基于人机工程学的集成式干粉吸入器研究.pdf

《基于人机工程学的集成式干粉吸入器研究.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《基于人机工程学的集成式干粉吸入器研究.pdf（68页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、Abstract - III - pipe; then we contrast and improve the dispersion pipe structure, evaluating effects of the pharmaceutical diffusion and dispersion in the pipe; finally we operate the particle tracking simulation in the dispersion pipe, and achieve the particle dispersion trace and the change of ap

2、parent velocity, concentration and force of the pharmaceutical particles. Keywords: Dry powder inhaler, Ergonomics, Computational fluid dynamics, Control model, Parameter Simulation 目 录 - IV - 目 录 摘 要 I ABSTRACT II 第 1 章 绪论 . 1 1.1 课题背景及研究的目的和意义 . 1 1.2 干粉吸入器国内外研究现状 . 2 1.2.1 干粉吸入器的发展历程及研究现状 2 1.2.2

3、 干粉吸入器中气流模拟的研究现状 6 1.2.3 干粉吸入器存在问题分析 7 1.3 本课题的主要研究内容 8 第 2 章 干粉吸入器的原理分析及数学模型研究 . 9 2.1 引言 9 2.2 产品机遇及功能要素分析 . 9 2.2.1 目标用户定位及产品机遇描述 . 9 2.2.2 基于人机原则的功能要素分析 10 2.3 干粉吸入器的设计方案分析 . 12 2.3.1 使用流程分析及元件规划 12 2.3.2 干粉吸入器的结构原理分析 13 2.4 基于人机原则的功能分配及数学模型建立 . 16 2.4.1 基于安全性的子模块模型构建 17 2.4.2 基于工作效率的子模块模型构建 20

4、2.5 本章小结 . 26 第 3 章 基于控制模型的干粉吸入器结构参数仿真 . 27 3.1 引言 27 3.2 参数仿真过程及调整目标确定 . 27 3.3 干粉吸入器的控制模型建立 . 28 3.3.1 子模块的控制模型建立 29 3.3.2 干粉吸入器总体控制模型建立 32 3.4 基于 Simulink 模块的结构参数调整 . 33 3.4.1 结构参数的初始设定 33 目 录 - V - 3.4.2 子模块模型仿真及结构参数调整 34 3.4.3 干粉吸入器的总体仿真 40 3.5 本章小结 . 43 第 4 章 药剂分散管道的结构分析与流体仿真 . 44 4.1 引言 44 4.

5、2 分散管道的结构分析与模型建立 44 4.3 药剂分散效果及气体湍流的数学描述 46 4.3.1 药剂扩散与分离效果的数学描述 46 4.3.2 求解湍流问题的控制方程组 47 4.4 管道内气流的仿真分析及结构对比 48 4.4.1 进气管尺寸参数的特性分析 48 4.4.2 管道结构的分析对比及结构改进 51 4.5 分散管道中的药剂粒子模拟 . 53 4.5.1 粒子动力学模型描述 53 4.5.2 基于拉格朗日方法的粒子轨迹跟踪 54 4.6 本章小结 . 57 结 论 . 58 参考文献 59 攻读硕士学位期间发表的学术论文 . 63 哈尔滨工业大学学位论文原创性声明及使用授权说明

6、 64 致 谢 . 65 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 - 1 - 第 1 章 绪论 1.1 课题背景及研究的目的和意义 多年来，吸入给药装置作为药剂主动输送的媒介，用于治疗哮喘、慢性 阻塞性肺病（COPD） 、肺气肿等肺部疾病1。肺部给药方式作为一种非注射 给药方式，被证明是针对生物大分子制剂最有效的给药方式2。随着微粉化 药物制剂技术的不断进步，多肽类、蛋白质类、基因类等肺部给药制剂也在 大力研制3，配合此种药物使用的干粉吸入器也相应出现。 在传统的哮喘治疗中使用的支气管扩张剂等基本上都采用定量吸入器 （Metered-dose Inhalers）配合4。然而，这种给药装置由于采用氟氯烷

7、抛射 剂的气化作为切割和分散药物微粒的动力，自从禁用氟氯烷后它的研制生产 受到严重阻碍5，而不含有抛射剂的干粉吸入器由此受到科学家的青睐。自 从 20 世纪 80 年代市场上出现第一代干粉吸入器 Spinhaler 后6，它经历了之 后第二代、第三代等丰富的研发历程，踏入了迅速发展的道路。 干粉吸入剂是一种微粉化制剂，将一定量的微克级药剂活性粒子附着于 乳糖大分子载体上，装入明胶胶囊、泡罩或制成块状置入干粉吸入器中7； 当患者需要吸药时，将单位剂量的药剂进给到吸气口，在患者自身吸气气流 或装置内驱动能量的辅助作用下，药剂活性粒子经气流剪切、碰撞和拖曳8， 从载体表面分离脱落，随患者吸气气流进入

