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1、抗心律失常药物临床试验评价,王玉堂 解放军总医院心血管病中心,CAST cardiac arrhythmla suppression trial,心律失常抑制试验( CAST)在临床上引起了巨大震动。其结果表明,用I 类抗心律失常药物治疗心肌梗死后病人的室性早搏和非持续室速, 非但不能改善病人的预后, 反而显著增加了患者猝死和病死率。 我们从CAST 试验获取的启示为: (1) 使用抗心律失常药物, 不仅应减少或消除室性早搏或非持续性室速, 更重要的是改善病人的预后,降低猝死和总病死率。 (2) 可减少室性早搏或非持续性室速的I 类抗心律失常药物并不平行地改善病人的预后,反而使病人预后恶化。
2、(3) 室性早搏或非持续性室速对预后不是独立的预测指标。 (4) 对心肌梗死或心力衰竭合并有室性早搏和非持续性室速的病人的治疗应针对预防基础心脏病的进展, 保护和改善心室功能, 而不是单纯“围剿”室性早搏或非持续性室速。,循证医学的基本含义,提出假设 良好的实验设计 严格控制的实施 试验结果的客观解读 试验结果的推广（不扩大化）,AF Population (x 1000),Age (years),1519,2529,3539,5054,6064,8084,9094,7074,59,5,1014,2024,3034,4044,4549,5559,6569,7579,8589,95,Popula
3、tion (x 1000),Atrial Fibrillation Prevalence,Feinberg et al. Arch Intern Med. 1995;155:471.,Future of Atrial Fibrillation ATRIA Study,Go et al. JAMA. 2001;285;2370-2375.,Projected Number of Adults With AF in the US 1995 to 2050,Adults With AF (millions),7.0,2.08,5.61,5.42,5.16,4.78,4.34,3.80,3.33,2.
4、94,2.66,2.44,2.26,6.0,5.0,4.0,3.0,4.0,2.0,1.0,0,1990,1995,2000,2005,2010,2015,2020,2025,2030,2035,2040,2045,2050,Year,Controversy,Rate Control and Anticoagulation versus Cardioversion and Rhythm Control,Evidence Base,Rhythm or Rate Control in AF,PIAF Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillati
5、on (pilot) STAF Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (pilot) AFFIRM Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management RACE RAte Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation HOT CAFE How to Treat Chronic Atrial Fibrillation,5 Prospective, Control
6、led, Randomized Trials Comparing 2 Different Treatment Strategies,The AFFIRM Investigators. N Engl J Med. 2002;347:1825-1833; Carlsson et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1690-1696; Gronefeld. Card Electrophysiol Rev. 2003;7:113-117; Van Gelder et al. N Engl J Med. 2002;347:1834-1840. Chest 2004;126;4
7、76-486,AFFIRM试验假设复律并维持窦律优于单纯室率控制,其中以AFFIRM试验的样本量最大, 最具代表性。AFFIRM试验是一项欧美多国多中心临床试验, 入选4060 例年龄65 岁或有其他危险因素的房颤患者, 随机分为抗心律失常药物复律组和控制心室率组, 平均随访3.5 年后, 两组的死亡人数分别为: 控制心室率组306 例、复律组356 例( P=0.058) ; 两组的次要终点, 包括缺血性脑卒中、严重出血及心脏骤停等差异亦无显著性。其它试验的主要结果与AFFIRM试验类似。此外, 这5 个试验中的3 个(AFFIRM、RACE 和STAF) 均发现复律组的血栓栓塞事件发生率有
8、高于控制心室率组的趋势。 上述试验的结果表明, 假设的复律并维持窦律的优越性并未获证实, 而且控制心室率至少与复律和维持窦律相当,所以应将心室率控制列为持续性房颤的一线干预对策。,Rhythm or Rate Control in AF,现阶段房颤复律和药物维持窦律的总体疗效仍较差, 而房颤经导管根治技术则进步飞快, 初步的临床试验的结果表明, 经导管消融根治房颤在终点事件方面优于药物治疗。 对于某些特定患者的处理需要区别对待, 例如AFFIRM试验的亚组分析就表明, 对于年龄65岁的患者, 复律治疗要优于控制心室率治疗。,Maintenance of Sinus Rhythm Pharmac
