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1、第十六章 痴 呆,Dementia,神经病学(第 5 版),1. 痴呆的定义&常见病因 2. Alzheimer病的病理&临床特征 3. Alzheimer病血管性痴呆额颞叶痴呆 路易体痴呆的临床特点及其区别,本章重点,痴呆(Dementia) 获得性进行性认知功能障碍综合征,概念,智能障碍包括: 记忆语言视空间功能不同程度受损 概括计算判断综合&解决问题能力降低 常伴人格异常行为&情感异常 病人日常生活社交&工作能力明显减退,痴呆发病率&患病率随年龄增长 国外调查: 痴呆患病率(60岁以上人群) 1% 85岁以上达40%以上,概念,我国(60岁以上人群)痴呆患病率0.75%4.69%,老年化
2、社会来临, 痴呆患病率将上升,变性病 Alzheimer病(AD) 额颞叶痴呆 Pick病 路易体痴呆(LBD),概念,可治性病因 正常压力脑积水颅内占位性病变维生素B12缺乏 甲状腺功能低下神经梅毒,非变性病: 血管性痴呆 感染性痴呆 代谢性脑病 中毒性脑病,痴呆的病因多样,概念,痴呆综合征三大原因,Alzheimer病(AD) 路易体痴呆(LBD) 血管性痴呆,第一节 Alzheimer病,阿尔茨海默病 (Alzheimer disease, AD) 病因不明的神经系统变性病 痴呆最常见的病因 Alzheimer(1907)首先描述,概念,Alois Alzheimer(18641915)
3、,概念,患病率随年龄增高而增高 65岁以上约5%, 85岁以上20% 患病率性别差异不显著 男性与女性经年龄校正的患病率相等,AD的人口学特征,AD通常为散发, 约5%AD患者有明确家族史,AD病因迄今不明, 可能与遗传&环境因素有关:,病因&发病机制,环境因素: 文化程度低吸烟脑外伤重金属接触史等 长期用雌激素非甾体抗炎药可能有保护作用,遗传因素: FAD为常染色体显性遗传 21, 14, 19, 1号染色体某些基因突变与AD有关 一级亲属患有人患Down综合征,家族性Alzheimer病(familial Alzheimer disease, FAD) 常染色体显性遗传,AD具有遗传异质性
4、, 与AD有关的基因: 21号染色体淀粉样前体蛋白(APP)基因突变 14号染色体早老素1(PS1)基因突变 1号染色体早老素2(PS2)基因突变 19号染色体载脂蛋白E 4(APOE4)等位基因数量,AD一级亲属发病风险高, 女性亲属更高,病因&发病机制,与AD有关的基因,病因&发病机制,病因&发病机制,AD的发病机制,(Cummings J, Cole G. JAMA 2002: 287: 2335-2338),神经原纤维缠结,最少 最多,病因&发病机制,病理,AD大体病理特征: 颞顶&前额叶萎缩,正常脑,AD脑,AD的组织病理学特征,病理,老年斑(SP) 神经原纤维缠结(NFTs) 神经
5、元丢失伴胶质细胞增生 神经元颗粒空泡变性 血管淀粉样变,结构与成分: 含Ab等细胞外沉积物残存神经元突起组成 50200m球形结构 老年斑附近大量胶质细胞增生等免疫炎性反应,病理,1. 老年斑 (senile plaques, SP),主要分布: 新皮质海马丘脑杏仁核,Alzheimer 病的老年斑(银染),2. 神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs),病理,NFTs可见于正常老年人颞叶其他神经变性病 AD的NFTs遍及大脑, 海马内嗅皮质大锥体细 胞常见,细胞内含过磷酸化tau蛋白&泛素的沉积物,神经原纤维缠结(银染),神经原纤维经扭曲增厚 凝集呈线团状
6、或袢形结构,神经原纤维缠结(箭头处),病理,病理,3. 神经元丢失,AD神经元突触较正常人减少36%46%,皮质神经元的丢失, 常伴胶质细胞增生 主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元 发病愈早, 神经元丢失愈明显 神经元&突触减少与临床表现相关,结构成分: 细胞浆内形成异常空泡结构, 有中心致密颗粒 抗tubulintau蛋白泛素抗体呈阳性反应物质在 正常老化中很少发生,病理,4. 颗粒空泡变性,分布: 海马锥体细胞层最易受累,5. 血管淀粉样变,病理,脑血管内皮细胞可见Ab沉积 血管淀粉样变与老年斑类淀粉核心都是Ab,血管淀粉样物质沉积(HE染色),AD起病隐匿,临床表现,早期: 以记忆障碍为