8、肺部并发挥药效。 然而，利用传统干粉吸入器所获得的药剂肺部沉降率只能达到所输送剂 量的 5%-20%9。药剂活性粒子与载体的分离效果不佳，超过 50%的药物在 患者的吸气气流作用下不能及时从载体上分离或只分离一部分。只有当粒子 被分散而形成的气溶胶微粒大小在一定范围内，才能有效沉降在下呼吸道和 肺泡内，未完全分离的药剂同它的载体一起沉降在患者的口咽部，进入消化 道被胃部吸收，减弱甚至阻碍了理想的治疗效果10。药剂活性粒子与载体的 分离程度除了取决于药剂的物理性质，还取决于吸入装置的分散效果和患者 的吸气气流11。一个有效的干粉吸入器应保证在患者不同的吸气状态下，装 置内药剂均达到较高的分散程度

9、。美国食品药物管理局（FDA）在干粉吸入 器的检验要求中特别指出，吸入装置的结构设计将直接影响药剂分散效果和 给药效率12。 因此本课题基于人机工程学的基本思想提出理想干粉吸入器的功能要 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 - 2 - 素，提出一个由微型气动元件组成、利用压缩气体作为驱动能量的主动式干 粉吸入器，具备气泵加压、药剂自动进给、吸气触发以及协调药剂分散与患 者吸气的功能；基于气体传动理论建立出干粉吸入器数学模型及控制模型， 确定干粉吸入器各元件的主要结构参数；基于多维气体动力学理论分析药剂 分散管道内的气流特性，利用 CFX 软件进行管道内气流模拟及粒子跟踪模 拟。研究目的是改进现有干

10、粉吸入器装置的缺陷，使吸入装置的使用方式更 合理、结构更紧凑，能够加强药剂分散效果，达到理想的药剂扩散和分离方 式；同时对干粉吸入器产品的结构设计提供理论依据，填补国内对干粉吸入 器结构研究的空白。 1.2 干粉吸入器国内外研究现状 1.2.1 干粉吸入器的发展历程及研究现状 干粉吸入器从发明到投入市场已有 30 年的历史， 从第一代单胶囊式干粉 吸入器、第二代泡罩式/贮库型干粉吸入器，发展到现在国外正大力研发的第 三代主动式干粉吸入器，对肺部给药治疗中应用广泛的压力定量吸入器造成 了巨大挑战13。国外针对干粉吸入器装置的改进与创新、干粉吸入剂的制剂 方法以及体内药物沉积评价均有深入研究，但国

11、内目前普遍重视现有的各种 干粉吸入器的疗效对比，对干粉吸入器的结构研究尚未见起步。 与压力定量吸入器相比，干粉吸入器具备如下优点： (1) 不使用抛射剂，对臭氧层无危害； (2) 不需定量干粉吸入器的手部按压动作和吸气动作间的协调配合14； (3) 干粉吸入剂方便制剂，在肺部局部疾病与全身治疗方面均具有发展 潜力。 1.2.1.1 第一代干粉吸入器 第一代干粉吸入器为单胶囊式干粉吸入器， 包括 Spinhaler、Rotahaler、Aerolizer 等，最大特点是使用前需向装置内手动插入 一个装有干粉吸入剂的明胶胶囊， 使用时通过针刺或旋转的方式将胶囊破坏， 患者主动吸气将药剂分散并同时吸

12、入体内。这种装置的优点是小巧轻便，但 每次手动填药的使用方式不利于手抖患者、急性哮喘患者的紧急操作。分散 药剂的方式属于被动式，药剂分散效果不但依赖于患者吸气气流，且对吸气 气流有最低要求15。 Spinhaler 的结构如图 1-1 所示，患者通过推动底座，使胶囊被两侧针刺 扎破，将干粉释放到装置内腔中，患者吸气气流带动螺旋器旋转并产生振动， 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 - 3 - 将药物粒子分散16。 Rotahaler 的结构如图 1-2 所示，使用前通过旋转底座将明胶胶囊的两部 分旋转开来。在患者吸气作用下，药剂块体通过一个密集网格，经十字架网 格撞击分解成细小微粒17。 螺旋器

13、底座 明胶胶囊 针刺 患者吸气气流 胶囊插入口 吸嘴 网格 旋转腔 图 1-1 Spinhaler 造型及结构图 图 1-2 Rotahaler 结构图 Aerolizer 的结构如图 1-3 所示。我国哮喘及肺病治疗中应用最广的天平 牌干粉吸入器类似于 Aerolizer。此吸入装置运用了气体分级技术（Air Classifier Technology） 18，将药剂从载体上有效分离，并截留载体于装置内。 分离腔中的胶囊经两侧针刺将药剂粉末释放，患者从吸出口吸气，气流沿切 线方向从分离腔两侧的进气口摄入。在气流拖曳力和离心力作用下药剂粒子 与载体间的粘附力被克服，药剂粒子从载体上脱离，随吸气

