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1、2型糖尿病的胰岛素治疗:进展与规范,中山大学附属第一医院内分泌科 李延兵,早期强化降糖VS 晚期强化治疗,胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用,早期胰岛素强化降糖治疗的益处,内容,急性心肌梗死后的血糖控制,早期控糖的收益：代谢记忆,心血管事件发生风险比随病程延长显著增高,VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系,Hyperglycemia + Time = Complications,UKPDS: 控制血糖则可减少并发症,UKPDS 35 BMJ 2000; 321:405-412,危险下降（ % ）,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病
2、 相关终点,微血管病变,心肌梗死,白内障摘除术,心衰,周围血管病变,21%,37%,14%,19%,16%,43%,10年,代谢记忆：UKPDS 30年随访,1997 # in survivor cohort,2002,2007 # with final year data,2,118 磺脲类/胰岛素,Clinic,Questionaire,1,010 磺脲类/胰岛素,880 常规治疗,Clinic,Questionaire,379 常规治疗,2,79 二甲双胍,Clinic,Questionaire,136 二甲双胍,Mean age 62 8 years,Mortality 44%(1,8
3、52) Lost-to-follow-up 3.5%(146),UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,代谢记忆：UKPDS后续随访,在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异。,N Engl J Med,2008;359:1577-89,终点事件：对强化血糖控制的“记忆”,After median 8.5 years post-trial follow-up,RRR=Relative Risk Reduction P=log Rank,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,降压治疗无记忆效应,The benefits
4、of previously improved blood-pressure control were not sustained when between-group differences in blood pressure were lost.,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,晚期强化血糖控制未显示心血管获益,干预时间短？治疗策略？低血糖、体重增加影响,TIME（years since diagnosis）,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16,HbA1c（%）,9.5,9.0,8.5,8.0,7.5,7.0,6.5
5、,6.0,并发症的推动力量,建立代谢记忆效应,血糖“记忆效应” 的累积,早期强化降糖VS 晚期强化治疗,胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用,早期胰岛素强化降糖治疗的益处,内容,急性心肌梗死后的血糖控制,2型糖尿病阶梯治疗模式,细胞功能与糖尿病病程,UKPDSGroup. Diabetes. 1995; 44:1249-1258,Diabetes 57:1638-1644, 2008,HOMA- B%,年,二甲双胍,饮食治疗,格列苯脲,新诊断T2DM患者细胞功能,李延兵,翁建平等。中华医学杂志 2006, 86(36)：2537-2541,Progressive loss of b-cel
6、l function is multifactorial,b-cell dysfunction,Hyperglycemia (“glucose toxicity”),Elevated Lipids (“lipotoxicity”),Amyloid fibrillisation and deposition,Pro-inflammatory cytokines and oxidative stress,Increased b-cell apoptosis,Reduced b-cell mass,Impaired Insulin secretion,Impaired Proinsulin proc
7、essing,新诊断2型糖尿病患者胰岛素强化治疗,ILKOVA H, et al. Diabetes Care, 1997; 20(9): 1353-1356. RYAN E A, et al. Diabetes Care, 2004; 27(5): 1028-1032. LI Y, et al. Diabetes Care, 2004; 27(11): 25972602. 翁建平等.中国糖尿病杂志,2003; 11(1): 10-15. 祝方等. 中国糖尿病杂志,2003; 11(1): 5-9.,短程CSII对新诊断2型糖尿病患者的作用 改善细胞功能和胰岛素抵抗,改善糖尿病的自然病程,李延