7、主的全面认知功能减退,计算障碍 时间&地点定向障碍: 迷路 语言&命名障碍 社会能力下降, 不能正常工作或家庭理财,记忆障碍(memory impairment): 典型首发征象 近记忆障碍远记忆障碍语义记忆障碍,晚期,临床表现,癫痫发作 锥体外系症状: 肌强直&运动迟缓等 尿便失禁 锥体系症状: Babinski征(+),认知功能减退更明显 精神症状突出&古怪行为 社会功能异常明显,辅助检查,神经心理学检查: 认知功能障碍明显 简易精神状态检查量表(MMSE) 韦氏成人智力量表(WAIS-RC) 临床痴呆评定量表(CDR),ELISA检测: 脑脊液tau蛋白和A升高,CT & MRI: 脑皮
8、质萎缩明显,基因监测: 为诊断提供参考 APP、PS-1或PS-2基因检测可确诊FAD ApoE4基因检测可作为散发性AD的参考依据,Alzheimer病PET表现 (左: 健康人, 右:Alzheimer病患者),辅助检查,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,临床诊断主要根据: 详细病史 临床症状 神经心理学量表检查 神经影像学 相关基因突变检测等,诊断准确性: 85%90%,常用的诊断标准: 国际疾病分类第十版(ICD-10) 美国精神病学会精神障碍诊断&统计手册 (DSM-R) 美国神经病学语言障碍&卒中-老年性痴呆 和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA),1. 诊断,诊断&鉴别诊断,AD诊
9、断标准( NINCDS-ADRDA 的很可能标准),发病年龄4090岁, 多在65岁以后 临床症状确认痴呆, MMSE达到痴呆划界分 必须有2种或2种以上的认知功能障碍 进行性加重的近记忆&其他智能障碍 排除意识障碍, 但可伴精神行为异常 排除可导致进行性记忆&认知功能障碍的脑病,1. 诊断,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,认知障碍尚轻, 不符合痴呆标准 MMSE24分 多数仅有记忆障碍, 无其他认知障碍 部分患者可能是AD的早期表现,(1) 轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI),诊断&鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,颞叶内侧萎缩:MRI 作为 MCI的生物学
10、指标,正常,MCI,抑郁症常被误诊为痴呆 由于抑郁症临床常见&通常可以治疗 两者鉴别非常重要,诊断&鉴别诊断,要点提示,(2) 抑郁症 (Depression): 又称假性痴呆,主要表现: 抑郁心境, 对各种事情缺乏兴趣 合并认知损害: 记忆障碍注意障碍等 伴睡眠障碍: 失眠早醒等 伴躯体化症状: 易疲劳或无力,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,额颞痴呆(Pick病) 行为障碍明显痴呆局限脑萎缩,(3) 其他神经系统变性病,路易体痴呆(LBD) 波动的认知障碍幻觉PD综合征,帕金森病(晚期) 运动迟缓震颤锥体外系强直痴呆(晚期),2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,Parkinson病痴呆,2. 鉴
11、别诊断,诊断&鉴别诊断,(3) 其他神经系统变性病,Huntington病(HD) 舞蹈样不自主运动痴呆家族史,进行性核上性麻痹(PSP) 核上性眼肌麻痹轴性肌张力障碍痴呆,2. 鉴别诊断,CJD病理,CJD的MRI,诊断&鉴别诊断,(3) 其他神经系统变性病,Creutzfeldt-Jakob病 肌阵挛痴呆+特征性EEG,中风病史 + 明显局灶NS体征 + CT证据 多梗死性痴呆 关键部位梗死性痴呆 Bingswanger脑病,2. 鉴别诊断,(4) 血管性痴呆(VD),诊断&鉴别诊断,正常颅压脑积水: 痴呆步态异常尿失禁三联征,(5) 其他可治性痴呆,Wernicke脑病: VB1缺乏病史
