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1、乙型肝炎病毒表面抗原定量检测的临床应用乙型肝炎病毒表面抗原定量检测的临床应用康耀月,张继明(复旦大学附属华山医院感染病科,上海200040)?综述?摘要:血清或其他体液中检测到乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)是人体感染乙型肝炎病毒(HBV)最可靠的标志.血清HBsAg水平可随着慢性乙型肝炎的自然病程而变化,并与肝组织中HBV共价闭合环状DNA(HBVcccDNA)水平相关,HBsAg水平还可作为评估干扰素和核苷(酸)类似物抗病毒疗效的一项指标.本文综述HBsAg定量检测在临床中的应用.关键词:乙型肝炎病毒表面抗原;乙型肝炎病毒共价闭合环状DNA;干扰素;核苷(酸)类似物中图分类号:R5l2.
2、6;R978.7文献标志码:A文章编号:16729188(2011)06036205ClinicalapplicationofquantitativeassayofserumhepatitisBsurfaceantigenlevelKANGYao-yue,ZHANGJiming(DepartmentofInfectiousDiseases,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China)Abstraot:ThedetectablehepatitisBsurfaceantigen(HBsAg)inthebloodorotherbodyfl
3、uidsiSthemostdirectindictionofhepatitisBvirus(HBV)infection.TheserumHBsAgtiteriSvariedduringthenamralprocessofinfectioncorrelatedwiththeHBVcovalentlyclosedcircularDNA(HBVcccDNA)levelinliver.Also,itcanbeusedtoevaluatetheemcacyofantivira1drugs.includinginterferonandthenucleoside/nucleotideanalogues.Th
4、isreviewsummarizestheclinicalapplicationofHBsAgquantitativeassay.Keywords:hepatitisBsurfaceantigen;HBVcccDNA;interferon;nucleoside/nucleotideanalogue血清或其他体液中检测到乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg),是人体感染乙型肝炎病毒(HBV)的最可靠标志.长期以来,HBsAg的检测主要用于血液筛查或HBV感染的诊断.检测HBsAg的方法目前有很多,但多数为定性或半定量检测.近年来,随着雅培(Abbott)公司ArchitectHBsAgQT定量检测试
5、剂等的应用,HBsAg定量检测在临床的应用逐步推广.研究发现,血清HBsAg水平可随着慢性收稿日期:2011-0218;修回日期:201105.11作者简介:康耀月,在读硕士研究生,专业方向为病毒性肝炎.通信作者:张继明,教授,博士研究生导师.上海市医学病毒学会副主任委员,上海市肝病学会病毒性肝炎学组副组长.近5年获国家自然科学基金2项,国家863重大专项子课题1项,国家卜一五传染病重大专项子课题2项,上海市科委重点项目3项等.基金项目:上海前科委基础研究重点项目(08410708600),围家自然科学基金(81071354/H1904);国家十一五传染病重大专项(2O08ZX10002.00
