胃肠激素GLP-1对生理功能的调控1.doc

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1、胃肠激素GLP-1对生理功能的调控1唐胜球 1,2，江青艳 2，董小英 1，束刚 21. 韶关大学英东生物工程学院，广东韶关（512005）2. 华南农业大学动物科学学院，广州（510642）E-mail：摘要：胰高血糖素样肽-I（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种近年发现的胃肠激素， 具有促进胰岛素分泌，刺激生长抑素释放，抑制胃酸产生与延长胃排空等生理功能。本文就 GLP-1 的生物学特性及其上述生理调节功能作一阐述。关键词：胃肠激素；胰高血糖素样肽-I；生理功能；调控近年来，研究者在胃肠道激素与肠-胰岛轴生理功能的研究中发现，胰高糖素样肽-1 (Glucag

2、on-like peptide-1,GLP-1)具有多种生理功能，如图1所示1，对人和动物的物质与能量 代谢具有调控作用。- 6 -胰腺内分泌 胰岛素分泌 胰高血糖素分泌 生长抑素分泌 细胞增殖胰岛素原合成胰多肽肌肉组织 糖原合成GLP-1中枢神经系统 食物摄取 饱胀感 饮水量 体温TSH 分泌LHR 分泌胰腺外分泌 酶生成量肝脏 糖原合成胃 胃排空 胃酸分泌脂肪组织 糖原合成 脂类合成肠道 小肠蠕动 肛门括约肌收缩注: : 促进作用; : 抑制作用图1 胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)的生理功能1GLP-1可以呈葡萄糖依赖性地促进胰岛素的释放，刺激生长抑素和抑制胰高血糖素的分 泌，抑制胃壁

3、细胞分泌胃酸，延长胃肠道的排空，并能增加饱足感，抑制食欲，降低机体能 量的摄取2,3。因此，展开GLP-1对动物生理功能的调控研究，可以引导我们对动物的能量代 谢与摄食食欲进行调节，指导动物生产。本文就GLP-1的生物学特性、生理功能的主要调控 作用及其应用研究进行阐述。1. GLP-1 的生物学特性GLP-1 主要由末端空肠、回肠和结肠的 Langerhans 细胞分泌，来源于胰高血糖素原（proglucagon，PG），后者包含有 2 种胰高血糖素样肽，即 GLP-1 和 GLP-24。胰高血糖 素原分子中含有 160 个氨基酸5，哺乳动物的胰高血糖素原基因转录的胰高血糖素原 RNA 在脑

4、、胰腺和肠内的翻译过程各自不同6。GLP-1 由胰高糖素原基因表达，在胰岛 A 细胞内， 胰高糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素，而在肠黏膜的 L 细胞内，前激素转换酶将1 本课题得到国家自然基金(30471268)与韶关市科技局 2004 年重点项目(313-140348) 的资助。胰高血糖素剪切后，其羧基端的肽链序列为 GLP-1。GLP-1 有两种生物活性形式：GLP-1（7-37）和 GLP-1（7-36），它们仅有一个氨基酸不同，其中约 80%循环活性是由 GLP-1（7-36） 酰胺介导的。胰高血糖素原分子在肠和胰腺中被不同的酶加工成作用不同的激素，胰腺中主 要的胰高血糖素原片段

5、占 71%，GLP-1（1-36）酰胺占 24%，GLP-1（1-37）酰胺占 5%，而 在肠中 GLP-1（1-36）酰胺占 80%，GLP-1（1-37）酰胺占 20%5。尽管在胰岛细胞控制胰 高血糖素原基因表达的因素方面已经取得一些进展7,8，但是在肠的内分泌细胞生物合成 GLP-1 的控制方面了解还不多，肠内特定的胰高血糖素原基因增强子、胰高血糖素原启动子 转录因子等大部分还不明确。GLP-1 是胰高血糖素原基因翻译后的加工产物，酶解去掉 N 端的 6 肽和 C 端酰胺化后 即生成的，包括 GLP-1（7-37）酰胺和 GLP-1（7-36）酰胺两种形式9。GLP-1（7-36）酰胺

6、是人体内的 GLP-1 的自然存在形式，促进胰岛素分泌作用在 GLP-1 肽中最强。GLP-1 受体（GLP-1R）是一个与 G 蛋白、偶联的 7 个跨膜结构，以 cAMP 为主要第二 信使。它属于 G 蛋白偶联受体 B 家族（分泌素家族）中的胰高血糖素受体亚家族，该家族 最明显的特征是相对较长的胞外 N 端序列，通过 3 个二硫键形成一个球状结构域10。人 GLP-1 受体与鼠受体有 90%的同源性，其基因位于 6P11，其 mRNA 转录子已经在啮齿动物 的胰腺、肺、肾、胃和脑组织中检测到12。解剖学的证据表明：鼠、猪和人肠道各段都可 见 GLP-1R 细胞，不同种属间分布密度不同，分布规