12、精神症状眼外肌麻痹共济失调,代谢缺氧性脑病: 代谢疾病&脑缺氧病史+特征性对称病灶,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,高同型亮氨酸血症,糖尿病,ApoE-4 基因型,高胆固醇血症,他汀类,非甾体类抗炎药,抗氧化剂,体力活动,AD,致病因素,保护因素,认知活动,AD型痴呆,潜质/储备,高血压,治疗,乙酰胆碱能递质系统,皮质,内侧核中隔,Meynert基底核,海马,丘脑,桥中脑背盖,治疗,胆碱能神经的传导,1. 胆碱乙酰转移酶(AChE)抑制剂,副作用: 中枢症状: 头晕 胃肠道症状: 恶心呕吐&腹泻等 肝脏毒性,AD脑胆碱能神经元通路变性& AChE耗损 AChE抑制剂可轻微改善认知功能,治疗,他
13、克林(tacrine): 10mg, qid, 6w后20mg, qid 多奈哌齐(donepezil, 安理申): 5mg, QN, 46w, 10mg, QN 雷司替明(rivastigmine, 艾斯能): 1.56mg, bid 加兰他敏(Reminyl): 412mg, bid 毒扁豆碱(physostigmine) 依斯的明(eptastigmine),1. 胆碱乙酰转移酶(AChE)抑制剂,治疗,2. 抗精神病药抗抑郁药&抗焦虑药,适用: AD合并情绪&行为障碍 注意: 老年人用药副作用,抗精神病药: 如利培酮(维思通)24mg/d 抗抑郁药: 如氟西汀1020mg /d , 早
14、餐 p.o 西酞普兰1020mg/d, p.o 抗焦虑药: 如丁螺环酮5mg, tid,治疗,改善脑循环&代谢药可能对早期AD有轻微疗效,维生素E 单胺氧化酶抑制剂司林吉兰(selegillin) 银杏(Gingko biloba), 金纳多 脑复康 都可喜,3. 神经保护性治疗,治疗,尽量维持生活能力、积极参与社会活动 加强家庭和社会对病人的照顾和帮助 对肢体强直等进行康复治疗和训练,4. 社会康复&智能训练,减少外出, 以防迷路和走失,治疗,早期诊断目前仍是医学研究的重大课题,早期诊断&适当治疗可延缓生活&社会功能衰退,预后不同, 病程通常持续510年,直接致死原因: 营养不良肺感染&褥疮
15、等并发症,晚期要防止患者走失&卤莽行为,预后,第二节 血管性痴呆,血管性痴呆(vascular dementia, VD) 各种脑血管疾病导致的认知功能障碍综合征,概念,仅次于Alzheimer病&路易体痴呆 是痴呆第3位常见病因,我国VD所占比例较高, 患病率仅次于AD,病因&发病机制,血管病变: 脑动脉粥样硬化糖尿病高血压 卒中史可提示,1. 病因,神经变性: 部分病人可能合并神经变性,低文化程度,高龄,梗死脑组织过大: 容积超过80150ml 关键部位梗死: 额叶颞叶&边缘 多梗死性痴呆(multi-infarct dementia, MID) 皮质下白质基底节&丘脑多发性腔隙梗死,病因
16、&发病机制,2. 发病机制,MID是VD中最常见类型, 占VD的39.4%,病理,脑动脉粥样硬化 脑梗死 弥漫性局限性皮质或皮质下多发腔隙性梗死 大面积梗死灶 关键部位梗死: 丘脑边缘脑&额叶等 脑白质疏松 脑萎缩&侧脑室扩大,脑血管病变是VD的基础 出血性或缺血性, 缺血性多见,有卒中史,临床表现,智能衰退达到痴呆程度(病史& MMSE测查) 与AD相比, VD执行功能损害较重 时间&地点定向事件或语义记忆损害较轻 可表现表情淡漠少语焦虑抑郁&欣快等 合并皮质&皮质下损害表现(见表16-2),波动性病程或阶梯式恶化,神经影像学支持VD的证据: 多发性梗死 单一大面积脑血管病 关键部位脑血管病
17、 皮质下脑室旁白质疏松(leukoaraiosis),临床表现,CT: 双侧多发性低密度病灶 MRI: 双侧多发性T1WI低信号, T2WI高信号病灶,表16-2. 血管性痴呆临床表现与病变部位关系,诊断&鉴别诊断,多有高血压或糖尿病史, 阶段式加重病程,1. 多梗死性痴呆(MID)诊断标准,多伴随突发脑血管事件, 抑郁等情绪改变,局灶性神经功能缺损的定位体征,CT/MRI: 多发性脑梗死, 可伴脑白质疏松改变,血管性痴呆的诊断程序&思路,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,诊断&鉴别诊断,进展性病程, 通常在数周至数月内 高血压动脉硬化病史 主要表现: 痴呆步态异常(步态失用)尿失禁, 可有精神症状