6、6,2009ZX10603).乙型肝炎(CHB)的自然病程而变化,且与肝组织中HBV共价闭合环状DNA(HBVcccDNA)水平相关.另外,HBsAg水平还可作为评估干扰素和核苷(酸)类似物抗病毒治疗效果的一项指标.本文简要综述HBsAg定量检测在上述三个方面的应用.1HBsAg水平与CHB患者自然病程的相关性CHB的自然病程通常分为四个阶段:免疫耐受(IT)期,免疫清除(IC)期,低复制(LR)期和乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阴性肝炎(ENH)期,但并非每例患者都会经历这四个阶段,这四个阶段也并不总是依次出现.CHB的不同病程阶段,HBsAg水平变化很大.一项针对亚洲地区CHB患者的研究
7、发现,CHB患者HBsAg水平在HBeAg呈阳性的IT期最高,在HBeAg呈阴性的LR期最低.另一项针对欧洲CHB患者的研究也发现:IT和_201一.康耀月,等?乙型肝炎病毒表面抗原定量检测的临床应用?2011年第32卷第6期综述评论IC期患者的HBsAg水平高于LR和ENH期患者,四个阶段的HBsAg水平分别为4.96,4-37,3.09和3.87logloIU/mL(P<0.001).在病程的不同阶段,血清HBsAg水平与血清HBVDNA水平的相关性也有所不同.HBeAg阳性CHB患者血清HBsAg水平与血清HBVDNA水平呈正相(r=0.69,P<0.01),而HBeAg阴性
8、CHB患者血清HBsAg水平虽与血清HBVDNA水平有一定的相关性,但相关性较弱(r=0.28,P=0.01).最近,一项针对D基因型HBV感染,HBeAg阴性的无症状患者进行的血清HBsAg水平动态监测研究H发现,血清HBsAg水平可区分HBV非活动性携带和活动性携带.非活动性携带患者fHBVDNA水平持续低于或等于20000IU/mL,且血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平在正常范围的HBsA水平中位数为62.12IU/mL(正常值为0.14068IU/mL),而活动性携带者(HBVDNA水平高于20000IU/mL,可伴有或不伴有ALT水平升高)为3029IU/mL(正常值为0.58248
9、0IU/mL),显着高于非活动性携带者,两者差异有统计学意义的显着性(尸<0.001).在单个时间点HBsAg和HBVDNA检测同时呈阳性,且HBsAg<1000IU/mL,HBVDNA2000IU/mL,诊断非活动性携带的准确率可达94.3%(敏感性和特异性分别为95.4%和87.9%),阳性预测值和阴性预测值分别达87.9%和96.7%.此外,活动性携带者的HBsAg水平比较稳定,而非活动性携带者的HBsAg水平在随访过程中逐渐下降,部分患者最终清除HBsAg.2HBsAg水平与肝组织内HBV共价闭合环状DNA(HBVeeeDNA)的相关性HBV进入宿主肝细胞核后,在宿主细胞D
10、NA与病毒DNA聚合酶共同作用下将HBV部分环状双股DNA修复为完整的HBVcccDNA.HBVcccDNA不与宿主细胞DNA发生整合,在宿主肝细胞核中长期,稳定,独立存在.其作为病毒基因转录的模板,可转录不同大小的信使核糖核酸(mRNA),随后翻译合成多种病毒蛋白,包括HBsAg等.Chan等同时检测了CHB患者血清HBsAg水平与肝组织内HBVcccDNA水平,结果发现,血清HBsAg水平与HBVcccDNA水平密切相关,HBVcccDNA水平降低时,HBsAg水平也降低.V0lz等的研究也发现类似结果.Werle.Lapostolle等发现,在接受阿德福韦酯治疗的CHB患者中,伴随着血清
11、HBsAg水平下降,其肝组织内HBVcccDNA水平也下降,两者呈相关性.最近,Thompson等却报道了不一致的结果,对HBeAg呈阳性的CHB患者,血清HBsAg水平与肝组织内HBVcccDNA和总HBVDNA水平呈正相关(r分别为0.71和0.76,P<0.01);但对HBeAg呈阴性的CHB患者,血清HBsAg水平与肝组织内HBVcccDNA和总HBVDNA水平无相关性.Manesis等也有类似的研究发现,即未接受治疗的HBeAg阴性CHB患者,血清HBsAg水平与肝组织内HBVcccDNA水平无相关性.造成这种差异的原因尚不清楚.3HBsAg水平监测对干扰素疗效的评估价值近年来
