类似物,脂解作用 增强,肝糖生成 增加,葡萄糖摄取减少,平均 HBA1c (%),时间 (年数),格列苯脲,9,8,7,

6、6,0,0,3,6,9,12,15,UKPDS 352:837-853 and 853-865, 1998,UKPDS: 磺脲类 &二甲双胍治疗对HBA1c的影响,Median HBA1c (%),Time (years),格列苯脲,9,8,7,6,0,0,3,6,9,12,15,UKPDS: 磺脲类 &二甲双胍治疗对HBA1c的影响,UKPDS 352:837-853 and 853-865, 1998,UKPDS: HbA1C降低1%时 糖尿病相关并发症危险的降低情况,Stratten, BMJ 321:405, 2000,微血管 并发症,心梗,中风,-37%*,-14%*,-12%*,-

7、40,-30,-20,-10,0,危险降低 (%),UKPDS: 二甲双胍对糖尿病并发症的影响,危险降低 (%),微血管 并发症,心梗,中风,死亡,29%,39%,41%,42%,心血管危险因素,心血管危险因素 二甲双胍 高血糖 高甘油三酯血症 高胆固醇血症 肥胖 高胰岛素血症 胰岛素抵抗 1型纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1） 内皮功能异常,二甲双胍的作用机制: 临床观察,150,100,50,0,40,20,0,* p0.01,* p0.01,二甲双胍对葡萄糖代谢和胰岛素分泌的影响,葡萄糖代谢 (mg/m2 per min),血浆胰岛素 (I) 浓度 (m U/ml),M/I 比率,之前,

8、之后,之前,之后,之前,之后,7.5,5.0,2.5,0,肝脏葡萄糖输出 (HGP),二甲双胍 治疗前,二甲双胍 治疗后,2型糖尿病,正常对照,HGP (mmol/kgmin),糖原分解,糖原合成,15,10,5,0,P0.01,二甲双胍,腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 磷酸化& 激活,血浆葡萄糖 & 甘油三脂,乙酰辅酶A羧化酶(ACC) 活性,类固醇调控单元结合 蛋白-1 (SREBP-1) 表达,肝脏基因表达,葡萄糖转运,Kahn et al, NEJM 355: 2427-43, 2006,ADOPT: HBA1c随治疗时间的变化,HBA1c (%),年数,6.4,6.8,7.2,7.

9、6,8.0,p0.001,-2,-1,0,1,HbA1c 的改变(%),时间 (年数),0,1,2,3,4,5,6,10,Hanefeld (n=250),Charbonnel (n=313),Chicago (n=230),ADOPT (n=1,441),UKPDS (n=1,573),格列齐特,PERISCOPE (n=181),磺脲类,格列美脲,格列苯脲,格列苯脲,格列苯脲,格列苯脲,磺脲类,磺脲类,Alvarsson (n=39),Alvarsson (n=48),RECORD (n=272),Tan (n=297),格列齐特,磺脲类控制血糖的持续性,-2,-1,0,1,HbA1c 的

10、改变(%),时间 (年数),0,1,2,3,4,5,6,PIO,PIO吡格列酮,Rosiglitazone 罗格列酮,噻唑酮类控制血糖的持续性,Hanefeld (n=250),Charbonnel (n=317),Chicago (n=232),ADOPT (n=1,456),PIO,PERISCOPE (n=178),PIO,RECORD (n=301),ROSENSTOCK(n=115),ROSI,Tan (n=249),PIO,PROACTIVE 研究,在高危的2型糖尿病人群:,观察吡格列酮治疗是否减少总体死亡率和大血管事件发生率,19 欧洲国家,5238 例2型糖尿病,PROACTI

11、VE: 构成主要复合终点的主要事件发生次数,任何终点 514 572 死亡 110 122 非致死性心梗 (除外无症状性) 85 95 无症状性心梗 20 23 中风 76 96 截肢 9 15 急性冠脉综合征 42 63 冠脉旁路移植/经皮冠脉介入治疗 101 101 下肢血运重建 71 57,吡格列酮 n=2605,安慰剂 n=2633,Plc,PIO,358,301,14.4%,12.3%,危险比,P 值,安慰剂 vs 比格列酮,0.84,0.027,安慰剂,吡格列酮,PROACTIVE (n=5238) 死亡, 心梗, 或中风的时间变化,LANCET 366:1279-89,2005,

