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1、,黑色素瘤靶向治疗进展,郭 军 北京肿瘤医院 北京大学临床肿瘤学院,晚期黑色素瘤治疗,化疗无明显进展 -氮烯咪胺仍是“金标准”； -替莫咗胺副反应小，可通过血脑屏障，有望替代DTIC； -福莫司汀可透过血脑屏障，在欧洲被推为一线方案； -Dartmouth、CVD等联合方案增毒未明显增效； 生物化疗有效率高于单纯化疗，但无生存优势； 靶向治疗进展较快 -索拉芬尼联合化疗 -贝伐单抗联合化疗 -其它：索坦，CTLA-4单抗，CCI-779，Oblimersen等,黑色素瘤的靶向治疗,1. RAS-MAPK 信号转导途径：Sorafenib, Sunitinib, Axitinib 单药 or 联
2、合化疗（DTIC，TMZ，PTXCBP） 2. PI3K/AKT信号转导途径阻断剂：CCI-779 3. 抑制BCL2反义核酸：Oblimersen 4. 蛋白酶体抑制剂：Bortezomib 5. 抑制血管生成：Bevacizumab，Thalidomide 6. 抗CTLA-4抑制剂： MDX-010，CP675206,索拉非尼联合或不联合达卡巴嗪 治疗晚期黑色素瘤患者的 II期随机研究,研究设计,主要终点指标： 疾病无进展生存时间 独立评价 次级终点指标： 进展时间 (TTP)、客观应答率 (ORR)、总体生存时间 (OS),分层因素 AJCC 分期 III 不能切除的 IVM1a, M
3、1b IVM1c ECOG 体力状态 0 or 1,随机化,计划样本量：98（随机分配总数 101) 计划纳入间期：12个月 参加中心总数：17,疾病进展时间(独立评价的),危害比 = 0.619 p = 0.039,按RECIST标准评价的肿瘤应答和无疾病进展生存率 (独立评价的),*备注：各组中均未观察到CR病例,替莫唑胺联合索拉非尼治疗 晚期黑色素瘤的II期研究,分组 脑转移 TMZ治疗史 随机化 TEM剂量 A - - 是 扩大 B - - 是 标准 C + 或 - + 否 扩大 D + - 否 标准,研究设计,1,2,3,4,5,6,7,8,1个周期,1,2,3,4,5,6,-1,T
4、EM 75 mg/m2 qd,SOR 400 mg bid,1a周期,1b #周期,TEM 150,SOR 400 mg bid,1-5,6-28,1-5,6-28,A组和C组 扩大剂量TEM,B组和D组 标准剂量TEM,周,天,TEM 150,-7-0,无疾病进展生存时间 (n=152),索拉芬尼小结,索拉芬尼单药有效率低，与化疗联合有效率明显提高，特别是DTIC； 索拉芬尼联合化疗 -SOR+DTIC vs DTIC（一线 II期）：ORR和PFS明显提高 -SOR+泰素+卡铂 vs Placebo+泰素+卡铂(二线 III期): ORR和PFS无差别 -SOR+TMZ vs TMZ（一、
5、二线 II期） ORR相似，未使用过TMZ患者PFS有提高趋势,舒尼替尼治疗转移性葡萄膜黑色素瘤,Axitinib-II期临床研究（二线治疗）,Axitinib-作用靶点,Axitinib-II期临床研究-入组情况,Axitinib 5mg bid q8w,入组条件 IV期患者；年龄18；ECOG 0-1；高血压可控 既往全身治疗1；未用过抗血管制剂,N =32,观察指标：1. 评价ORR；2. 反应持续时间；3. PFS，OS，毒性,Axitinib-II期临床研究-疗效,Axitinib-II期临床研究-疗效评价,Axitinib-II期临床研究-分层分析-血压与生存,Axitinib-I
6、I期临床研究-小结,Axitinib副反应可耐受，常见副反应为乏力、高血压、蛋白尿、声嘶和腹泻； 二线治疗ORR为19%，其中1例CR，反应时间长； 分层分析显示舒张压90mmHg：中位生存13m； 下一步可进行一线治疗的尝试。,Tremelimumab 简介,Tremelimumab -I/II期临床研究,Tremelimumab -III期临床研究试验设计,Tremelimumab -III期临床患者特征,Tremelimumab -III期临床副反应,Tremelimumab- III期临床生存曲线,预计总生存：11.76mvs 10.71m（P0.729）-终止！,Tremelimum
7、ab -III期临床OS分层分析,Tremelimumab -III期临床反应率及PFS,Tremelimumab -III期临床有效率持续时间,Tremelimumab -III期临床结论,Tremelimumab 一线治疗晚期恶性黑色素瘤与单纯化疗比较短期无生存优势；长期? 联合化疗?或其它?,Ipilimumab-II期临床研究（一线治疗）,Ipilimumab-II期临床研究-小结,疾病控制率： 联合组 vs 单药组：31.4% vs 21.6； 联合组有效或稳定的患者中，疾病控制时间24周，其中2例CR患者分别为40+周和92+周； 全组中位OS分别为386d和351d，初步结果显示联合组稍有优势； 下一步重点研究单抗10mg/Kg联合DTIC的疗效。,Abraxane+TMZ+Oblimersen,Abraxane+TMZ+Oblimersen-患者特征,Abraxane (ABI-007): a 130-nm albumin-bound (nab) particle formulation of paclitaxel,Abraxane+TMZ+Oblimersen II期结果,欢迎访问http:/ 下载最新资料,谢谢!,