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1、抗血小板药物的抵抗现象,18th Great Wall International Congress of Cardiology,沈阳军区总医院心内科 韩 雅 玲 2007.10 北京,机制、诊断和对策,什么是抗血小板药物抵抗现象？,应用抗血小板治疗不能防止患者发生血栓并发症,临床抗血小板药物抵抗,实验室抗血小板药物抵抗,抗血小板药物治疗对血小板的一种或多种功能没有抑制,抗血小板药物抵抗常见于,阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR) 氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR),抗血小板药物抵抗 ：实验室依据,实验室检查表明人群对同等剂量抗血小
2、板药物治疗反应性存在差异，部分患者对氯吡格雷治疗反应低下,Gurbel et al. Circulation. 2003;107:2908-13,抗血小板药物抵抗的临床意义,Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965,AR病人临床心血管事件发生率增高,尿 11-脱氢TXB2浓度(ng/mmol肌酐),P=0.01,AR病人临床心血管事件发生率增高,(HOPE试验心血管事件高危病人),11-脱氢TXB2为TXA2的稳定代谢产物,N=967,Circulation 2002;105:16501655,CR发生率及临床意义,Meta分析结果,亚
3、急性血栓 OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1) P=0.11,临床缺血事件 OR=12.02 (95%CI: 5.91-24.42) P0.00001,心肌坏死 OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22) P=0.07,25项研究3688例冠脉支架术后病人 CR发生率21% (95% CI：17%25%),所有事件 OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05) P0.00001,Am Heart J 2007;154:221231,抗血小板药物抵抗的可能机制,依从性差/剂量不足,药物相互作用,血小板更新过快,旁路途径活化,基因多态性,临床危险因素,临床危险因
4、素与抗血小板药物抵抗,老年 糖尿病 吸烟 代谢综合征 急性冠脉综合征 既往心血管事件 肝肾功能异常 血液系统疾病,抗血小板药物抵抗,炎症介质 细胞因子 血管反应性 血小板数量 血小板功能,通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？,药物相互作用与抗血小板药物抵抗,布洛芬与阿司匹林的相互作用,NEJM 2001; 345:1809-17 Lancet 2003;361:573-4,ASA与COX-1不可逆结合，阻断AA生成TXA2；布洛芬与COX-1可逆结合，减弱ASA的作用,ASA+布洛芬 (存活率下降),ASA,氯吡格雷,CYP3A4,活性代谢产物,阿托伐他汀 辛伐他汀 西力伐他汀,CYP3A4
5、,代谢,竞争性抑制,* 普伐他汀和氟伐他汀不经CYP3A4途径代谢,他汀与氯吡格雷相互作用的机理,CYP3A4：细胞色素P450 3A4,药物相互作用与抗血小板药物抵抗,实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性,Circulation 2003;107:32,他汀与抗血小板药物抵抗,阿托伐他汀组(50例) 阿托伐他汀 20mg/d 氯吡格雷300mg75mg/d,普伐他汀组(50例) 普伐他汀 20mg/d 氯吡格雷300mg 75mg/d,无他汀组(50例) 未服他汀 氯吡格雷300mg 75mg/d,血小板功能测定 CD62P，PAC-1 ADP诱导的血小板最大聚集率(MPAR),随机
6、化,沈阳军区总医院 住院ACS患者150例 前瞻随机对照研究,基线值,3天后,他汀与氯吡格雷的相互作用仍有争议,韩雅玲,等. 中华心血管病杂志2007,35:788-92,CD62P, PAC-1, MPAR,All p0.05,不同他汀对氯吡格雷抗血小板功能影响无明显差异,韩雅玲,等. 中华心血管病杂志2007,35:788-92,Circulation 2003;108:921,临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效,他汀与抗血小板药物抵抗,抗血小板药物抵抗与基因多态性,COX-1,GPIIb,-,IIIa,信号传导通路,TXA2,阿司匹林,AA,COX-2,CYP3A4,氯吡格雷,代谢产