12、Kaplan-Meier 事件率,0.15,0.10,0.05,0,0,12,24,36,时间 (月),# 事件数,3 年 估计值,吡格列酮临床试验荟萃分析的心血管结局 (除外PROactive研究),Kaplan-Meier 死亡, 心梗, 中风事件估计率,0,0.02,0.04,0.06,40,80,120,160,Comp 5203 2978 1297 488 34 Pio 5949 2859 1247 459 40,对照药物,吡格列酮,0,事件概率,时间 (周),FDA 和药物评价和与研究中心; July 30,2007,CI = 0.55-1.02,危险比= 0.75,吡格列酮(治疗

13、1.5 年) 抑制2型糖尿病 颈动脉内膜中层厚度(IMT)和冠状动脉粥样硬化进展,Nissen et al, JAMA 299:1567-73, 2008,Mazzone et al, JAMA, 296:2572-81, 2006,TRIPOD (52% ),ACT NOW (81% ),DREAM (62% ),TZDs 预防 IGT进展为2型糖尿病,PIPOD (62% ),筛查人群总数 (n=1850),安慰剂(n=299),IGT* (n=602),吡格列酮(n=302),*采用单次 OGTT (2-小时血糖 = 140-199 mg/dl) 进行诊断,累积危险比,# at risk

14、 安慰剂 299 吡格列酮 303,时间: 月,HR = 0.19 (95%, CI)= 0.09,0.39 p0.00001,进展为糖尿病的时间,10,20,40,50,安慰剂,吡格列酮,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,215 220,30,6.8% 每年,1.5% 每年,0,需要治疗的例数,预防1例IGT个体进展为2型糖尿病,需要治疗 23例IGT个体1年,艾塞那肽 (BYETTA),艾塞那肽对 HbA1c 的疗效时程,时间按 (周数),D HbA1c (%),0,20,40,60,80,156,-2.0,-1.0,0,0.5,安慰剂-对照试验,Data on file, Am

15、ylin Pharm,DeFronzo et al, Diabetes Care 28:1092-1100, 2005,艾塞那肽治疗对餐后血糖和胰岛素水平的影响,可 评 价 的 餐 耐 量 队 列,基线体重,220 lbs,215 lbs,220 lbs,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,安慰剂 BID (N = 128) 艾塞那肽5 mcg BID (N = 128) 艾塞那肽10 mcg BID (N = 137),开放标签延长期,安慰剂-对照试验,时间 (周),D 体重 (lbs),艾塞那肽对体重的影响,D 甘油三酯

16、 (mg/dL),D HDL-C (mg/dL),治疗82 周后四等分下降体重对应的甘油三酯和HDL-C的变化,下降体重四等分级,I,II,III,IV,-120,-80,-40,0,-92,-58,-5,-3,0,4,8,+7.4,+4.1,+3.5,+3.0,下降体重四等分级,I,II,III,IV,加用西他列汀,西他列汀对HbA1c的影响： 与基线相比的变化(HbA1c 8.0%),Diabetes Care 29:2638, 2006; Clin Ther 28:1556, 2006; Diabetolgia 49:2564, 2006,-1.0,-0.5,0,无药物治疗,二甲双胍,吡

17、格列酮,DHbA1c(%),-0.60,-0.67,-0.85,高血糖,精萃的五重奏,肠促胰岛素作用减弱,胰岛素分泌减少,肝糖生成 增加,脂解作用 增强,葡萄糖 摄取减少,IGT和T2DM患者餐后GLP-1 水平降低,Toft-Nielsen M et al, JCEM 86:3717-23, 2001,20,15,10,5,0,时间 (分钟),GLP-1 (pmol/l),*,*,*,*,*,*,*,*,正常糖耐量,T2DM,IGT,进餐,P0.01,2型糖尿病的GLP-1 和 GIP 反应,高血糖,尖锐参差的六重奏,葡萄糖 摄取减少,脂解作用 增强,肠促胰岛素作用减弱,胰岛素分泌减少,胰岛