14、气流进入吸出口， 一部分大粒子载体受惯性作用沉降在分离腔。 上盖 主体 吸出口 主体俯视图 进气口 分离腔 胶囊口 离心力 拖曳力 离心力 图 1-3 应用气体分级技术的干粉吸入器 Aerolizer 在气流分级技术基础上改进的气体粉碎技术的干粉吸入器如图 1-4 所 示，该装置采用 4 个进气口（其中两个容纳药剂胶囊） ，由进气口进入分离腔 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 - 4 - 的气流角度与分离腔直径相交，相邻两个进气口的气流相碰撞，产生冲击力 将药剂粉碎。为实现两气流相交，气流进入角度应小于 大于 11（图 1-5） 。 上盖 主体 进气口 分离腔 吸出口 主体俯视图 胶囊口 图 1

15、-4 应用气流粉碎技术的干粉吸入器 图 1-5 进气口的气流角度 1.2.1.2 第二代干粉吸入器 第二代干粉吸入器为泡罩式/贮库型干粉吸入 器，包括 Diskus、Turbuhaler、Easyhaler、Novolizer 等，作为第一代干粉吸 入器的改进，它的最大特点是允许装置内储存多剂量药剂，并能够定量进给， 省去了每次手动填装胶囊的操作。使用前通过旋转或按压，从置有药剂的卷 带或装有块状粉末的贮药库中进给单位剂量药剂到指定位置，患者主动吸气 将药剂分散并同时摄入肺部。相对于第一代干粉吸入器，它的药剂分散方式 没有过多改进，仍属于被动式干粉吸入器。 Diskus 造型及结构如图 1-6

16、 所示，是目前国际市场上最受欢迎的泡罩式 干粉吸入器，药剂肺部沉降率可达 15%。装置内两个卷带上密封有 60 剂量 的铝箔囊泡，通过操纵拨杆带动转盘进给单位剂量药剂，拨杆扳回时一个囊 泡被刺穿，将药剂粉末释放，吸嘴同时开启。吸嘴很短，故吸气阻力低，旋 转叶片在患者吸气气流作用下产生振动，将药剂分散19。这种泡罩型药剂储 存方式在大量的体外实验中被证实，它不但保证了药剂单次进给的定量准确 性，而且其中药剂不受环境湿度的影响20。 Turbuhaler 造型及结构如图 1-7 所示，它是由 AstraZeneca 公司于 1988 年研制出的第一个真正意义上的贮库型干粉吸入器，又名都保，装置内可

17、装 200 剂量。可达 200 剂量的药剂以粉末状储存在贮药库中，使用前需手动旋 转底座，带动单位剂量转盘，单位剂量药剂透过转盘上的孔被旋至吸气管道， 实现定量进给21。实验证明这种定剂量方式造成单次进给剂量存在很大变 动，不能像 Diskus 能够保证剂量一致，且贮药库中的药剂粒子易吸收水分而 集结成块，不利保持流动性22。但不需要泡罩结构，制造成本低于 Diskus。 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 - 5 - 拨杆 吸嘴 剂量指示 拇指握位 外壳 图 1-6 Diskus 造型及结构图 双螺旋吸气管道 吸气管道 单位剂量转盘 进气口 进气口 剂量指示转盘 贮药库 旋转底座 图 1-7 T

18、urbuhaler 造型及结构图 Turbuhaler 的吸嘴采用了独特的双螺旋管道结构，患者吸气时，空气从 装置侧面的四个进气口进入双螺旋管道内，产生局部湍流，提供剪切应力以 分散药剂。临床实验证明，在理想吸气流速 60 升/分时装置可达到 20%以上 的肺部沉降率23；但由于其吸气管道长，吸气阻力高，药剂分散效果很大程 度上受患者吸气流速所影响，在弱吸气流速 30 升/分时装置仅能达到 12%左 右的肺部沉降率，低于 30 升/分的气流流速则不足以分散药剂。为了帮助弱 吸气患者使用 Turbuhaler，Bisgaard 提出将一个防静电气雾罐插进干粉吸入 器吸嘴，气雾罐中的盘簧使罐内产生

19、瞬时真空24，在外界大气压作用下气体 由干粉吸入器进气口进入，使装置在弱吸气流速下达到理想的药剂分散效果 和较高的罐内载体截留率。 之后研制的贮库型干粉吸入器产品如 Easyhaler、Clickhaler 及 Novolizer 等，致力于改进装置的定剂量功能。Easyhaler 中，通过按压将单位剂量压入 定剂量转盘的空隙中（图 1-8） ，同时转盘转动，将药剂带入与吸气管道中25； Novolizer 中， 按压右上方按钮 （图 1-9） ， 通过连杆结构带动贮药库底部滑块， 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 - 6 - 单位剂量药剂从贮药库中滑出26。临床试验证实，与 Diskus 和

