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1、乙肝病毒耐药中西医研究进展江西中医学院2009年8月第2l卷第4期JOURNALOFJIANGXIUNIVERSITYOFTCM2009Vo1.21No.4抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展是慢性肝炎治疗的总体目标.核苷(酸)类似物和新型干扰素,在控制慢性乙肝的活动和改善患者的预后方面表现出良好的效果.抗病毒治疗仍然是治疗慢性乙肝的关键.然随着病毒野生株病毒种群向优势株漂移变化,拉米夫定耐药的产生的比例随着治疗时间的延长而显着升高(第1,2,3,4年分别为14%,38%,49%和66%),核苷类似物相互间存在交叉耐药,联合不同耐药谱的药物延缓或降低耐药率将是远期
2、治疗的突破口.因此,慢性肝炎抗病毒治疗必须以考虑远期疗效和耐药率作为平衡点.近期研究结果表明,HBV对LMV产生耐药可能涉及病毒,宿主及治疗方案等多因素的相互作用.随着基因组学研究的迅猛发展和不断深入,基因组学和中医学相互融合,从基因微观分子水平研究中医辨证分型,建立证型基因表达谱,便于在诊断中进行基因检测,提高辨证的准确性,在治疗时,又可以根据基因和基因功能表达谱,采取宏观辨证与微观辨证相结合,能更有针对性地个体化治疗.因此,近年来,有关中医证治与基因的相关性研究日益成为中西医联合治疗慢性肝炎2乙肝病毒耐药的类型按检测和判断方法不同,HBV耐药分为3种类型:(1)基因耐药(genotypic
3、resistance).指HBV基因组某些位点发生变异而导致耐药.这种变异与耐药性有直接因果关系,通过检测特异性变异位点的核苷酸序列可推断HBV耐药性.(2)表型耐药(phenotypicresistance).指在体外细胞培养体系中直接测定某种药物对HBV的抑制作用,以能抑制50%HBV复制的药物浓度(IC50)来评估HBV对该药物的敏感性.IC50值增加在5倍以下者仍被认为敏感,510倍者为部分耐药,10倍以上者为耐药.(3)临床耐药(clinicalresistance).指临床出现病毒复制不能被抑制,或HBV复制一度被抑制后又出现HBVDNA水平重新升高,可伴有或无A升高,即临床上抗病
4、毒治疗应答的反弹类型.3HBV对核苷酸(类)耐药的相关因素(1)HBV的DNA聚合酶是LMV等核苷(酸)类似物的作用靶点,其中以拉米夫定为代表的L一嘧啶类似物主要与P基因片段YMDD基序上因自然发生变异或在药物的压力下发生变异,引起DNA聚合酶空间结构改变,从而引起耐药.(2)HBV病毒复?83?江西中医学院2009年第2l卷第4期制水平的高低,药物的选择压力,药物耐药的基因障,耐药突变株的适应性也是耐药突变产生的主影响因素.(3)另有文献报道J,变异病毒的复必须有可用的复制空间(replicationspace),从病学角度来说,复制空问是指肝脏被感染新的cccD分子的潜在能力,在被感染的肝
5、脏中,必须要有未HBV感染的肝细胞存在,当其被HBV感染后,才有新cccDNA的合成.增加变异株通过占据原野株的位置而获得复制空间的,增加cccDNA合成,.现病毒量的扩增.HBV变异对于HBV感染的全过程以及病人治疗结果具有相当大的影响,随着抗病毒治疗终交叉耐药,病人的依从性等不确定因素,耐药的发:依然严峻,病毒的变异过程是与宿主相互作用发:进化的过程.中医中药虽然在抗病毒方面的作用_及西药显着,但其更重视机体的整体功能状态的合变化,将不同的环节作为整体的不同侧面,实现:整体的综合调节;副作用少,能有效地延缓慢性纤!化进程,延长生存期,提高生活质量.围绕着抗病;和调节整体免疫功能为中心的多靶
6、点治疗思想Etj得到重视.答4慢性乙型肝炎病毒变异中西治疗研究状况I4.1中西药联用减量增效,延缓病毒变异慢性炎病程长,病机复杂,中医认为多由湿热疫毒所致其中毒邪入侵,正气虚弱,气机郁滞,血液瘀阻常相互影响,使慢性肝炎出现本虚标实,虚实夹杂的复杂病机.徐氏等报道LAM联用益气凉血解毒类中药(生黄芪30g,太子参15g,赤芍15g,生地10g,山豆根6g,苦参10g,乌梅10g,五味子10g),与单用LAM,单用中药组相对照.治疗12个月后,各组前后在降低ALT,AST,DNA方面统计学有明显差异,但各组间在降酶,抗病毒疗效无明显差异.说明中药在治疗慢性乙型肝炎方面具有一定的作用,与常规抗病毒西