7、律相同，即从小肠和大肠的近端向远端 细胞逐渐增大13,14。GLP-1 在体内的表达和活性受到严密的调控，当 N 端第二位丙氨酸被二肽基肽酶 (dipeptidy1 protease ,DPP-)水解后，形成无活性的 GLP-1（9-36）酰胺，成为体内 GLP-1R 的天然拮抗剂15。GLP-1 在体内的半衰期不足 5min，其新陈代谢的速率为 1213min。在生 理状态下，完整的 GLP-1 主要是通过肾脏的排泄，由肾外组织协助排除16。2. GLP-1 对生理功能的调控作用2.1 GLP-1 促进胰岛素的分泌GLP-1 能够促进胰岛素分泌，在分离的 Langerhans 细胞、动物和人

8、体实验均证实这一 点，且这种促进作用是葡萄糖依赖性的，血糖越高作用越强17。Holst 等18首先证实，GLP-1（7-36）酰胺具有刺激分离灌注的猪胰腺分泌胰岛素的作用。后续研究表明，GLP-1 在分离 灌注的狗19、鼠20、和羊21的胰腺中也有类似功能。因此，GLP-1 被认为是人类目前为止 分离出来促进胰岛素分泌最强的内源性胰岛素刺激肽，生理浓度的 GLP-1 在高血糖或血糖 正常条件下要比低血糖时的促胰岛素作用更强22。其作用机制是通过与胰腺 细胞表面的特异受体相互作用，使葡萄糖诱导的胰岛素分 泌显著增加。并与腺苷酸环化酶激活和磷脂酶 C 途径有关，也与升高胰岛细胞内 Ca2+浓度 有

9、关2325。GLP-1 与胰岛 细胞细胞膜上的受体结合，通过增加细胞内 cAMP，使 K+-ATP 酶磷酸化，导致 K+通道关闭，细胞膜去极化，Ca2+通道开放，Ca2+内流，刺激胰岛素从细胞 排出，从而促进胰岛素分泌。同时，这种作用又是全方位的，影响前胰岛素基因的转录、翻 译及剪切等各个功能环节26,27。此外，GLP-1 也能够上调 细胞中与糖代谢密切相关的基因（如葡萄糖激酶和葡萄糖转运蛋白-2），但胰岛素基因启动子可以部分不依赖蛋白激酶 A 的 途径被激活28。2.2 刺激生长抑素的生成DAlession 等发现，GLP -1 能够刺激鼠胰岛 D 细胞和胰岛细胞培养物分泌生长抑素。 由此

10、可见，GLP-1 对胰岛 D 细胞生长抑素的分泌可能具有直接的促进作用29。同时有试验 证实，低浓度的 GLP-1 能刺激猪和鼠胰腺释放生长抑素，而且在生长抑素分泌细胞株上存 在功能上有活性的 GLP-1 刺激猪和鼠胰腺释放生长抑素，并在生长抑素分泌细胞株上存在 功能上有活性的 GLP-1 受体30。hGLP-1 也是生长抑素从分离的人胰腺中分泌的强有力的刺 激剂31。这种作用的存在不依赖于葡萄糖浓度的升高32。2.3 GLP-1 抑制胰高血糖素的释放GLP-1 能抑制胰高血糖素的释放。在血糖调节中，胰升糖素的作用和胰岛素相反，通过 促进肝糖原分解增加血糖的浓度。在健康人、1 型糖尿病和 2

11、型糖尿病患者中均证实，GLP-1 能抑制胰升糖素的释放，其中在健康人体中其作用程度小于糖尿病患者。给 C 肽阴性的狗 注射 GLP-1 能降低血浆胰升糖素水平，提示 GLP-1 抑制胰升糖素的作用至少部分是不依赖 于胰岛素的33。Kreymann 等发现，健康人静脉注射 GLP-1 明显抑制胰升糖素的分泌34，皮 下注射 GLP-1 后也具有抑制胰升糖素的功能35。2.4 GLP-1 促进胰岛 细胞增殖GLP-1 能够刺激胰岛 细胞增生，抑制其凋亡。研究发现 GLP-1 能刺激 no-STZ 大鼠 细胞新生，改善成年大鼠血糖的自身稳定36。在新生 GK 大鼠中，经 GLP-1 或 Exendi

12、n-4 注 射 5 日，血糖恒定状态显著改善，胰岛素水平升高， 细胞实体增大。继续应用上述药物， 大鼠 细胞持续增加，成年时血糖控制能力显著提高37。体外细胞培养发现，GLP-1 能诱 导小鼠成肌细胞株和胚胎干细胞分化为胰岛素表达细胞38。在 Zucker 糖尿病大鼠模型中， 细胞凋亡的比例最高达 20%以上，GLP-1 的治疗能使凋亡细胞比例显著下降。以链脲佐菌素（streptozocin,STZ)诱导小鼠 细胞凋亡，研究发现 GLP-1 能抑制其凋亡，而 GLP-1R 基因 敲除小鼠的 细胞对 STZ 诱导凋亡的敏感性显著升高39。2.5 GLP-1 影响胃肠运动与分泌在对鼠、猪和人的一系