20、Turbuhaler 相比，Easyhaler 可提供更优越的药剂进给稳定性。 外壳 贮药库封盖 贮药库 定剂量转盘 吸嘴 图 1-8 Easyhaler 结构图 图 1-9 Novolizer 结构图 1.2.2 干粉吸入器中气流模拟的研究现状 计算流体力学（Computational Fluid Dynamics）广泛应用于吸入装置的 结构设计，用以检测装置内气体流动模式和湍流强度，以及跟踪药剂粒子在 湍流作用下的轨迹。采用离散单元法（DEM）可建立在剪切流作用下的粒子 分离模型，然而其计算造价成本高，且可模拟的粒子数量大大少于实际数量， 因此离散单元法目前仅限于分离机制的基础研究。在未来

21、计算限制越来越少 的情况下，结合计算流体力学及离散单元法，药剂粒子扩散和分离模拟将可 以实现27。 CFD 商业软件可提供高质量的湍流模型及粒子模型，该模拟可给出流场 和高强度湍动能的作用区域。 在计算流体力学方法中， 层流流动直接运用 N-S 动量方程求解，气体湍流则在封闭管道结构中运用雷诺时均动量方程求解。 对于低浓度的分散相的固态粒子，可运用拉格朗日粒子跟踪方法（DPM）进 行单向耦合模拟。流场确定后，经过湍流随机模型处理，在力平衡作用下粒 子在湍流中的扩散运动及体积分数被确定下来。此种方法用质点代表真实粒 子，忽略粒子在流场中占据的体积。结合计算流体力学方法与拉格朗日粒子 跟踪方法的仿

22、真结果，对药剂分散管道的结构设计具有重要指导意义。 Coates 首次运用计算流体力学方法研究气流流速、进气管长度及其几何 形状、网格孔隙率对 Aerolizer 及 Rotahaler 中流场的影响（图 1-10） 。从仿真 中得知，在 Aerolizer 中存在高强度的湍流流动，在 Rotahaler 中流场则更规 则有序。在患者吸气流量 65 升/分时湍流对粒子造成的冲击强度最高，吸嘴 长度的改变对粒子无显著影响，网格孔隙率增加造成可吸入细粉组分（Fine 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 - 7 - Particle Fraction）显著减少28。Wong 也研究了 Rotahaler

23、 中网格对药剂分离 的作用，药剂块与细线径的不锈钢网格产生碰撞，被剪切成碎片。在高强度 的湍动能作用下药剂块可沿着网格进一步分散，而降低网格孔隙率可增加药 剂块碰撞网格的概率29。 Nichols 和 Wynn 利用原子力显微镜（AFM）考察 Ultrahaler（一种贮库 型干粉吸入器）的性能30，通过模拟装置中的流场，追踪粒子轨迹，并记录 下气体剪切应力和壁面冲击力。 a) b)c)d) 图 1-10 Rotahaler的粒子轨迹跟踪 1.2.3 干粉吸入器存在问题分析 综上所述，第一代干粉吸入器具有小巧轻便的优点，能够满足肺病患者 的基本治疗要求；第二代干粉吸入器允许多剂量药剂储存于装置

24、内，并能够 定剂量进给，能够多次使用，节约成本。但是第一代及第二代干粉吸入器仍 存在如下问题： (1) 装置的药剂分散效果依赖于患者的吸气流速，且对患者最低吸气流 速有限制，即不具备药剂分散的独立性； (2) 装置进给的单位剂量不能保持稳定一致（即给药剂量的稳定性） ，且 储存在装置内的药剂易集结成块； (3) 使用步骤复杂，对患者手部操作的灵活性要求高，患者不能表现出 良好的顺应性，难以学会操作装置。 其中，缺点(1)、(2)是限制干粉吸入器功能的重要因素，尚未被新式干粉 吸入器所克服，故其还不能完全取代定量干粉吸入器。 21 世纪初期，针对干粉吸入器的以上缺点，国外各大制药公司争相投入 第

25、三代干粉吸入器即主动式干粉吸入器的研制31。这种创新型干粉吸入器的 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 - 8 - 设计概念是利用装置中的辅助能量（压缩气体、电能或弹性势能）对药剂进 行主动分散，药剂分散效果独立于患者的吸气流速，且对最低吸气流速无限 制。 在国外已开发的干粉吸入装置中，只有一小部分作为成熟产品已投入医 药市场，如 Sprios、MicroDose 等，利用电能及气流传感装置对药剂进行分 散；还有很大一部分作为发明专利尚在深入研制中，国内急需填补干粉吸入 装置结构研究的空白。 1.3 本课题的主要研究内容 本课题基于理想干粉吸入器的功能要素，提出一种复杂集成式干粉吸入 器的设计方案