18、 a 细胞,胰高血糖素 分泌增加,肝糖生成 增加,2型糖尿病基础胰高血糖素水平对维持基础肝糖生成的作用,Baron et al, Diabetes 36:274-283, 1987,血浆胰高血糖素(pg/ml),基础 HGP (mg/m2min),0,40,80,120,160,基础,基础,肝糖生成 增加,葡萄糖 摄取减少,脂解作用 增强,肠促胰岛素作用减弱,胰岛素分泌减少,胰岛 a 细胞,胰高血糖素 分泌增加,隔裂的七重奏,葡萄糖 重吸收 增加,S GL T 1,SGLT 2(钠葡萄糖共转运蛋白-2),肾脏对葡萄糖的处理,(180 L/天) (900 mg/L) = 162 g/天,10%,

19、90%,葡萄糖,无葡萄糖,S1,S3,人体肾脏近端肾小管细胞的钠葡萄糖共转运蛋白-(2SGLT2 )mRNA和蛋白水平增加,Rahmoune et al, Diabetes 54:3427-34, 2005,AMG=甲基-D-U14C-吡喃葡萄糖苷； CPM=counts per minute(每分钟計數),RAD 11-30-04,129957-12/04,根皮苷对空腹和进食后血浆葡萄糖的影响,空腹葡萄糖 (mg/dl),进食后葡萄糖 (mg/dl),*,*,*,*,RAD 11-30-04,129957-12/04,糖尿病大鼠根皮苷治疗后胰岛素介导的葡萄糖摄取,Rd (mg/kgmin),

20、Rd (mg/kgmin),第 1阶段,第 2阶段,*,*,*,*,达格列净(DAPAGLIFLOZIN)增加 尿糖排泄降低HbA1c: 一项剂量范围试验,受试者 389 例未接受过药物治疗的2型糖尿病患者 HbA1c 7.0%,研究设计 12 周 双盲 安慰剂对照,观察指标,(i) 达格列净: 2.5, 5, 10, and 50 mg/day (ii) 二甲双胍 XR: 1500 mg/day (iii) 安慰剂,空腹血糖FPG, 餐后血糖PPG, HbA1c,List J et al, ADA, San Francisco June 2008,达格列净对HbA1c 的影响,HbA1c的下

21、降幅度(%),达格列净: 尿糖和代谢影响,尿糖 = 52-85 g/天 降低空腹血糖 = 16-30 mg/dl 降低餐后血糖 = 23-29 mg/dl 降低体重 = 2.2-3.2 kg (2.5%-3.4%) 增加尿量= 107-470 ml/天,恶兆的八重奏,2型糖尿病的治疗,(1) 将需要联合使用多种药物，以纠正多重病理生理缺陷 (2) 应该基于已知的病因性异常，而不是简单的基于降低HBA1c (3) 如果要预防进展性的细胞衰竭，必须在2型糖尿病自然病程的早期开始治疗,ADA 治疗模式,生活方式干预 + 二甲双胍,ADA 治疗模式,生活方式干预 + 二甲双胍,等级 1,等级 2,基于病理生理机制的 (DEFRONZO) 治疗模式,生活方式干预 + 三联药物治疗: 二甲双胍+噻唑酮 +艾塞那肽,两种治疗模式的比较,ADA 基于病理生理机制 疗效持续性 No Yes 细胞保护 No Yes 低血糖 Yes No 体重增加 Yes No,起始治疗方案应该有使 HbA1c到6.0%目标的可能,起始 HbA1c 6.0% (IGT) 7.0% (T2DM) 7.5%,治疗方案 吡格列酮 二甲双胍+吡格列酮 二甲双胍+吡格列酮 + 艾塞那肽,