7、药区别不大.同时发现LAM组有l2例出现YMDD变异,联合组有5例出现YMDD变异,变异时间全部出现在用药后I2个月,中药组无一例YMDD变异.有显着性差异,表明益气凉血解毒类中药对拉米夫定诱发乙肝病毒YMDD变异有很好的干预作用.廖永州等报道双虎清肝颗粒联合拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎68例,对照组53例,只应用拉米夫定,用法,用量同治疗组.治疗结果:两组患儿血清HBsAg,HBeAg,HBVDNA转阴率差异均无显着性意义,但治疗组YMDD变异株发生率较对照组低,特别是在用药1年后,差异有非常显着性意义(P<0.01).说明双虎清肝颗粒联合拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎较单用拉米夫定疗效
8、更确切,大大降低病毒变异发生率.蒋开平0等人对BCP双变异阳性的慢性乙型肝炎研究中发现,湿热中阻型及肝郁脾虚型在BCP双变异阳性的患者中较高,分别为54.24%(32/59),36.36%(24/66),提示湿热蕴结,肝脾不调是慢性肝炎的基本病机.陈泽雄等对104例慢性乙型肝炎患者用拉米夫定治疗半年后,随机分为治疗组和对照组,治疗组联用中药,分为肝胆湿热,肝郁脾虚,肝肾阴虚,脾肾阳虚,血脉瘀阻等5型,分别用茵陈蒿汤,逍遥散,一贯煎,肾气丸和隔下逐瘀汤进行辨证加减.对照组则继续用拉米夫定.两组观察至52周时将患者血清YMDD,HBV-DNA进行比较.结果:治疗组患者YMDD检出率为9.6%,较对
9、照组25%低(P<0.05).治疗组HBVDNA阴转率为86.5%,高于对照组的69.2%(P<0.05),表明中药与拉米夫定联用对提高慢性乙型肝炎的疗效,减少YMDD变异的产生有一定作用.黄正昌等对叶下珠复方(由叶下珠,黄芪,三七等组成)和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的l临床疗效作了比较,研究结果显示,合用组肝功能复常率和HBeAg阴转率均高于拉米夫定组(P<0.05).彭立生等报道叶下珠提取物体外不仅对全基因的HBV有抑制作用,还可能直接对x基因表达有抑制作用.周飞等人将未经拉米夫定及干扰素治疗的HBV.DNA阳性慢性乙型肝炎患者102例,分为湿热中阻型,肝郁脾虚型,肝肾阴虚
10、型,脾肾阳虚型和瘀血阻络型,检测BCPnt1762AT和nt1764GA联合点突变.结果变异株检出率实证组明显高于虚证组,其中湿热中阻型患者更容易发生联合位点的变异.李瀚曼等发现,HBV前c区不同位点变异与中医证候存在相关性.相同位点的变异率在不同证候之间不同,1762,1764位点的变异率,瘀血阻络证较高(92.5%,90%);1896,1899位点的变异率,肝郁脾虚证较高(16.78%,50%);有显着性差异,P<0.01.张玮等对服用拉米夫定半年以上的乙型慢性病毒性肝炎患者采用乙型肝炎病毒突变检测基因芯片,进行HBV.YMDD变异检测,结果发现HBV-YMDD变异患者中实证变异率(
11、38/48)明显高于虚证(10/48).认为HBV-YMDD变异与虚,实辨证之间具有相关性.池晓玲等报道用柴芍六君汤治疗慢性乙型肝炎300例,18个月时YMDD变异率方面均优于单纯应用拉米夫定的对照组患者,统计学差异有显着性(P<0.05或P<0.01),显示疏肝健脾法能够减少HBV.YMDD的发生率.朱清静等探讨HBV前C区基因突变与慢?84?性乙型肝炎中医证型的关系,结果湿热中阻患者HBV前C区突变率为61.1%(33/54),瘀血阻络型为57.6%(19/33),肝郁脾虚型为29.8%(14/47),肝肾阴虚型为38.1%(8/21),脾肾阳虚型为14.3%(1/7),结论提