7、物,研究靶点多 多为单基因研究 目前仍无确切证据,ADP受体 P2Y12,ADP受体 P2Y1,抗血小板药物抵抗的诊断,常用诊断方法：,血小板活化功能指标（流式细胞法） ： CD62p，PAC-1 血小板聚集功能指标（光学比浊法）： ADP 、花生四烯酸诱导的血小板聚集（最常用） 胶原、去甲肾上腺素诱导的血小板聚集 活性代谢产物测定 尿11-脱氢TXB2,新型血小板功能检查设备,PFA-100 (Platelet Function Assay),VerifyNow (Rapid Platelet Function Assay),血小板功能检测方法的比较,常见文献对抗血小板药物抵抗的定义,AR诊
8、断标准,PFA-100 / VerifyNow：ASU550U AA诱导的血小板聚集率：30%,CR诊断标准, ADP诱导的血小板聚集率：10% P选择素(CD62p)阳性率： 10%,目前尚无统一的诊断标准！,抗血小板药物抵抗的干预：总体思路,AR CR,去除外因,替代治疗,加大剂量(负荷量、维持量) 三联治疗(加用西洛他唑等),其他抗血小板药(西洛他唑, prasugrel等) 抗凝治疗(LMWH等）,强化治疗,停用拮抗药物(布洛芬等) 戒烟、消炎、控制血糖等,强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量,P=0.003,P=NS,P=NS,P=0.027,P=0.019,(n=309) (n=3
9、16),韩雅玲，等.中国介入心脏病学杂志2005;48(1):912,沈阳军区总医院的经验,ARMYDA-2随机试验,P=0.041,P=0.56,N=129 N=126,PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mg,Circulation 2005; 111: 2099 - 2106,(稳定心绞痛或非ST段抬高ACS),强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量,ISAR-CHOICE-2研究,氯吡格雷 600mg,PCI,Day0,氯吡格雷 75mg/d,氯吡格雷 150mg/d,N=29,Day30,N=31,成功,随机化,2h,血小板功能测定：光学比浊法；VerifyNow,Eur
10、Heart J 2007; 28: 1814-9.,150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强,ADP诱导的血小板聚集率,P2Y12作用单位 (VerifyNow),Eur Heart J 2007; 28: 1814-9.,2型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究 （OPTIMUS研究）,75mg组 (n=20),150mg组 (n=20),75mg 30d,75mg 30d,150mg 30d,75mg 30d,Circulation. 2007;115:708-716,高维持量氯吡格雷治疗临床研究 沈阳军区总医院经验,ACS,R,氯吡格雷 75mg/d,成功植入DES,氯吡格雷 150
11、mg/d,氯吡格雷 75mg/d,氯吡格雷 75mg/d,30d,1 year,主要终点：全因死亡、非致死MI及血运重建 次要终点：出血事件,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00404053,N=307,N=301,87.0%,79.8%,两组无MACE生存率K-M曲线,CD62p,PAC-1,IPA(5),IPA(20),全部患者,ACS亚组,三联抗血小板治疗进一步抑制血小板功能,%,%,*,*,*,*,*,*,*,P0.05,韩雅玲等.中华内科杂志 2006;45:635-638 Han YL, et al. Am J Cardiol 2006;98(8
12、): 201M,两联：ASA+氯吡格雷 三联：ASA+氯吡格雷+西洛他唑,强化抗血小板治疗：三联抗血小板治疗方案,沈阳军区总医院 1253例连续ACS病人,冠脉支架术,1212 例成功,41 例失败,1:1 随机化,两联抗血小板 ASA+氯吡格雷 (n=608),三联抗血小板 ASA+氯吡格雷+西洛他唑 (n=604),主要终点: MACCE (心血管死亡, MI, 卒中或 TVR) 1年 次要终点: 出血事件、停药率,三联抗血小板治疗随机对照研究,Han YL. TCT 2007,p=0.011,(%),1年主要终点事件,Han YL. TCT 2007,1年主要终点事件累积风险,Han Y
13、L. TCT 2007,主要亚组分析结果,高危病人获益更明显,Han YL. TCT 2007,All p0.05,(%),三联抗血小板治疗不增加出血风险,Han YL. TCT 2007,替代抗血小板治疗：西洛他唑,Lee SW. Am J Cardiol. 2005 ;95(7):859-62,P=0.61,BMS术后西洛他唑与氯吡格雷对比研究,第3代ADP受体拮抗剂 Prasugrel（CS747，LY640315）,需经CYP3A4代谢 起效较氯吡格雷快 抗血小板作用是氯吡格雷的10倍,ACC2005,替代抗血小板治疗：其他新型抗血小板药物,IPA% (20M ADP),Pras. Clop.,Pras(clop.敏感) Clop.敏感,Pras(clop.不敏感) Clop.不敏感,Prasugrel抗血小板作用强于氯吡格雷,Brandt JT. ACC 2005,Thank You,