12、的一系列研究发现,血清HBsAg水平可反映聚乙二醇化干扰素(PEGIFN)的免疫调节作用,并可用于预测PEG.IFN的疗效.一项针对HBeAg阴性CHB患者的临床研究显示,在接受PEG.IFNa.2a治疗过程中,早期血清HBsAg下降幅度可预测持续病毒学应答(SVR,定义为停药后24周,血清HBVDNA水平低于70拷贝数/mL).研究中,48例HBeAg呈阴性的CHB患者接受PEG.IFN(每周180ug)治疗48周,25%的患者获得SVR,与末获得SVR的患者相比,两组在性别,年龄,HBV基因型,血清HBVDNA和HBsAg基线值,肝组织学改变等方面,并无明显不同,但血清HBsAg下降仅见于
13、获得SVR的患者.治疗后血清HBsAg水平下降0.5(12周)和1(24周时)logIU/mL,可较好地预测患者获得SVR的情况(12周时阴性预测值为90%,阳性预测值为89%0;24周时的阴性预测值为97%,阳性预测值为92%).另一项类似的临床研究u.也显示,接受PEG-囡囝IFNct.2a治疗48周,获得SVR(定义为停药后24周,血清HBVDNA水平低于400拷贝数/mL)的HBeAg阴性CHB患者,治疗48周时平均血清HBsAg水平较基线值下降1.077log10IU/mL;未获得SVR的患者,治疗48周时平均血清HBsAg水平仅较基线值下降0.263logloIU/mL(P<
14、0.001).如果治疗结束时血清HBsAg水平为<l0,10100,100.11000,1000.15000和>5000IU/mL,停药后24周SVR率分别为88%,36%,20%,13%和0%.对患者的进一步远期疗效分析.显示,如果治疗结束时患者血清HBsAg水平<10IU/mL(23例/194例,占12%),则其停药并随访3年的HBsAg转阴率可达52%(12例/23例);与此不同,如HBsAg水平>10IU/mL(占88%,171例/194例),停药随访3年的HBsAg转阴率仅为2%(4例/171例).同样,治疗48周时HBsAg水平下降>2logl0IU/
15、mL的患者,停药随访3年的HBsAg转阴率高达42%;下降<2log1oIU/mL患者,HBsAg转阴率仅为3%.在接受PEGIFN治疗的HBeAg阳性CHB患者中,血清HBsAg水平定量检测同样可预0n,0PEGIFN的疗效.Lau等报道,HBeAg阳性CHB患者接受48周PEGIFNct一2a治疗,HBsAg水平变化与治疗结束后的持续HBeAg血清学转换率及HBsAg转阴率有关.治疗24周,血清HBsAg水平低于1500IU/mL者,停药后随访半年的HBeAg血清学转换率为51%,HBsAg转阴率为12%;血清HBsAg水平为150020000IU/mL和大于20000IU/mL者,
16、停药后随访半年的HBeAg血清学转换率分别仅为32%和19%.Sonneveld等刘的研究也有类似发现,接受PEGIFNa一2b治疗后,多数HBeAg阳性CHB患者的血清HBsAg水平可明显降低,获得应答(停药后随访半年,HBeAg消失,血清HBVDNA水平低于10000拷贝数/mL)的患者血清HBsAg水平下降更为显着.根据患者接受PEG.IFN治疗12周时血清HBsAg水平的下降情况,可有效预测PEG.IFN的疗效:治疗l2周时血清HBsAg水平与基线值相比无下降者,获得治疗应答的可能性极低,其阴性预测值可达97%,停药后长期随访(3年),无1例患者获得HBsAg清除,阴性预测值可达100
17、%;血清HBsAg水平较基线值下降的患者,获得治疗应答的阳性预测值为25%,停药后半年和3年获得HBsAg清除的阳性预测值分别为12%和15%.4HBsAg水平监测对核苷(酸)类似物疗效的评估价值与干扰素的作用机制不同,核苷(酸)类似物通过抑制HBV多聚酶的逆转录酶活性,有效阻止病毒复制.研究发现,接受核苷(酸)类似物治疗的患者血清HBsAg水平下降幅度明显低于接受干扰素治疗者.Brunetto等u.的研究中,HBeAg阴性的CHB患者随机接受拉米夫定,PEGIFN或PEGIFN+拉米夫定治疗,结果显示,治疗48周,PEGIFN及PEGIFN+拉米夫定组血清HBsAg水平分别下降0.71和0.