9、ologic,Class III Amiodarone Safety trial Sotalol Singh, Singh, Ezekowitz, et al. Ibutilide Dofetilide Class Ic Propafenone Flecainide Class Ia Procainamide Quinidine sulfate Disopyramide,AF Efficacy: Maintaining NSR 6 Months,Courtesy of G. Naccarelli, MD.,Anderson J, et al. Circulation. 1989;80:1557
10、-1570.,Cumulative proportion of patients,p .001 n = 48,Flecainide,Placebo,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,10,20,30,40,50,60,Days,0,Efficacy of Flecainide for PAF Interval Between Attacks,p0.001 n=48,Pritchett E, et al. Ann Intern Med. 1991;114:539-544.,Days,Event free, %,Propafenone,Placebo,p0.004,100,0,80,
11、60,40,20,0,10,20,30,40,50,60,n = 33,Efficacy of Propafenone for PAF Time to First Attack,CTAF Trial*: Maintenance of SR,* Excluded recurrence in first 21 days. Roy D, et al. N Engl J Med. 2000;342:913-920.,Patients without recurrence, %,100,80,60,40,20,0,100,0,200,300,400,500,600,Amiodarone 10 mg/kg
12、/2 wk, 300 mg/4 wk, 200 mg/d (n=201),Propafenone 300-450 mg/d (n=101),Sotalol 160 mg BID or 80 mg TID (n=101),Days of follow-up,CANADIAN TRIAL OF ATRIAL FIBRILLATION,Amiodarone vs. Propafenone IR for AF,Kochiadakis G, et al. Chest. 2004;125:377-383.,The Prevention Investigation and Treatment: A Grou
13、p for Observation and Research on Atrial arrhythmias (PITAGORA) trial,Background 以控制复发性房性心动过速为目标， PITAGORA 研究主要观察因病窦行起搏治疗的病人，主要终点包括死亡、持续性房速住院、房速电复律和换用抗心律失常药。假设class IC antiarrhythmic drugs (AADs)不劣于 amiodarone。 Methods 随机分组2例病人用 amiodarone 2例病人用 IC AADs: propafenone or flecainide。176病人入组 (46% men, 7
14、2 8 years)，起搏器持续观察房速复发和持续时间. Results 随访 20 9 个月，主要终点发生在IC 类抗心律失常药物组是 23例 (30.7%) of 75，在 amiodarone组是 28例 (40.0%) of 70。绝对终点事件分别为 (9.3%; 95% CI between 3.7% and 22.3%) ，证实 IC类抗心律失常药不劣于 amiodarone (P = .007)。 Conclusions 在因病窦起搏治疗的病人，在上述复合终点事件方面包括死亡率、疗效和药物副作用，class IC AADs 不劣于 amiodarone。 在症状、生活质量和房速复
15、发方面本研究也显示类似结果。,Am Heart J 2008;155:100-107,Rythmol Atrial Fibrillation Trial (RAFT): Time to First Symptomatic Atrial Arrhythmia Recurrence*,*AF, atrial flutter, paroxysmal supraventricular arrhythmias. Fewer than 50% had events with 425 mg BID. Pritchett E, et al. Am J Cardiol. 2003;92:941-946.,Day
16、s,0,50,100,150,200,250,275,Patients without event, %,0,20,40,60,80,100,Propafenone SR 425 mg BID (n=136),Propafenone SR 325 mg BID (n=135),Propafenone SR 225 mg BID (n=126),Placebo (n=126),Week 39,p=0.014,p0.001,p0.001,Sustained-Release,RAFT: Major Features of Propafenone SR,证实在延迟房颤复发方面具有剂量依赖性 在适当选择
17、的病人安全性好 致心律失常作用发生率低 可开始用于非住院病人 (if in SR) 耐受性好 (low discontinuance rate) 资料和临床经验多,Background AFFIRM and RACE试验结果证实 rate control or rhythm control 在控制房颤治疗方面均可接受。但治疗必须个体化。在抗心律失常药物选择方面缺乏一致意见。 本试验比较两种常用抗心律失常药物安慰剂和Sotalol and Amiodarone 试验终点是持续性房颤恢复窦性心律后到第一次房颤复发的时间。,SAFE-T (Sotalol Amiodarone Fibrillatio