18、 CT/MRI: 明显的皮质下脑室旁白质广泛疏松,Binswanger病: 皮质下动脉粥样硬化性脑病 (subcortical arteriosclerotic encephalopathy, SAE ),2. 多梗死性痴呆鉴别诊断,2. 多梗死性痴呆鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,Binswanger病: 皮质下动脉粥样硬化性脑病(SAE),MRI: 皮质下 脑室旁白质疏松,2. 多梗死性痴呆鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,CADASIL: 常染色体显性遗传脑动脉病合并皮质 下梗死&白质脑病,3545岁发病, 常有家族史, 多无高血压病史 多次TIA皮质下梗死&腔隙性梗死 伴偏头痛痴呆假性球麻痹抑郁&尿
19、便失禁 CT或MRI: 皮质下或脑桥梗死灶 脑或皮肤活检: 特征性血管壁变厚血管平滑肌 中层细胞嗜锇颗粒沉积 基因检测: Notch 3基因突变, 确诊,诊断&鉴别诊断,CADASIL MRI所见,2. 多梗死性痴呆鉴别诊断,CADASIL: 常染色体显性遗传脑动脉病合并皮质 下梗死&白质脑病,2. 多梗死性痴呆鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,进行性多灶性白质脑病,特点: 急性或亚急性病程 痴呆&局灶性皮质功能障碍 36个月死亡 多见于艾滋病淋巴瘤白血病或器官移植后服用 免疫抑制剂患者,与免疫功能障碍后乳头状瘤空泡病毒感染有关 脑白质多发性不对称的脱髓鞘病灶,血管性痴呆属于可治性痴呆 多梗死性痴呆&
20、Binswanger病早期治疗效果较好, 故临床早期诊断重要,血管性痴呆的治疗,要点提示,控制适当血压水平: 收缩压135150mmHg, 过低可加重症状 抗血小板制剂: 阿司匹林50100mg/d; 氯吡格雷噻氯匹定 改善脑血液循环: 活血化瘀中药: 三七银杏葛根川芎等 神经细胞保护: VCVE钙拮抗剂 脑代谢剂: CDP脑复康双氢麦角碱 康复&社会功能训练: 参与社交, 回归社会,治疗,第三节 额颞痴呆和Pick病,概念,特征: 额颞叶萎缩 较常见的神经变性痴呆(占1/4) 发病高峰60岁, 女性较多,包括: Pick病 Pick综合征(Pick complex) 额叶痴呆(frontal
21、 lobe dementia) 原发性进行性失语(primary progressive aphasia),Pick病 少见的以额颞叶萎缩为病理特征 缓慢进展的认知&行为障碍疾病,概念,病理特征: 神经元Pick小体(Pick body) 神经元肿胀, 染色质松散, 胞浆内嗜银包涵体 无神经纤维缠结&老年斑 额颞叶萎缩,半数为家族性额颞痴呆(常染色体显性遗传) 17号染色体(17q21),病因&发病机制,tau蛋白病(tauopathy): 神经元&神经胶质含微管相关tau蛋白包涵体 约20%的额颞痴呆病人有该基因突变,额颞痴呆& Pick病的病因&发病机制不清,大体病理特征: 局限性额颞叶萎
22、缩 杏仁核海马黑质&基底节均可受累,病理,光镜下病理特征: 神经元细胞减少 Pick病可见Pick细胞和Pick包涵体 无AD特征性神经原纤维缠结&淀粉样斑,Pick病: 额叶明显萎缩,Pick小体: 嗜银包涵体,病理,额叶&颞叶萎缩(刀片样) 顶枕叶颞上回不变 齿状回颗粒细胞减少(AD正常),AD,Pick,病理,细胞内Pick包涵体,Pick病 (叶性萎缩),临床表现,人格&情感改变明显, 早期出现 易激惹暴怒固执淡漠&抑郁, 片段妄想 可出现Kluver-Bucy综合征,认知功能障碍: 不典型 言语障碍明显, 空间定向保存, 记忆障碍较轻,NS体征: 早期出现原始反射, 晚期出现锥体束征
23、锥体外系征,隐袭起病, 缓慢进展,临床表现,辅助检查,遗传学: 7q21, tau蛋白基因突变,CT/MRI: 局限性额或前颞叶萎缩 PET/SPECT: 不对称性额颞叶代谢降低,EEG: 早期正常 晚期a-波减少, 出现波尖波 睡眠时纺锤波少, 综合波难出现,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,额颞痴呆(包括Pick病) 起病较早(5060岁), 可有家族史 人格行为障碍较认知障碍明显 CT及MRI: 叶性萎缩(额叶前颞叶局限性萎缩),组织病理学证据: 确诊 局限性额颞叶萎缩 神经元&神经胶质发现tau蛋白包涵体 Pick病发现Pick小体&细胞 缺乏AD特征性神经原纤维缠结&淀粉样斑,2. 鉴别诊