13、列研究中发现，GLP-1 可抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，延迟胃排 空40。抑制胃酸分泌的原因可能是由于 GLP-1 对生长抑素释放刺激作用和对胃泌素释放抑 制作用的结果41。胃排空的抑制作用可以减缓营养物质进入小肠的速度，从而减缓了食物 的消化吸收，有助于降低摄食量，使升高的血糖浓度恢复正常水平。在血糖控制较差的 2 型糖尿病患者中，自餐前 30 min 至进液体食物后 240 min 期间持续静脉注射 GLP-1，胃容量 始终停留在最初的 400mL，而安慰剂组病人胃容量在 120min 内缩小为（5819）mL（P0.0001）42。GLP-1 抑制胃排空可以部分解释其降血糖的作用，从理论上

14、讲，胃排空的抑制 可以减缓那些只能在小肠吸收的营养物质进入体内，类似于 糖苷酶抑制剂。2.6 GLP-1 抑制采食与体重作为一种厌食信号肽，GLP-1 调节摄食与体重的作用已被广泛承认。研究发现，GLP-1 的致厌食作用与下丘脑的摄食中枢有关。而肠道和延髓的 GLP-1 系统直接参与这种厌食作 用。人体实验证明，静脉注射 GLP-1 的类似物 exendin-4，可致明显的摄食减少，作用可维 持 5d43。Anne 等发现人静脉注射 GLP-1，能增强饱感，抑制能量摄入44。Mane 等报道， 摄入碳水化合物能提高 GLP-1 对摄食的抑制。碳水化合物增加了 GLP-1 的分泌。GLP-1 能

15、抑制胰高血糖素释放，刺激肝脏、肌肉中的糖原合成。胰岛素释放提高了葡萄糖吸收，增加葡萄糖代谢45。另有研究表明，胃底和胃体球囊扩张刺激可导致 NTS 内 GLP-1 神经元 c-fos 表达，说明了延髓的 GLP-1 系统的确参与食欲调节46。下丘脑室旁核(PVN)的神经肽 Y(NPY) 神经元区被认为是 GLP-1 的初级作用靶点，因为这个区域存在高密度的 GLP-1 受体47,48。 PVN 不连续注射 GLP-1 能抑制摄食48。在 PVN 内注入逆转运标记物荧光金(flurogold)，在 NTS 中 90%以上的 GLP-1 阳性神经元可见标记物的聚集48。然而这些遍布脑干的 GLP-

16、1 传 出纤维到达下丘脑作用靶点的确切机制尚不清楚。在人体，无论是正常人还是糖尿病患者，应用 GLP-1 均可使其产生短暂的饱胀感觉和 食欲下降。下丘脑与饮食控制有关，该区域又有 GLP-1R 表达，推测外周的 GLP-1 可能通 过信号传递间接影响中枢神经而产生饱胀感觉，减少食欲。试验报道，在肺、脂肪组织、肝 脏、骨骼肌和脑中存在 GLP-1 受体，并且 GLP-1 对上述组织具有刺激调控作用，同时 GLP-1 可以抑制摄食中枢活性，减慢营养物质进入小肠的速度，从而抑制摄食49。该作用对机体 脂肪沉积的调控具有一定的应用价值，但具体机理还有待于进一步研究。2.7 GLP-1 对神经组织的影响

17、GLP-1 在神经组织也有影响。GLP 免疫反应广泛分布在脑的许多部位，GLP-1R 在下丘 脑、脑干及小脑中均有表达50。Han 等通过免疫组化确定脑中存在 GLP-1 免疫反应性51。 Liu 等通过放射免疫法进一步证实，在下丘脑和脑干内存在高浓度的 GLP-152。GLP-1 可以 引起基底神经节选择性释放谷酰胺和谷氨酸53，对基底神经节的星形胶质细胞和神经元有 刺激作用。这表明 GLP-1 可能在脑中起到一种中枢神经递质的作用，与自主神经内分泌调 节有关。在离体实验中，GLP-1 可促进神经元细胞的分化，其功能类似神经生长因子，但相 关的信号通道仍有待于探讨。3. 结语综上所述，GLP

18、-1 是一种多功能的胃肠道内分泌激素，在胰岛素分泌和血糖调节方面有 重要作用，能够促进胰岛素分泌、刺激胰岛 细胞增生、抑制胰升糖素分泌与延缓胃排空等 调节功能，成为能量和物质代谢的调控靶点。目前，多种 GLP-1 激动剂或抑制剂已经进入 研发或应用阶段，将对动物养殖业产生积极影响，并具有广阔的市场前景。参考文献1Meier J J, Gallwitz B, Wolfgang E, et al. Glucagon-like peptide-1 as a regulator of food intake and bodyweight:therapeutic perspectivesJ. Eur J

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