18、n Efficacy Trial),Am J Cardiol. 2003 Aug 15;92(4):468-72.,6,582 Patients Screened,665 Correctly Randomized,7 Misrandomized,261 Assigned to Sotalol,137 Assigned to Placebo,267 Assigned to Amiodarone,84.3 % completed = 1 year follow-up 31 withdrew consent 11 lost to follow-up,85.1% completed = 1 year
19、follow-up 27 withdrew consent 12 lost to follow-up,79.6% completed = 1 year follow-up 23 withdrew consent 5 lost to follow-up,A. All patients,C. Ischemic Heart Disease,B. Non-ischemic heart disease,Drug Guidelines* for Maintaining Sinus Rhythm in Patients with AF,*ACC/AHA/ESC. Fuster V, et al. J Am
20、Coll Cardiol. 2001;38:1231-1250.,AAD in ICD,为评价抗心律失常药物在ICD治疗病人的疗效和安全性 分析了8个临床试验 1889 例病人的资料。抗心律失常药物包括 (amiodarone, sotalol, azimilide, and dofetilide)，control group (5个试验为安慰剂，3个试验为b-blocker). 结果显示在减少ICD放电方面 amiodarone plus b-blocker 优于 b-blocker alone (HR 0.27; 95% CI 0.140.52) ， sotalol 优于 placebo
21、(HR 0.55; 95% CI 0.40.78).。 sotalol 与其它 b-blocker 比较(HR 0.61; 95% CI 0.371) 和azimilide or dofetilide 与placebo比较 (HR 0.78; 95% CI 0.581.04 and HR 0.67; 95% CI 0.431.04, respectively)效果不明确。 尽管比较次要终点，所有AAD均有一定效果，但只有 amiodarone获益最大。 Conclusion Amiodarone 在减少ICD放电治疗方面最有效。,European Heart Journal (2007) 28
22、, 469477,(CIDS,AVID,CASH,CIDS,OPTIC,SHIELD,III类药物,胺碘酮 索他洛尔 Azimilide Dronedarone,胺碘酮,CASCADE（Conventional Versus Amiodarone Drug Evaluation）的研究结果已经证实了胺碘酮对于心脏猝死的二级预防是有效的。 室颤复苏成功的患者被随机分配到经验性胺碘酮治疗组及常规抗心律失常药物组，其药物选择根据心电生理检查或者Holter结果。 生存率、室颤复苏成功率、ICD伴发的晕厥在胺碘酮治疗组明显优于常规药物组（82对69，2年；66对52，4年；53对40，6年）。,Am
23、J Cardiol 72:280287, 1993.,EMIAT/CAMIAT,EMIAT（European Myocardial Infarction Amiodarone Trials）和CAMIAT（Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trials） 试验评价了胺碘酮对于心肌梗死后伴有左室功能不全（EMIAT）或频发室性早搏（CAMIAT）患者总死亡率及心脏猝死一级预防的影响。 参与研究的每个患者被随机分配到胺碘酮治疗组和安慰剂组。 两个研究的结果显示了胺碘酮组相对于安慰剂组无论在室颤复苏率还是因心源性死亡都有明显下降
24、，然而胺碘酮对于全因死亡的影响并无益处。,Lancet 349:675682, 1997.,GESICA /CHF-STAT,GESICA（The Group de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina） 试验报道了接受低剂量胺碘酮的患者相对于安慰剂的患者在死亡率上有28的下降，其中大多数患者为非缺血性心肌病。 然而，CHF-STAT（Congestive Heart Failure-Survival Trial Antiarrhythmic Therapy）研究发现在胺碘酮组及安慰剂组之间死亡率并没
25、有差异。 CHF-STAT试验入选的患者相对于GESICA试验缺血性心脏病比例较高，其中冠心病亚组分析证实了胺碘酮没有生存获益。在非缺血性心脏病组胺碘酮有使死亡率降低的倾向。 荟萃分析表明在此类临床情况下预防应用胺碘酮对总死亡率及心律失常性死亡具有统计学意义但适度的获益。,Lancet 344:493498, 1994. N Engl J Med 333:7782, 1995. Circulation 96:28232829, 1997. Lancet 350:14171424, 1997.,基于上述研究结果，应用胺碘酮作为室性心律失常及心脏猝死的一级预防仍有争议。但重要的是，胺碘酮的应用并没
26、有升高死亡率，使其在心衰或者冠心病患者伴有症状性心律失常，如房颤或症状性非持续性室速时得以应用,索他洛尔,索他洛尔在治疗一些室上性和室性快速性心律失常时优于安慰剂、受体拮抗剂和I类药物。 然而，索他洛尔在心梗后患者心脏猝死一级预防上的结果令人失望。 在SWORD（Survival With Oral d-Sotalol）研究中，对比了d-索他洛尔和安慰剂在心梗后和左室功能不全的患者中的作用，结果在索他洛尔组死亡率有明显的升高，导致了研究的提前中止。因此认为l-索他洛尔的受体拮抗作用在某种程度上具有保护作用，尽管机制并不明了。,Lancet 348:712, 1996.,索他洛尔在预防植入ICD