26、，基于人机原则划分子模块，建立子模块数学模型及控制模型 的过程中分析其工作原理与特性，并结合参数仿真调整各元件的结构参数， 最后对干粉吸入器的药剂分散管道结构做重点分析。具体研究内容如下： (1) 集成式干粉吸入器方案提出，数学模型建立 运用人机工程学的 四个方面（安全性、工作效率、灵活性及材料特性）研究理想干粉吸入器的 功能要素，结合现有干粉吸入器的产品设计要点，提出一种新型集成式干粉 吸入器的解决方案；绘制机械与气动原理图，依据干粉吸入器功能划分子模 块，运用气体传动理论建立元件中气体状态参数与受力参数的数学模型。 (2) 干粉吸入器控制模型构建，结构参数仿真 基于数学模型建立各 子模块的

27、控制模型，根据干粉吸入器功能确定调整目标，分析控制模型中影 响子模块输出值的关键结构参数；根据干粉吸入器参照产品的实际测量，合 理设定仿真的初始结构参数；将其代入子模块控制模型进行参数仿真，在调 整目标的引导下对结构参数逐步调试，得出符合调整目标并具备可行性的结 构参数，即干粉吸入器结构的量化方案。 (3) 药剂分散管道结构分析，管道内气流及粒子仿真 分析干粉吸入 器中药剂分散管道结构，运用多维气体动力学理论描述管道内的气体流动， 找出衡量药剂扩散与分离效果的气体特性参数；采用计算流体力学方法，将 管道结构方案对比分析并改进， 考察改进后管道内粒子分散轨迹及受力特性。 哈尔滨工业大学工学硕士学

28、位论文 - 9 - 第 2 章 干粉吸入器的原理分析及数学模型研究 2.1 引言 本章建立在现有干粉吸入器产品的调查研究基础上，为提出创新型的集 成式干粉吸入器的结构方案做前期设计调查，定位目标用户及产品机遇，收 集干粉吸入器的设计要点，基于人机工程学思想提出一个理想干粉吸入器应 具备的功能要素。通过干粉吸入器的使用流程分析，形成基本设计思路，提 出集成式干粉吸入器的设计方案，分析其结构原理，并建立其数学模型。 2.2 产品机遇及功能要素分析 2.2.1 目标用户定位及产品机遇描述 干粉吸入器作为肺部吸入给药的输送媒介，为一种内部含有干粉药剂的 便携式手持式装置。当患者需要吸入药剂时，先将所需

29、剂量的药剂从药剂储 存库中进给到与患者吸气口相连的管道中；再通过吸气口吸气，将药物吸入 肺部。 干粉吸入器的目标用户为患有局部肺部疾病的人群，其中大部分为老年 人及儿童。老年肺部疾病患者由于肺功能减退程度严重，其呼吸肌力较弱， 又有手部操作不稳定、视力及记忆力差、并发症多等症状，不但达不到现有 干粉吸入器的最低吸入气流要求，而且难以学会使用操作干粉吸入器；儿童 肺部疾病患者由于呼吸频率快、呼吸困难，容易出现干咳症状，且同样难以 操作干粉吸入器。 根据上述问题，将该产品的机遇描述成：为肺部疾病患者随时提供干粉 药剂输送的小型可携带的治疗仪器。在 SET 因素（社会因素、经济因素和技 术因素）的共

30、同影响下促进了干粉吸入器产品机遇的产生（图 2-1） 。 (1) 社会因素 近年来，哮喘等肺部疾病的患病率大幅度上升。在 WHO 的发布报告中指出，全球目前有 3 亿哮喘患者，预计至 2025 年哮喘病 患者将增至 10 亿，故治疗需求显著增加。 (2) 经济因素 对于发病时间不规律、治疗时间紧促的急发性疾病患 者以及长期的慢性肺部疾病患者，长期的住院治疗费用已形成负担，急需一 种自我护理的方式在家庭或工作生活中随时提供肺部给药治疗。 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 - 10 - (3) 技术因素 一部分第三代干粉吸入器产品已投入市场，以及大部 分未成熟产品正在设计研究。产品运用机械原理及气体

31、传动理论，致力于解 决药剂分散的独立性与药剂进给的稳定性两大重点问题。 社会因素（S） 经济因素（E） 技术因素（T） 越来越多的哮喘等肺部疾病患者的涌 现，治疗需求增加 哮喘等肺部疾病患者的住院护理费用 增加，期望能通过自我护理的方式节 约开支 第三代干粉吸入器目前已投入研制，运用机 械原理与气体传动原理解决药剂分散独立性 与药剂进给稳定性两大重点问题 为肺部疾病患者随时提供干粉药剂输 送的小型可携带的治疗仪器 图 2-1 SET 因素分析 2.2.2 基于人机原则的功能要素分析 在干粉吸入器产品投入市场前，美国食品药物管理局对装置进行多方面 检测，包括所有组成元件、药剂组分（活性成分与载体

