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1、靶向药物 治疗慢性动脉闭塞性疾病,上海交通大学医学院附属仁济医院 血管外科 张纪蔚,近年来,外周动脉疾病显增加造成残废、死亡 国外资料表明, PAD在6064岁人群中 男性为8%左右，为女性的5倍 75岁人群 男性和女性分别是22%和21% 60岁人群，男性和女性均为2.5%左右,外周动脉病（PAD）发病率,NEMJ 2001,344:1608,北京、上海 35岁 ASO住院患者 5263例 进行现况随访研究调查 平均(13.61.3)月 下肢动脉疾病总患病率为25.4% 将ABI0.9作为诊断下肢动脉疾病的标准 下肢动脉疾病组969例(25.96%) 多因素Logistic回归分析表明 高龄
2、、女性、体重指数(BMI)降低、TC升高、HDL-C降低、 肌苷和尿酸升高、冠心病史、糖尿病史、脑卒中史及吸 烟史是患下肢动脉疾病的独立性危险因素,我国下肢动脉疾病发病率,ABI水平分组 全因死亡率 心血管病死亡率 重度 (0.000.40) 22.9% 10.8% 轻 中度(0.410.90) 12.5% 4.0% 临界 (0.910.99) 7.2% 2.1% 正常对照（1.0） 6.4% 1.2% PAD患者的生存率显著低于非PAD患者 预防及治疗PAD对提高患者的生存状态 延长患者寿命具有重要的意义,PAD患者的生存率,第一 总体治疗策略 包括对重要血管发生动脉粥样硬化栓塞的一级和二级
3、预防 特别是降低其高危合并症发病率和死亡率 （坚持锻炼，戒烟，减肥，控制血脂、血压、血糖等） 第二 解决PAD的症状 间歇性跛行、静息痛和溃疡 对症药物治疗、介入治疗、手术治疗,PAD治疗,降脂：他汀类药物 降压：降压药物 抗血小板：阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑 贝前列素钠片、前列地尔注射液,药物治疗,抑制花生四烯酸代谢：阿司匹林 降腺苷酸环化酶活化剂： 磷酸二脂酶抑制剂：潘生丁、培达、己酮可可碱 环磷腺苷活化剂： 贝前列素钠片、前列地尔注射液 血小板膜受体抑制剂：噻氯匹定、氯吡格雷 5羟色胺受体抑制剂：安步乐克 其他：钙抑制剂，如硝苯吡啶,抗血小板药物,PGE1 是具有广泛生物活性的内源 性
4、物质 PGE1 有抑制血小板聚集、减少 TXA2合成的作用从而改善 PGI2/TXA2比值 PGE1 又能激活血小板膜内腺苷酸 环化酶(AC)使血小板内Camp 含量升高从而直接对抗TXA2 释放所诱导的血管收缩与血 栓形成,前列地尔注射液（Lipo-PGE1),Bergstrom对PG Samuelsson对TXA2 Vane对PGI2 化学结构的研究 共同获得1982年 诺贝尔医学奖,Amendt K,et al(德) PGE1 and Other Prostaglandins in the Treatment of Intermittent Claudication: A Meta-an
5、alysis, Angiology, 2005; 56(4): 409 PGE1 和其他前列腺素治疗间歇性跛行的meta分析 19872008，67篇研究文献， 有13篇 （英语文献11篇 德 语文献2篇）满足入选标准 (前瞻、随机 和对照试验),Angiology, 2005; 56(4): 409415,用PGE1、其他前列腺素(贝前列素、伊洛前列素和PGE1的前体药物AS-013)或安慰剂治疗间歇性跛行病人前、后的无痛行走距离：合并均数和95可信区间,Angiology, 2005; 56(4): 409415,用PGE1、其他前列腺素(贝前列素、伊洛前列素和PGE1的前体药物AS-01
6、3)或安慰剂治疗间歇性跛行病人前、后的最长行走距离：合并均数和95可信区间,Angiology, 2005; 56(4): 409415,用PGE1、其他前列腺素(贝前列素、伊洛前列素和PGE1的前体药物AS-013)或安慰剂治疗间歇性跛行病人前、后、及随访3月的无痛行走距离：合并均数和95可信区间,Angiology, 2005; 56(4): 409415,PGE1、其他前列腺素(贝前列素、伊洛前列素和PGE1的前体药物AS-013)或安慰剂治疗间歇性跛行病人时的药物相关不良事件,Angiology, 2005; 56(4): 409415,第一代 PGE1无菌粉针剂， 缺点：每通过一次肺
7、循环,90%被肺氧化酶灭活、治疗时需要大剂量、 需长时间持续静滴、局部及全身副反应较大 第二代 环糊精包合物，减少了部分局部副反应 第三代 Lipo PGE1 靶向制剂 将PGE1包封在0.2微米的脂微球载体,所载药物：前列地尔,载体：脂微球,靶向性,荧光标记的凯时,病变血管壁,Lipo-PGE1 ,a new lipid-encapsulated preparation of prostaglandin E1 ,placebo,and prostaglandin E1-encapsulated multicenter trials in patients with diabetic neur