27、患者首次电击除颤和死亡的联合终点上优于安慰剂。,N Engl J Med 340:18551862, 1999.,索他洛尔与胺碘酮不同，它能持续降低ICD患者的除颤阈值。索他洛尔的这个作用，加上其很少的心外副作用，使其成为植入ICD患者的一线抗心律失常药物,J Cardiovasc Electrophysiol 7:952961, 1996.,Azimilide,A-STAR SVA-4,A-STAR,观察Azimilide在阵发性房颤病人维持窦律方面的作用，无论病人是否存在器质性心脏病,Am J Cardiol 2006;98:215218,All patients（无差异）,With CH
28、F/CHD（无差异）,比较房颤复发时间,结论：Azimilide 在阵发房颤病人维持窦律方面无作用。,SVA-4,Azimilide 用于治疗阵发房颤、房扑、和阵发性室上速 结论：Azimilide 125 mg 不能有意义的延长症状性室上性心律失常的复发时间,J Cardiovasc Electrophysiol, Vol. 19, pp. 172-177,AFib/FL,PSVT,Dronedarone,ANDROMEDA DAFNE EURIDIS & ADONIS ATHENA,ANDROMEDA,第一个用于中到重度心衰病人的临床试验 提前终止。因在dronedarone组24例死亡，
29、而在对照组仅10例死亡。 提示在有严重心功能受损的病人应用dronedarone应谨慎。,DAFNE Dronedarone Atrial Fibrillation Study After Electrical Cardioversion,第一个完成的临床试验，2003年发表。 决定电复律后预防阵发房颤发作的适当剂量。 随机分为每天dronedarone 800, 1200, or 1600 mg 和对照组。 结果：高剂量无明显效果 无致心律失常作用 仅1600 mg组发现药物引起的 QT间期延长 未发现甲状腺、眼睛和肺毒副作用 结论：dronedarone每天800 mg能有效并安全的预防电
30、复律后房颤的发作。,Eur Heart J 2003;24:14811487,EURIDIS & ADONIS Dronedarone for Maintenance of Sinus Rhythm in Atrial Fibrillation or Flutter,European Trial in Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the Maintenance of Sinus Rhythm (EURIDIS) and AmericanAustralianAfrican Trial with
31、 Dronedarone in Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Maintenance of Sinus Rhythm (ADONIS) N Engl J Med 2007;357:987-99.,ATHENA,随机、双盲、平行试验评价 Dronedarone 400 mg bid 预防房颤/房扑病人因心血管疾病住院率和死亡率的临床效果。 dronedarone, 是具有多通道阻滞作用，同时具有 I, II, III, and IV 类抗心律失常药物的特点。 超过4,600房颤/房扑病人随机接受 dronedarone 400 m
32、g bid 或安慰剂。 主要终点是第一次住院或死亡时间 试验在2006年12月已完成入组，1年随访期，正在等待试验结果。,conclusion,因为amiodarone毒副作用持续时间较长，故应设计针对dronedarone的长时间观察的临床试验以排除同样的毒副作用。 在ADONIS and EURIDIS试验中使用了800 mgd (400 mg twice a day）的剂量，但在DAFNE试验中低剂量dronedarone(400 mg, twice a day)针对房颤同样或更有效，故将来的试验应强调低剂量。 结论：dronedarone似乎是一种有前景的新型抗心律失常药。其在低危病人
33、的安全性及 amiodarone的较多副作用提示dronedarone在低危病人预防房颤可能是有价值的药物。 需进一步的临床试验证实其疗效及安全性。,小结,类药物在CAST试验后在抗心律失常治疗中地位被贬低,普罗帕酮限用于心脏无结构异常心功能正常者; 利多卡因的抗VT/VF的疗效不及胺碘酮; BBs定位于AM I、心肌梗死后、心衰者的VT/VF、AF一级二级防治上; 钙拮抗剂定位于阵发性室上速的治疗; III类药物除胺碘酮外,索他洛尔很少用 胺碘酮借助于广的抗心律失常谱,低的致心律失常作用,而且适用于器质性心脏病和/或心功能不全者,使胺碘酮在抗心律失常治疗中地位倍受重视,但它的心外副作用不可忽
34、视,心律失常药物治疗20年来有一定的发展,虽然今天的药物,还是20年以前的那些药物,但已经赋予了新的认识（循证医学） 心律失常治疗重在后果,因此要区分哪种心律失常要治疗,哪种心律失常不要治疗;不同的药物都有各自治疗的对象,治疗危及生命的心律失常重在药物的有效性,治疗目的为改善症状,重在药物的安全性;只有综合评估,才能正确地选择药物和正确地选择治疗对象。 这就是现今心律失常药物治疗滞后与发展并存的现状。,小 结,小结,尽管新的抗心律失常药物治疗与研究已有不少进展。 目前一部分房颤与其他快速性室上性心律失常的治疗方法倾向于首选射频消融。 但在今后长时期内，抗心律失常药物仍然是临床广大病人治疗的不可缺少手段。特别是安置ICD后的病人并用合适而安全的药物，以减少其放电仍然非常重要.,安全、有效、可供长期使用的抗心律失常药物仍在探索研究中！,谢 谢！,祝新春愉快！阖家欢乐！万事如意！,