32、） 、制造与装配方法、 密封性能及保护性能，还特别指出药效主要取决于吸入装置的结构设计，并 集中考察了干粉吸入器以下方面： (1) 不同吸气流速下的药效；(2) 药剂积聚与流动的阻力；(3) 给药效果 及肺部沉降率；(4) 药剂储存方式及对其药剂粒子分布的影响；(5) 药剂受环 境湿度的影响； (6) 药剂填装方式及装置清洗方式； (7) 装置的稳定性及重量； (8) 装置的使用性能。 Ashurst32和 Chrystyn33在各自的研究中均指出一个理想的干粉吸入器 应满足的条件，包括以下三点： (1) 给药效果：产品在生命周期中应能保证一致的剂量进给，药剂受环 境影响小；在不同的吸气流速下

33、均可达到有效的药剂扩散与分离效果，药剂 可吸入细粉组分比例大，肺部沉降率高；低吸气流速状态下装置可被激发， 装置内在吸气阻力低。 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 - 11 - (2) 使用性能：装置使用步骤少，患者不需特殊培训即可熟练操作；对 患者的手部力量和灵巧性要求低；比例适中，紧凑轻巧，患者在治疗过程中 可表现出良好的喜好与顺应性；装置应配有余量指示窗。 (3) 生产效率：成本低，材料可回收，便于质量控制。 下面结合以上设计要点，基于人机工程学角度从产品的安全性、工作效 率、灵活性与材料特性四个方面对干粉吸入器的功能要素进行分析。 2.2.2.1 干粉吸入器的安全性 患者肌力应能确保其独

34、立操作干粉吸入器。 当 采用压缩气体作为驱动能量，患者使用气泵为蓄能器施加气体时，气泵输入 力应符合以下人体运动特征34（表 2-1、表 2-2） 。此外，干粉吸入器的预设 步骤应少于 2 到 3 种手部动作，以免操作过于繁琐，造成患者使用不当。 表 2-1 不同性别的拇指施力限度 性别 男 女 拇指肌肉的 左 100 80 施力大小（N） 右 120 90 表 2-2 手部的动作速度与位移限度 动作部位 动作速度与位移 手的运动（cm/s） 35 操纵杆位移（cm） 8.817 患者应能在紧急时刻快速触发干粉吸入器以释放驱动能量，可采用手动 打开释放阀门的手动触发方式或采用气流传感器的吸气触

35、发方式。相比较前 者，后者更轻易简单，但这两者在功能完善的干粉吸入器中应同时具备。 传统干粉吸入器要求吸气时间约为 10s，而老年儿童患者的一次吸气只 能可持续 25s，如果多次吸气，容易造成胸闷气短现象。患者刚开始吸气时， 吸气流速较低，过一段特定时间方能达到吸气峰值，呼吸肌较弱的老年儿童 患者吸气流速更低。通过以上分析，在运用吸气触发方式时，气流传感器应 能保证在患者弱吸气流速 5min/L 的情况下，于 0.1s 内被快速激发，留给患 者更长的吸气时间以吸入药剂微粉。 为节省制作胶囊或泡罩的成本，运用贮药库的形式储存多剂量的干粉吸 入剂。干粉吸入剂被密封在贮药库中，在进给过程中应避免药剂

36、未从贮药库 合理地释放或释放剂量不准确，在未使用时应避免药剂从贮药库中滑出。 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 - 12 - 2.2.2.2 干粉吸入器的工作效率 人体理想的气流流速为 6075min/L，而肺 病患者的吸气流速有时仅 530min/L，在此情况下使用传统干粉吸入器来分 散及吸入药剂，不能达到理想的工作效率。在主动式干粉吸入器中，可提供 驱动能量（如弹性势能、压缩空气或电能）分散药剂，不受患者吸气流速的 影响，故应在吸入装置中采用驱动能量。 在药剂释放的空腔中布置叶轮、振动片或产生局部湍流的管壁结构，可 使驱动能量最大限度地发挥分散药剂的作用。 在驱动能量作用下，药剂从积聚块体分

37、散为细小微粒需要一定时间，只 有直径低于 10m 的药剂微粒才能有效被患者肺部所吸收，若患者在此过程 将药剂大粒子吸入，会影响干粉吸入器的给药效果，降低干粉吸入器的工作 效率。故应协调驱动能量的释放与患者的吸气动作，可在装置中设有一延时 装置，控制装置空气进气口的开启和关闭，让装置内部暂时缺少空气，在这 段延时时间内，即使患者吸气，也将无法摄入药剂。 2.2.2.3 干粉吸入器的灵活性 针对不同药剂配方所需分散强度不同， 装置内 驱动能量应能灵活调节；针对不同药剂配方所需分散时间不同，延时装置的 设定时间应能够调节； 针对患者不同严重程度的疾病所需单次进给剂量不同， 进给剂量应能够调节。此外，