12、示HBV前C区突变与慢性乙型肝炎中医证型密切相关,湿热中阻型和瘀血阻络型突变率明显高于肝郁脾虚型和脾肾阳虚型.4.2中西药联用调节免疫,打破免疫耐受大量研究表明,中药不仅能直接对抗病毒,而且可以通过调整机体内部细胞免疫和体液免疫,问接起到综合调整的作用,使紊乱的机体状态逐渐趋于正常.刘亚梅等】报道对54例肝郁脾肾两虚的慢性病毒性乙型肝炎的观察,随机分为3组,中药组,在此基础上加用阿德福韦酯组,阿德福韦酯组,10mg/d,口服,6个月为1疗程,运用阿德福韦酯联合疏肝健脾补肾方(柴胡,白芍,枳实,甘草,茯苓,菟丝子,鸡骨草等)治疗后,联合组可显着提高NK细胞活性和IL-2分泌,与治疗前比较,差异有
13、非常显着性意义(P<0.O1);同时还发现中药组治疗前后CD4+百分比的增加与HBVDNA载量减少呈显着正相关.研究显示中西医结合用药通过对慢性病毒性乙肝患者免疫功能的调节,进而清除HBV和抑制HBV复制,具有抗病毒,免疫调节的双重功能.张玮等观察60例分别属湿热中阻,肝.肾阴虚,瘀血阻络型的慢性乙型肝炎患者分成3组.其中,治疗组30例,男24例,女6例;以芪黄冲剂治疗,对照组30例,男20例,女l0例;对照组以乙肝清热解毒冲剂合乙肝养阴活血冲剂治疗,3个月为1疗程.发现芪黄冲剂(黄芪,大黄,苦参,炙鳖甲,枸杞子,鸡骨草)不仅具有良好的免疫细胞调节作用,而且对体液免疫功能有显着的调节作用
14、,能升高CD,NK细胞,提高CD/CD.比值及IL一2水平,降低CD,尤其对CD,CD/CD,NK细胞及IL-2的调节作用优于对照组(P<0.05),同时还能降低IgM,IgG,IgA,其中对IgA的降低作用明显优于对照组(P<0.01).陈锦芳引等观察90例慢性乙型肝炎湿热蕴脾证患者,随机分为3组(观察对照组,连朴饮对照组,常规治疗组),分别在治疗前及治疗1个月后观察各组免疫功能的状况.发现茵芍散能明显降低血清免疫球蛋白含量,升高补体水平,降低IFN一y含量,升高IL一4水平,与中药对照组连朴饮,常规治疗组比较差异有显着性(P<0.05).结论:茵芍散能改善患者的体液免疫状
15、态和调节Thl/Th2细胞因子失衡作用,提示治疗慢性乙型肝炎湿热蕴脾证在清热祛湿,健脾理气的同时应重视活血化瘀.李文凡等研究苏红宝:乙肝病毒耐药中西医研究进展的中药大黄的复方制剂清肝力具有很好的免疫调节作用,在对86例慢性乙肝患者的治疗观察中,发现该药可不同程度的提高NK细胞活性,可调节T淋巴细胞亚群,不同程度的提高了外周血CD3+,CD;和CD;/CDs+的比值,降低CD8的活性.王灵台等对26例慢性乙型肝炎肝肾不足型患者采用补肾颗粒治疗,疗程为6个月.以20例正常人为对照,观察患者治疗前后TNF,IL一2,INF一,IL-6,IL一10等细胞因子的变化情况.结果慢性乙肝组(慢肝组)治疗前的
16、细胞因子水平明显高于正常对照组(P<0.05),而治疗后的细胞因子水平低于治疗前(P<0.05);HBV.DNA阴转者9例,治疗前其IL.10水平明显低于l9例未阴转者(P<0.05).结论补肾颗粒可能通过减轻TNF的细胞毒作用及提高补体调理素水平,减少内毒素产生,从而发挥减轻肝细胞损伤的作用.5展望抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键,长期治疗必将增加耐药的发生率,即使是适当的联合治疗可以降低耐药率,但其本身又能引起更难处理的多药耐药.必须建立在疗效和耐药的现价比的基础上,根据不同患者具体病情作出选择.减少核苷酸类似物耐药必须:(1),选择具有高耐药基因屏障的抗病毒药物,快速
17、持续抑制病毒载量至不可测水平.(2),提高患者的依从性,早期应答不理想及时换药及避免单药序贯治疗等,有助于预防耐药的发生,用药期间做好耐药检测工作,定期复查HBVDNA载量,优化治疗方案,延缓病毒耐药的出现.(3),规范中医f临床辨证分型客观收集,分析,评价,证候资料,同时选择多个相关基因进行大样本研究,以切实提高对中医基础医学和临床的指导性.中医药单独使用,针对不同地域的不同基因型分布特点而采用相应的治疗方法.(4),病毒变异和患者的免疫状态可能是相互作用的,并可能在肝病的慢性化机制中发生作用.因此同时监测HBV变异情况及机体免疫状况,对乙型肝炎相关肝病的诊断,治疗和预后判断具有重要的意义.
