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1、药物化学,第四十七讲,第十章 利尿药及合成降血糖药物 Diuretics and Synthetic Hypoglycemic Drugs,第一节 口服降血糖药,糖尿病是由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现，并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。,胰岛素绝对不足的1型糖尿病 胰岛素相对不足的2型糖尿病 治疗1型糖尿病主要采取胰岛素补充疗法。约90%以上的糖尿病人属2型糖尿病，口服降糖药是主要的治疗手段。,糖尿病的分类,口服降血糖药的分类,1、促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 2、增加外周葡萄糖利用的药物：双
2、胍类 3、胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类 4、胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 5、减少肠道吸收葡萄糖的药物：-葡萄糖苷 酶抑制剂类 6、以及改善糖尿病并发症的药物,食物中的碳水化合物和多糖须经消化，转化为葡萄糖才能由小肠吸收。而-葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制小肠刷状缘上各种-葡萄糖苷酶，减慢淀粉类分解为麦芽糖并进而分解为葡萄糖的速度，以及蔗糖分解为葡萄糖的速度，减缓了糖的吸收，降低餐后血糖， 但并不增加胰岛素分泌。此类降糖药对1型和2型糖尿病均有效。,甲苯磺丁脲 Tolbutamide,4-甲基-N-(丁氨基)羰基苯磺酰胺,1、甲苯磺丁脲含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。,理化性质,2、甲
3、苯磺丁脲结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解。此性质可被用于甲苯磺丁脲的鉴定。如在硫酸溶液中加热回流，水解析出对甲苯磺酰胺沉淀，用水重结晶后mp.约为138。滤液中的硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热中和，即产生正丁胺的臭味。,理化性质,甲苯磺丁脲可由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。,合成路线,磺酰脲类的降糖作用机制,刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除； 改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增强胰岛素与受体结合； 增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶活性，减少肝糖产生。,甲苯磺丁脲降糖作用较弱但安全有效，用于治疗轻中度2型糖尿病，尤其是老年糖尿病人；注射剂用
4、于诊断胰岛素瘤。,临床用途,1942年，在使用磺胺类药物时发现低血糖副作用。 1955年，第一个磺酰脲类降糖药氨磺丁脲问世。随之兴起了第一代口服磺酰脲类降糖药。,磺酰脲类口服降糖药发展史,磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。,上世纪70年代，开发出第二代口服磺酰脲类降糖药。,格列本脲 glibenclamide,格列齐特 gliclazide,80年代，开发出第三代口服磺酰脲类降糖药。,格列美脲 glimepiride,格列本脲 Glibenclamide,N-2-4-(环己氨基)羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺,第二代药物总体上
5、比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更低。如格列本脲的降糖作用相当于同等剂量甲苯磺丁脲的200倍，属于强效降糖药，用于中、重度2型糖尿病人。,临床用途,盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride,1,1-二甲基双胍盐酸盐,1、二甲双胍具强碱性，盐酸盐近中性。 2、 显氯化物的鉴别反应。 3、 与10亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10NaOH溶液，3min内呈红色。,理化性质,双胍类的降糖机制,增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖； 同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖。 并
6、能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。,二甲双胍为抗高血糖药，对正常人无降糖作用。二甲双胍还具有降低血脂、血压，控制体重的作用，成为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病人的首选药。近来，二甲双胍还用于多囊卵巢综合征和非酒精性脂肪肝的治疗。,临床用途,药物化学,第四十八讲,主讲教师：刘银燕 学时：56,第二节 利尿药,利尿药是作用于肾脏，增加电解质和水的排出，使尿量增加的药物。,利尿药分类,1、按结构分类 2、按作用强弱分类 3、按对尿钾的影响分类,按结构分类：,1、多羟基化合物：甘露醇 Mannitol 2、 有机汞类：汞撒利 Mersalyl 3、 磺酰胺类：呋塞米 Fur
7、osemide 4、 含氮杂环类：氨苯蝶啶 Triamterene 5、,-不饱和酮类：依他尼酸 Etacrynic Acid 6、 抗激素类：螺内酯 Spironrlactone,按作用强弱分类：,高效利尿药： 呋塞米 Furosemide 依他尼酸 Etacrynic Acid 中效利尿药：氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 低效利尿药：乙酰唑胺 Acetazolamide 螺内酯 Spironrlactone 氨苯蝶啶 Triamterene,按对尿钾的影响分类：,排钾利尿药：呋塞米 Furosemide 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 乙酰唑胺 Acet
8、azolamide 留钾利尿药：螺内酯 Spironrlactone 氨苯蝶啶 Triamterene,呋噻米 Furosemide,2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸,理化性质,1、显酸性，pKa = 3.9 2、 钠盐水溶液 + CuSO4试液 绿色沉淀 3、 醇溶液 + 对二甲氨基苯甲醛 红色,本品可用于急性左心衰、肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全等。,临床用途,磺酰胺类利尿药的发展史,1937年利尿作用,利尿作用明显增强,利尿活性最好,氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide,6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二
9、氧化物,1、显酸性，溶于NaOH、氨水等碱水溶液。 2、固体稳定。 3、水溶液易水解开环，生成芳伯氨基，可发生重氮化偶合反应而显色。,理化性质,本品对碳酸酐酶抑制作用很弱，产生利尿作用，主要是通过抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对Na+、Cl-和H2O的再吸收而发挥作用，临床上用于慢性心功能不全、原发性高血压病、尿崩症、高尿钙症及肾钙结石等。,临床用途,噻嗪类利尿药的发展史,噻嗪类利尿药的发现是20世纪50年代利尿药和降压药研究的重大突破。,氢氯噻嗪的构效关系,乙酰唑胺 Acetazolamide,N-5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基乙酰胺,1、弱酸性，可与重金属离子生成沉淀。 2、 与乙醇、硫酸共热，生成乙酸乙酯特殊香味 。,理化性质,主要用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用于消除心力衰竭性水肿。可口服，时效长达812h。长时间使用碳酸酐酶抑制剂类利尿药，将使尿液变得更碱化，而体液酸性上升，以至于发生酸中毒，这时碳酸酐酶抑制剂，就失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡，所以其的利尿作用是有限的。它现在主要用于治疗青光眼。,临床用途,螺内酯 Spironolactone,17-羟基-3-氧-7-乙酰巯基-17-孕甾-4-烯-21-羧酸-内酯,氨苯蝶啶 Triamterene,2, 4, 7 - 三氨基 6 - 苯基蝶啶,