38、干粉吸入器应能重复使用，剂量不足时允许患 者手动填药。 2.2.2.4 干粉吸入器的材料特性 由于干粉吸入器元件的结构尺寸微小且形 状复杂，塑料原料应易于加工并保证几何精度，同时具备医用塑料如下优良 特性35： (1) 热稳定性：干粉吸入器经杀菌消毒后生物性能和力学强度不受影响； (2) 物理稳定性：贮药库及管道与药剂接触时无粘附力，无静电作用； (3) 化学稳定性：贮药库及管道不与药剂产生化学反应，可溶出物少； (4) 组织相容性：吸嘴材料与口腔接触时不会引起患者过敏和炎症。 2.3 干粉吸入器的设计方案分析 2.3.1 使用流程分析及元件规划 干粉吸入器基本设计思路如图 2-2 所示，储存

39、在装置内贮药库的药剂块 进给到装置的指定位置后，需被分散成细小微粉，才能被患者摄入至肺部。 在被动式干粉吸入器中药剂的分散过程是通过患者自身吸气来实现的，故在 患者弱吸气流速情况下，药剂的扩散效果不甚理想。 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 - 13 - 药剂分散患者 图 2-2 干粉吸入器的基本设计思路 在此基本设计思路指导下，干粉吸入器的使用流程如图 2-3 所示。药剂 由贮药库自动定量地进给到吸出口等待被分散，可通过气泵加压、带动滑块 实现药剂的传送；分散药剂所需的驱动能量可为储存在密闭容器内的高压气 体，通过气流冲击、相撞，将药剂块分散；驱动能量的释放可通过患者的吸 气，在装置的特定结构

40、中产生气压差，打开装有高压气体的密闭容器阀门； 本装置需保证在驱动能量释放完毕前，患者吸气将不能摄入为分散完全的药 剂块，通过弹簧及特定容器的气压差，可制造一段延时时间，待药剂分散结 束后，将空气进气口打开，患者吸气将呼入空气气流，带动药剂微粒进入肺 部。 药剂进给到吸出口气泵加压 为装置提供分散 药剂的驱动能量 患者吸气触发能量释放 驱动能量分散药剂 驱动能量是否 释放完毕 患者吸入药剂 气流冲击 气压差 弹性势能及气压差 方法实现实现装置 气泵 蓄能器 吸气触发器 延时器 药剂储存储药装置贮药库 是 否 图 2-3 干粉吸入器的使用流程及方法实现 2.3.2 干粉吸入器的结构原理分析 下面

41、基于以上方法实现，提出一个满足人机功能要素的干粉吸入器，由 微型气动元件构成，每个组成元件在气动回路中发挥各自的功能，各个功能 子模块间联系紧凑且相互配合， 故将该干粉吸入器命名为集成式干粉吸入器。 此干粉吸入器由蓄能器、气泵、触发器、气体释放阀门、延时器、空气 阀门、药剂进给器等气动执行元件，以及贮药库和喷嘴组成，它们均固定于 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 - 14 - 干粉吸入器内。干粉吸入器的驱动能量为蓄能器内的压缩气体。 干粉吸入器的动作进行方式如图 2-4 所示。 阀门 2 延时器蓄能器贮药库吸嘴 触发器气泵 药剂进给器 空气 阀门 1 图 2-4 干粉吸入器的动作进行方式 使用前

42、患者利用气泵对蓄能器加压，同时对药剂进给器加压，推动贮药 库的滑块，将单位药剂进给至药剂分散管道。使用时患者吸气，通过触发器 将释放阀门开启，蓄能器中压缩气体释放，将药剂分散管道内的药剂分散， 由于装置内缺少空气，患者此时吸气不能摄入未完全分散的药剂；延时器待 药剂分散完全后，将空气阀门开启，允许外界空气进入装置，药剂微粉随患 者的吸入气流进入肺部。 基于干粉吸入器的动作进行方式，设计出干粉吸入器的气动及机械原理 图，如图 2-5 所示。 在使用气泵加压前，干粉吸入器处于释放状态，释放阀门预先手动关闭， 其活塞挡住蓄能器放气口。 加压结束后， 干粉吸入器处于加压状态，蓄能器腔内气压被加至设定值

43、， 此时延时器腔内气压为最大值，空气阀门完全关闭，活塞挡住与患者吸出口 相连的进气口；药剂进给器的活塞被推至最底端，由贮药库向药剂分散管道 进给单位剂量药剂。 患者吸气时，触发器腔内形成负压，其坡形活塞在外界大气压与自身重 力作用下向下运动，带动杠杆转动，将释放阀门活塞下的短杆推进空腔中， 活塞被解锁，随重力下降至蓄能器放气口底部，释放阀门开启。 蓄能器内压缩气体释放后，活塞产生运动，将蓄能器分为两个腔室；与 蓄能器相连的延时器腔内气压下降，当降到一定值时，延时器活塞带动空气 阀门活塞运动至最右端，空气阀门开启，外界空气通过左端空气进气口进入 贮药库中的药剂分散管道。 工作原理流程图如图 2-