8、兵 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,138例新诊断的2型糖尿病患者 12例原发失效,126例 完成试验 男性78例,女性48例,年龄 48.611.7 岁, BMI 25.13.7 Kg/m2 FBG13.3 4.4mmol/L, PBG18.7 6.1mmol/L GHbA1C10.0 2.2% 胰岛素泵治疗2周，控制标准FBG6.1mmol/l，PBG(2h)8.0mmol/l 随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗 IVGTT测定胰岛B细胞功能,李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,短程CSII对新诊
9、断2型糖尿病患者的作用 改善细胞功能和胰岛素抵抗,改善糖尿病的自然病程,短程CSII对新诊断T2DM短期效果 控制代谢，改善细胞功能,李延兵 翁建平等.中山大学学报（医学科学版）,2004;25:359-363,t/分,胰岛素(pmol/L),CSII之前 CSII之后,（%）,李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,82/113,61/91,32/68,11/26,短程CSII对新诊断T2DM短期效果 诱导血糖长期缓解,翁建平 & 李延兵等. Lancet 2008, 371: 1753-1760,短程不同方式强化血糖控制对新诊断2型糖尿病胰岛细胞功
10、能和长期血糖控制的作用 多中心随机对照研究,试验流程,研究设计-多中心、随机对照研究 血糖控制目标： FBG6.1mmol/L, PBG8.0mmol/L 维持2周,翁建平 & 李延兵等. Lancet, 2008, 371:1753-1760,血糖达标率和达标时间差异,97.1%,5.6,9.3,达标定义为FPG7mmol/L 2hPG10mmol/L,翁建平 & 李延兵等. Lancet, 2008, 371:1753-1760,p0.05,%,CSII改善胰岛素分泌质量优于OHA, PI/IRI,PI/IRI,翁建平 & 李延兵等. Lancet, 2008, 371:1753-1760
11、,AIR的维持,CSII组保持 的更好 MDI组次之 OHA组较差,翁建平 & 李延兵等. Lancet, 2008, 371:1753-1760,三组缓解率的差异,51.1%,44.9%,26.7%,P=0.0012,翁建平 & 李延兵等. Lancet, 2008, 371:1753-1760,结论,再次证实在新诊断T2DM中早期强化控制血糖能有效改善细胞功能，诱导部分病人长期缓解。 第一次用头对头试验证实，胰岛素尤其是CSII长期疗效优于OHA。原因可能为： 短程胰岛素I强化治疗并不显著增加低血糖发生率，也不显著增加体重。,更迅速纠正糖脂毒性 更好改善胰岛素分泌质量，促细胞休整 更好地维
12、持AIR 可能与胰岛素抗炎、抗氧化、促增殖作用有关,早期强化降糖VS 晚期强化治疗,胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用,早期胰岛素强化降糖治疗的益处,内容,急性心肌梗死后的血糖控制,2型糖尿病治疗路径,Diabetes Care 2006, 29:1963-1972,略改自Endocr Pract. 2007;13:260-268.,选用合适的胰岛素给药方案,胰岛素强化治疗,A1c 8.5%,A1c9.0%,强化降糖的疑虑,血糖良好控制,低血糖,依从性不佳,体重增加,疗效的争议,胰岛素及其类似物的药代动力学,使用胰岛素类似物是将来的趋势。,选用合适的胰岛素制剂,HbA1c,速效胰岛素：更
13、好的血糖控制,Cochrane Database Syst Rev2006;(2):CD003287,长效胰岛素低血糖事件低于NPH,Haak 2005,Hermansen 2006,Overall,Favors Detemir,Favors NPH,Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD005613.,2型糖尿病中的研究,体重变化 (kg),地特胰岛素减少体重增加的风险,地特胰岛素,NPH,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,*p0.05,2.5,3,*,甘精胰岛素,*,Standl,Vague,De
14、Leeuw,Pieber,Pieber,Home,Home,Russell- Jones,Hermansen,Ralov,Haak,Hermansen,Study 1373,预混类似物能更好降低餐后血糖波动,：P0.05,低血糖事件两组间无统计学差异。,Diabetes medicine 2002 19：393-9,一日4次类似物组合优于常规胰岛素组合,Diabetologia 2004;47:622-629. Diabetes Care 2003;26:799-804. Diabet Med 2006;23:285-292.,简便的强化手段：一日三次预混类似物,Exp Clin Endocr