18、67log.IU/mL,与治疗前相比差异有统计学意义的显着性(P<0.001),拉米夫定组血清HBsAg水平仅下降0.02logl0IU/mL,与治疗前相比差异无统计学意义.然而,不同的核苷(酸)类似物降低血清HBsAg的幅度可能有所不同.Wursthom等的研究针对接受替比夫定治疗的HBeAg阳性CHB患者(n=162),历时3年,结果显示,治疗前及治疗24周,1年和3年的患者血清HBsAg平均水平分别为(3.80.6),(3.40.7),(3-30.8)和(3.01.4)log.IU/mL,提示,替比夫定可逐渐降低患者的血清HBsAg水平(尸<0.0001).接受替比夫定治疗的
19、患者,血清HBsAg水平的下降模式可分为快速下降(治疗24周及1年,下降分别0.5和1log.IU/mL),缓慢下降(治疗24周及1年,下降分别为00.5和01log10IU/mL)和不下降(下降0logl0IU/mL)三种.治疗24周和1年时的HBsAg下降模式与治疗3年时的HBsAg转阴率密切相关,快速下降者的HBsAg转阴率相对较高:治疗24周和1年时具有快速下降模式的患者,治疗3年时的HBsAg转阴率分别为13%和25%,而血清HBsAg水平没有下降的患者无1例发生HBsAg的康耀月,等.乙型肝炎病毒表面抗原定量检测的临床应用.2011年第32卷第6期综述评论转阴.提示在替比夫定治疗第
20、1年内的HBsAg快速下降可预测HBsAg的转阴.此外,接受替比夫定治疗的患者,HBsAg水平变化与HBeAg转阴也有相关性,HBsAg水平下降显着的患者,HBeAg转阴率也相对较高,治疗24周,两组差异己有统计学意义的显着性,提示,接受替比夫定治疗的患者,血清HBsAg水平的下降对HBeAg转阴有一定的预测价值.国内也有类似的研究,患者接受替比夫定治疗24周,52周和2年时的HBsAg水平可预测SVR(定义为停药后2年维持HBeAg血清学转换,ALT水平在正常范围和HBVDNA低于300拷贝数/mL),治疗2年时,如果患者HBsAg水平低于2log1oIU/mL,对预测SVR的阳性和阴性预测
21、值可分别达到93%和100%.不过,值得注意的是,在Wursthorn等的研究中,血清HBsAg水平下降模式与HBeAg血清转换之间并无相关性.Jung等副报道,接受恩替卡韦治疗的患者血清HBsAg水平变化也有助于疗效预测.该项研究中,28例HBeAg阳性CHB患者接受恩替卡韦治疗,治疗前及治疗6个月,12个月的平均血清HBsAg水平分别为4.0,3.7和3.6logoIU/mL,与治疗前相比,治疗后血清HBsAg水平下降较显着;血清HBsAg水平下降大于1log】oIU/mL的患者,治疗1年后HBeAg的转阴率可达80%.另一项研究u刮也证实,接受恩替卡韦治疗后出现HBeAg转阴的患者,其血
22、清HBsAg水平有较明显的下降,但接受恩替卡韦治疗的HBeAg阴性CHB患者血清HBsAg水平却无明显下降,原因尚不明确.5结语随着雅培公司ArchitectHBsAgQT试剂广泛用于HBsAg水平的定量检测,临床可在CHB的自然病程及抗病毒治疗过程中动态监测HBsAg水平变化,一方面可有效判断疾病的分期,另方面可预测抗病毒治疗的疗效(尤其是干扰素治疗的疗效),并根据患者的应答反应(HBsAg下降情况),及时调整治疗方案(如延长治疗,联合治疗,改换其他治疗及序贯治疗等).因此,血清HBsAg水平的定量检测可为优化治疗方案提供依据,将有助于提高抗病毒治疗的疗效,改善患者的预后.参考文献:1Ngu
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24、iveJHepatol,2010,52(4):514522.3ThompsonAJ,NguyenT,lserD,ela1.SerumhepatitisBsurfaceantigenandhepatitisBeantigentiters:diseasephaseinfluencescorrelationwithviralloadandintrahepatichepatitisBvirusmarkers刀.Hepatology,2010,51(6):19331944.4BrunettoMR,OliveriF,ColombattoP,eta1.HepatitisBsurfaceantigenseru
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