44、6 所示。 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 - 15 - a)释放状态 b)加压状态 1-空气阀门 2-延时器 3-蓄能器 4-气泵 5-释放阀门 6-触发器 7-贮药库 8-喷嘴 9-药剂进给器 图 2-5 干粉吸入器的气动及机械原理图 气泵加压 释放阀门 手动关闭 吸入器释放状态 患者吸气 吸入器加压状态 蓄能器储满 高压气体 药剂进给器 送入一剂量 触发器 被激发 释放阀门 开启 蓄能器气体 释放 患者吸气 摄入药剂 延时器 等待片刻 空气阀门 开启 药剂分散完毕 是是 否否 否 是 结束 开始 图 2-6 干粉吸入器的工作原理流程图 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 - 16 - 为使干

45、粉吸入器的结构紧凑，给需较大储气或储药空间的主要元件如气 泵、 蓄能器及贮药库留一定空间， 将干粉吸入器中各元件的位置布局如图 2-7。 药剂进给器 贮药库 延时器 蓄能器 气泵 触发器 吸 嘴 空气 空气 阀门 释放 阀门 药剂分散管道 药剂粉末 图 2-7 干粉吸入器的元件位置布局 2.4 基于人机原则的功能分配及数学模型建立 基于人机原则中的安全性与工作效率， 将干粉吸入器划分为 4 个子模块， 吸气触发子模块、气泵加压子模块、药剂分散子模块以及延时子模块。每个 模块中所负责的功能、依据人机原则及相关执行元件如表 2-3 所示。 表 2-3 干粉吸入器子模块的功能分配 子模块类型 分配功

46、能 依据人机原则 执行元件 吸气触发子模块 吸气后快速触发 蓄能器释放高压气体 安全性 触发器 释放阀门 气泵加压子模块 为蓄能器提供高压气体 为药剂进给器加压以进给药剂 安全性 气泵 蓄能器 药剂进给器 药剂分散子模块 蓄能器放气后，在分散 管道中分散药剂 工作效率 蓄能器 分散管道 延时子模块 蓄能器放气后，延时器等待药剂 分散后打开空气阀门 工作效率 蓄能器 延时器 空气阀门 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 - 17 - 下面基于气体传动理论，推导出各个子模块的数学模型。由于干粉吸入 器内元件的结构参数繁多，将其以表 2-4 的字母标注。其中表示位移的物理 量为随时间变化的函数，规定其刚

47、开始产生运动的方向即为正方向。 为了便于在之后的参数仿真中简化计算，做出如下假设： (1) 干粉吸入器的元件中与管道内的气体为理想气体，气体流动为绝热 过程，绝热指数 k=1.4。在任何瞬时元件内各处的气体状态参数相同，不考 虑气体惯性力对气流的作用。 (2) 气缸与外界及气缸两腔之间无泄漏，气体经过气缸放气口的流动视 作一维稳定流动，参与仿真时忽略活塞密封圈与缸壁的摩擦力。 (3) 干粉吸入器内初始压强为大气压，气源气压及环境温度均稳定。 表 2-4 干粉吸入器结构参数参照表 结构参数 腔内 气压 腔内最 大气压 活塞 面积 活塞 位移 活塞 行程 活塞 质量 弹簧 刚度 缸壁 摩擦 容腔

48、长度 蓄能器 ps pset As xs xsmax ms ks fs Ls 气泵 - - Ab - Lb - - - Lb 触发器 pc p0 Ac xc xcmax mc - fc xcmax 延时器 py pymax Ay xy xymax my ky fy xcmax 释放阀门 - p0 - xf xfset - - - xfmax 空气阀门 p0 p0 - - xset - - - xymax 药剂进给器 - - Aj - xjmax - - - xjset 其他参数 标准大气压 p0 气体常数 R 绝热指数 k 恒温 T 患者吸气流量 Qm 2.4.1 基于安全性的子模块模型构建

49、2.4.1.1 吸气触发子模块的数学模型建立 吸气触发子模块考察患者在弱吸 气流速状态下，从开始吸气到释放阀门开启所需的触发时间是否足够短。触 发时间包括触发器活塞位移 xc运动至一个设定阈值 xcmax所需时间以及释放 阀门活塞位移 xf至一个设定阈值 xfmax所需时间之和，后者占主要部分。阈值 xfmax应大于蓄能器工作腔放气口直径。由于触发器活塞运动与自身重力及两 侧气压差相关，需求解触发器工作腔内气压 pc是如何随时间产生变化的。 触发器为一个气缸，被其中活塞分为两腔，即图 2-5 中的元件 6，简化 如图 2-7 所示。气缸的一端为开放端，接触大气；另一端为封闭端，即触发 器的工作腔，封闭端与患者的吸出口相连。为考察触发器工作腔内的气压变 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 - 18 - 化对活塞运动的作用，取触发器工作腔为控制体进行气体动力学建模。患者 从吸出口吸气，使触发器工作腔内气体减少，由于吸气过程很短，腔内气体 来不及与缸壁、外界进行热交换，所以此过程为变容积绝热放气过程。 (1) 变容积绝热充放气的方程式描述 为得出触发器工作腔内气压