24、断,Alzheimer病,临床与神经心理学: AD通常早期出现认知功能障碍 Pick病或额颞痴呆早期出现人格改变行为 异常&言语障碍,神经影像学: Pick病额颞叶萎缩, AD广泛脑萎缩,神经病理: Pick病: Pick小体 AD: 神经原纤维缠结老年斑,诊断&鉴别诊断,治疗,目前尚无特效疗法,AChE抑制剂通常无效,护理&照料,对行为障碍(攻击行为易激惹)可审慎使用 小量安定类SSRI或心得安等,预后较差 病程512年 死于肺部&泌尿道感染/褥疮等并发症,预后,第四节 路易体痴呆,概念,路易体痴呆(dementia with Lewy body, DLB),Okazak(1961)首先描述
25、 可能是一种异质性疾病, 包括弥漫性路易体病& Alzheimer病路易体型 临床&病理表现介于PD与AD之间,病理特征: 路易小体(Lewy body), 神经变性病 临床特征: 波动性认知障碍+视幻觉+帕金森 综合征,认知障碍 锥体外系运动障碍,病因&发病机制,黑色素细胞、多巴胺神经元丢失 乙酰胆碱转移酶(ChAT)显著降低 5-HT和NA水平显著下降,可溶性a-突触核蛋白(a-synuclein),不可溶性a-synuclein集聚,Lewy小体形成(脑干黑质Meynert基底核, 海马皮质),未知致病因素,病理,成分 泛素(ubiquitin)a-突触核蛋白 补体蛋白微丝微管等 但无t
26、au蛋白和类淀粉蛋白,分布 脑干: 黑质蓝斑Meynert基底核&下丘脑核 皮质: 大脑边缘系统杏仁核&旁海马区等,Lewy小体 胞浆内为直径325m嗜伊红圆形包涵体 中心有致密颗粒核心,Lewy小体HE染色,病理,临床表现,波动性认知障碍 形象的视幻觉 帕金森综合征,路易体痴呆(DLB)的临床三大表现,临床表现,老年期发病, 进行性病程,痴呆帕金森综合征 早期出现皮质症状(失语失用&失认等), 记忆障碍不明显 帕金森综合征: 肌强直&运动迟缓, L-Dopa反应差 精神症状: 生动的视幻觉(80%), 可有妄想谵妄,可伴肌阵挛肌张力障碍吞咽障碍睡眠障碍& 自主神经功能紊乱等,1. CT/MR
27、I: DLB枕叶萎缩, 颞叶萎缩不明显 AD颞叶内侧萎缩 2. PET: 枕叶代谢明显,辅助检查,3. EEG: DLB早期多正常 24Hz周期性放电颞叶a波减少&短暂性慢波 睡眠EEG出现快速眼动期异常, 有诊断价值,DLB的MRI,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,DLB临床诊断必备条件: 进行性认知功能减退, 影响社会&工作能力,具有以下3项中2项: 1. 波动性认知障碍, 注意力&警觉障碍波动最明显 2. 反复发作的视幻觉 3. 同时或之后发生帕金森综合征,反复跌倒 晕厥 短暂意识丧失 对安定剂敏感 其他形式的幻觉,诊断&鉴别诊断,局灶性神经体征 局灶性影像学证据 存在其他可能导致类似 临床
28、症状的躯体疾病,不支持DLB诊断条件,支持DLB诊断条件,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,视幻觉不突出&生动 常因遗忘虚构使幻觉描述含糊不清 认知障碍无波动性 帕金森综合征不明显 MRI可见颞叶内侧&其他脑皮质萎缩,Alzheimer病,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,晚期PD可出现痴呆, 药物治疗可致视幻觉 痴呆晚期出现, 认知障碍无波动 运动障碍症状震颤明显, L-Dopa有效,Parkinson病,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,CJD (Creutzfeld-Jacob disease),特征: 痴呆&锥体外系症状(多样) 传染性Prion病 病情进展较快 可见肌阵挛&癫痫发作 典型EEG: 周期性三相尖波(1Hz),目前无特效疗法, 主要为对症治疗,治疗,认知障碍治疗: 抗AChE药: 他克林&多奈哌齐 帕金森综合征治疗: Dopa疗效不佳, 可加重谵妄幻觉, 宜用小剂量,精神症状: 新型抗精神病药 视幻觉可用: 维思通(risperidone) 奥氮平(olanzapine) 抑郁症可用SSRI: 如氟西汀西酞普兰等,治疗,慎用: 镇静剂&锥体外系副作用的抗精神病药 (特别敏感, 甚至出现嗜睡昏迷),预后较差 病程510年 多死于并发症,预后,谢谢,