18、参考文献【1LokAS,LaiCL,LeungN,eta1.Long-termsafetyoflamivudinetreat-mentinpatientswithchronichepatitisBGastroenterologyJ.2003,125:17141722.2姚光弼,王宝恩,崔振宇,等.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎三年疗效观察J.中华内科杂志,2003,32:382387.3姚光弼,崔振宇,姚集鲁,等.国产拉米夫定治疗2200例慢性乙型肝炎的期l床试验J.中华肝脏病杂志,2003,11:10310R?85?江西中医学院2009年8月第21卷第4期JOURNALOFJIANGXIUNIVE
19、RSITYOFTCM2009Vol21No.4卵巢型子宫内膜异位囊肿药物治疗现状张宗敏时燕萍(1.南京中医药大学南京210029;2.江苏省中医院南京210005)摘要:卵巢型子宫内膜异位囊肿是一种难治性疾病,本文就目前中西药物对其治疗进行回顾性整理探讨.西医药物治疗临床疗效肯定,但毒副反应较大,停药易反弹;而活血化瘀类中药在改善患者的临床症状,局部体征方面疗效肯定,且无明显的不良反应,值得进一步探讨.关键词:卵巢型子宫内膜异位囊肿;药物治疗;复发;综述中图分类号:R711.71文献标识码:ADiscussiontheMedicineTreatmentofPresentSituationonO
20、varyTypeofEndometriosisCystZHANGZong-min,SHIYan-ping1.NanjingUinvercityofTroditionalChinesec聊,Nanjing210029;2.JiangsuProvinceofTroditionalChineseMedwiHospitol,Nanjing210005Abstract:OvaryTypeofEndometriosisCystisonediseasetobecureddifficulty.ThisarticlediscussesthetreatmentonOvarytypeofEndometriosisc
21、ystwithwesternmedicineandtroditionalchinesemedicineatpresent.Itaffirmedthatthetreatmentofwesternmedicineinclinic,butthesideeffectsislarge.WhilethetreatmentofactivitingbloodcirculationofTCMisaffirmedinimprovingthepatientsclinicalsymptomsandlocalsigns,andtheadversereactionsisnotobvious.Soitisworthtost
22、udyfurther.Keywords:OvaryTypeofEndometriosisCyst;MedicineTreatment;Recurrence;Review驴移,驴4ZhangYY,SummerJ.Lowdynamicstateofviralcompeti.tioninachronicavianhepadnavirusinfectionJ.JVirol,2007,74(11):52575265.5徐春军.益气凉血解毒类中药对拉米夫定诱发乙肝病毒YMDD变异的干预作用J.中华中医药杂志2008,23(12):l0791080.6廖永州,古学文.双虎清肝颗粒联合拉米夫定治疗儿童慢性乙型
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