15、inol Diabetes2006，114：511-9 Diabetes Care 31:20-25, 2008,一日三次预混类似物可达到接近基础-餐时胰岛素强化治疗的效果。,模拟生理胰岛素分泌：CSII,胰岛素泵释放,生理分泌,胰岛素泵能精细调节基础胰岛素和餐后大剂量的释放，最大限度模拟生理胰岛素反应。,CSII：更少低血糖，更佳血糖控制,严重低血糖,HbA1c差别,MDI更优,CSII更优,Diabetic Medicine2008, 25, 765774,早期强化降糖VS 晚期强化治疗,胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用,早期胰岛素强化降糖治疗的益处,内容,急性心肌梗死后的血糖控制
16、,急性心肌梗死后糖代谢异常概况,急性心肌梗死病人合并血糖升高的比例高 Meta分析结果显示： 无论在糖尿病还是非糖尿病病人中，急性心肌梗死后血糖升高者住院死亡的风险均高于血糖正常者。,Capes SE et al, Lancet 2000;355:773-8,急性心肌梗死后糖代谢异常的分类,应激性高血糖很可能反映了受累心肌的范围。 糖尿病病人应激性高血糖往往难以与糖尿病所致血糖升高鉴别，而且对其阈值也尚无定论。,低血糖使心肌梗死患者死亡率增加,0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,糖尿病,死亡率（%）,70,70-80,80-90,90-100,100-110,3
17、00 290 -300 280 -290 270 - 280 260 - 270 250 -260 240 -250 230 -240 220 -230 210 -220 200 -210 190 -200 180 -190 170 -180 160 -170 150 -160 140 -150 130 -140 120-130 110-120,Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027 Circulation 2008;117:1018-1027,n=16,871,平均血糖（mg/dl）,急性心肌梗死后平均住院血糖和 院内死亡率的关系,无糖
18、尿病,全部患者,6.7 mmol/L,3.9 mmol/L,心肌梗死血糖的“J”形相关性,胰岛素干预方式,Insulin focus: 胰岛素、葡萄糖与氯化钾以固定比例配置的溶液（葡萄糖-胰岛素-氯化钾溶液 GIK） ，以恒定的速度静脉注入，除非出现低血糖，否则一般不因血糖变化而调整药物比例或输入速度。 Glucose focus： 胰岛素的用量不断调整以维持血糖在既定目标范围。,胰岛素应用方法及设想机制,GIK ：葡萄糖-胰岛素-氯化钾溶液 glucose-insulin-potassium fusion GI ：葡萄糖-胰岛素溶液 insulin ：静脉或皮下用胰岛素，溶液中不含葡萄糖,临
19、床研究-GIK/GI干预,AMI：急性心肌梗死 GIK：葡萄糖-胰岛素-氯化钾溶液 GI：葡萄糖-胰岛素溶液,临床研究-glucose focus,DIGAMI 1995 DIGAMI-2 2005 HI-5 2006,血糖控制目标-ADA,DAGAMI研究系列的设计,DAGAMI研究系列的结果比较,短期强化控制血糖能否改善AMI的预后? HI-5 The Hyperglycemia: Intensive Insulin Infusion In Infarcton Study,P0.05,一级终点：住院及3、6个月时的死亡率,两组在3个时间点的一级终点事件均无统计学差异,结论：胰岛素治疗本身不
20、减少AMI死亡率,Insulin or not？,目前尚无令人信服的证据支持对AMI病人采取更为严格的血糖控制。 尽管多数研究获得阴性结果，却不能因此认为AMI的治疗措施中已经没有胰岛素的一席之位。 HI-5研究的领导者N.W.Cheung在2008年对这些研究结果进行回顾时指出： The question remains not so much whether we should treat hyperglycaemia following AMI, but what the appropriate glucose targets should be.,Tighter or Looser？,小结,UKPDS十年随访研究显示：早期强化血糖控制可维持减轻微血管并发症的益处，还显著减少心肌梗塞发生，降低全因死亡 在疾病早期使用短期胰岛素强化干预，可休整细胞功能，延缓病程进展；使用CSII疗效优于OHA，且不显著增加低血糖及体重增加的风险 对病程长、伴多重心血管危险因素者进一步强化血糖控制并未证实有心血管获益（需更长时间？） 结合患者具体病情、意愿、和生活方式，制定个体化强化治疗目标和方案 应注意选择更生理化的胰岛素制剂和合适的胰岛素治疗方案，减少强化治疗伴随的低血糖和体重增加,