8、opathy and leg ulcers,Prostaglandins 2007 volume(10) 453-468,疼痛和感觉异常改善率,溃疡面积改善率,结 论,Lipo-PGE1 组的改善率有统计学意义的高于 PGE1-CD及安慰剂组。 Lipo-PGE1组的副作用发生率与安慰剂组无统计学意义差异 PGE1-CD组的副作用发生率有统计学意义的高于Lipo-PGE1及安慰剂组。,凯时治疗周围血管性疾病（47例）,张柏根,黄晓钟(仁济医院),王玉琦,陈福真(中山医院),蒋米尔(九院),景在平(长海医院) 凯时治疗47例周围血管性疾病. 中日友好医院学报, 1999, 13(2),1996年
9、1月1999年8月 ASO,TAO,糖尿病性末梢动脉闭塞 LipoPGE1组（29例）Lipo PGE1注射液(北京泰德制药有限公司) 2 ml(10g) 10 ml NS iv， QD4W 对照组（20例） PGE1粉针剂(白求恩医科大学制药厂) 100g500ml NS/5% GS iv 23h,QD4W,李鸣,沈来根,张鸿坤等:脂微球载体前列腺素E1治疗慢性动脉闭塞症的临床评估 浙江大学学报(医学版),2000,29(5):213,凯时治疗周围血管性疾病（49例）,间歇性跛行：显效:行走距离增加200 m 有效:行走距离增加50200 m 无效:行走距离增加小于50 m 静息痛：显效:疼
10、痛消失或减轻明显,不需服用镇痛药 有效:疼痛减轻，晚间偶需镇痛药 无效:疼痛减轻不明显 溃疡(长径短径)：显效：缩小1/2以上或愈合 有效：缩小1/101/2 无效：缩小未超过1/10 ABI： 显效：上升0.2以上恢复正常 有效：上升0.10.2 无效：变化小于0.1,李鸣,等: 浙江大学学报(医学版),2000,29(5):213,评价标准,Lipo-PGE1与对照组观察项目结果,李鸣,等 浙江大学学报(医学版),2000,29(5):213,结 果,Lipo PGE1与对照组不良反应比较,2=12.759，P0.005,结 果,李鸣,等:浙江大学学报(医学版),2000,29(5):21
11、3,LipoPGE1组 ：PGE1组 综合疗效有效率分别为89.7%和80.0%(P0.05) 不良反应发生率分别为3.4%与45.0%(P0.005) 结论： Lipo PGE1治疗慢性动脉闭塞症用PGE1粉针剂 1/10的剂量即能达到同样的疗效且不良反应显著 下降用药方法简便易行,李鸣,等:浙江大学学报(医学版),2000,29(5):213,结 果,DATA来源: 日本、北京、上海、广州等 共25家医院 关于凯时用于周围血管疾病的文献报道.,副作用,副反应主要为注射局部的刺激反应,副作用发生率统计 4.45%（306例/6873例） 血管痛 65例 （0.95%） 注射部位发红 35例
12、（0.51%） 血管炎 23例 （0.33%）,说明书适应症,1）改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、 间歇性跛行、疼痛和冷感等症状 2）肺动脉高压,PGI2与TXA2平衡,血液中PGI2浓度随年龄变化,O. Tokunaga., et al.: Am. J. Pathol., 138: 941, 1991.,PGI2 减 少,血小板聚集增强,血 管收缩,血管闭塞，硬化,前列环素（PGI2）,降压作用强 化学性质不稳定 血浆半衰期短（10分钟） 不能口服用药,贝前列素钠 首个口服PGI2衍生物,贝前列素钠的药理作用,抑制血小板异常激活，防止血栓形成 选择性扩张血管，增加缺血区供血 保护血管内皮细
13、胞 抑制血管平滑肌细胞增殖,贝前列素钠片达到欧美“TASC”治疗指南 推荐的闭塞性动脉硬化治疗目标,改善患肢症状和减少心血管事件发生。,对四肢冷感症状的改善,对间歇性跛行的改善率,Lievre M,Morand S,Besse B et al. 美国循环 Circulation 2000 Jul 25; 102: 426-31,静息痛的改善率比较,Ezequiel Balmori Melian and Karen L. Goa. 美国药物Drugs 2002; 62 (1): 107-133,对溃疡的改善率比较,Ezequiel Balmori Melian and Karen L. Goa. 美国药物Drugs 2002; 62 (1): 107-133,安全性（一）,副作用发生率低，仅为4.9%,多为轻微、一过性、可逆的。如颜面潮红、面部发热、恶心、腹泻、头痛。,共7515例,贝前列素钠 治疗周围血管闭塞性疾病,用法及用量,成人常用剂量为 40g/次， 每日3次饭后口服。,谢谢,