肠-肝轴研究进展.doc

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1、精品论文肠-肝轴研究进展张雪群，马燕燕（浙江大学医学院附属第一医院消化内科）5摘要：肠道除了消化吸收功能外，还是人体重要的防御屏障，而肝脏作为第二道防御线，通 过门脉系统与肠道屏障相互联系。肝脏疾病可以引起肠黏膜屏障受损，进而肠道内细菌发生移位，导致菌血症和内毒素血症，并进一步加重肝损伤。基础研究和临床资料均显示肠道和 肝脏不是两个相互独立的器官，在功能上有着广泛的联系。10关键词：内科学；肠-肝轴；肠道屏障；肝损伤中图分类号：R575.5The advances in researches of gut-liver axisZHANG Xuequn, MA Yanyan15(Digestiv

2、e Department, the First Affiliated Hospital, Zhejiang University, 310001) Abstract: The gut is regarded as the bodys important defense barrier in addition to its role in digestion and absorption. The liver, however, as the second defensive line, contacts with the gut through the portal system. Liver

3、 disease can cause intestinal barrier damage and intestinal bacteria shift, which leads to bacteremia, endotoxemia, and further exacerbation of liver injury. Basic20research and clinical data showed that the gut and the liver are not two independent organs. They have extensive contacts on functions.

4、Key words: internal medicine; gut-liver axis; intestinal barrier; liver injury0引言25肠道和肝脏具有共同的胚胎学起源1，而且肝脏持续不断地通过门脉系统从肠道接受血 液。我们有理由相信肝和肠之间有密切联系，1998 年，Marshall 提出了“肠-肝轴”的概念 2：肠道遭受打击后，肠屏障功能受损，肠道内细菌和内毒素大量进入门静脉系统，肝脏内 的 kupffer 细胞等被这些内毒素激活，释放一系列炎性因子；另一方面肝脏受损后，kupffer 细胞吞噬能力下降，免疫蛋白合成减少，血流动力学改变等等，也会造成肠道功能受损

5、。肠30-肝轴之间通过各种细胞因子和炎症介质之间相互作用和相互影响，构成了一个复杂的网络 结构。1肠道机械屏障完整的肠道粘膜上皮细胞及细胞间的紧密连接能阻止细菌及大分子物质的侵入。黏膜上 皮细胞是肠道机械屏障的主要组成部分，除非有特殊转运体，否则他们对亲水物质是不能透35过的。在细胞旁间隙的屏障作用由紧密连接所替代3。紧密连接是相邻上皮细胞间隙的松散 连接，由蛋白质组成，起封闭细胞间隙的作用，只允许分子量小于 500 Daltons 的物质通过， 因此可有效阻止肠腔内细菌、毒素和炎性介质等物质从肠腔内渗漏到周围组织中；此外，肠 道的正常蠕动能排除潜在致病菌，减少其在肠道中的停留。另外，肠道粘膜

6、杯状细胞分泌的 粘液，主要为高分子量的糖蛋白，覆盖于肠上皮细胞表面，为专性厌氧菌的生长及粘附提供基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（20090101120110）；浙江省医药卫生科学研究基金（2009A070）作者简介：张雪群（1980-），女，副研究员，主要研究方向：脂肪性肝病的发病机制和诊治. E-mail:- 7 -40了适宜的环境，也能阻止潜在致病菌的定植，抑制消化道中的消化酶和有害物质对上皮细胞的损害。 在严重创伤、重症全身性疾病等应激状态下，各种神经、免疫和内分泌机制作用于肠上皮，导致肠黏膜屏障功能改变，进而导致肠黏膜屏障的损伤4。Such 等人5和 Ramachandran

7、等人6对慢性肝病患者肠黏膜超微结构进行研究发现患者的肠黏膜上皮发生变性，微绒毛排45列紊乱，细胞间紧密连接松解，提示肠黏膜机械屏障严重破坏。另外，酒精和烧伤引起的损 伤7、梗阻性黄疸等特殊情况8及全肠外营养等也能损伤肠道粘膜的有效屏障作用，这均为 细菌移位提供了有利条件，引起一系列的损伤。2肠道免疫屏障肠道免疫屏障包括细胞免疫屏障和体液免疫屏障。而细胞免疫屏障又包括肠上皮细胞、50肠道上皮内淋巴细胞、固有层淋巴细胞、peyers 淋巴结和肠系膜淋巴结。肠道黏膜免疫系统 是机体免疫系统内最大也是最为复杂的部分9，因为肠道的内环境非常复杂，使得肠道黏膜 免疫系统持续地受到包括病原体、食物蛋白和共生

8、菌群在内的信号刺激，既要维持肠黏膜重 要的生理功能，即对外来食物抗原产生免疫耐受，保障机体对营养物质的消化和吸收；又要 发挥黏膜防御功能，对肠道内条件致病菌、外来菌进行免疫监视和清除10。55若打破肠道粘膜组织内免疫耐受，肠内菌群失调，肠内大量毒素移位超出肠道及肝脏内 的单核巨噬细胞系统的处理能力，会导致免疫反应失控，引起大量的炎症介质释放。由于门 静脉回流，肝脏又成为首要受害器官，激活肝星状细胞分泌细胞因子产生炎症反应，引起细 胞因子级联反应，进一步加重肝脏的损伤及病情进展。2.1肠黏膜免疫的主效因子SIgA60分泌型 IgA(secretory immunoglobulin A，SIgA)

9、是黏膜体液免疫的主要效应因子，是肠 黏膜表面主要免疫球蛋白，对消化道黏膜防御起着重要作用，是防御病菌在肠道黏膜粘附和 定植的第一道防线。微生物引起感染的先决条件是必须粘附在组织细胞上，进而生长繁殖。 而 SIgA 有 4 个结合位点，能通过与细菌结合，封闭细菌与肠上皮细胞结合的特异部位，阻 止其与肠上皮细胞的吸附，避免细菌穿透肠上皮发生移位11-14，是阻止细菌移位的重要环节。65而且，SIgA 可中和肠道内的毒素、酶和病毒，并结合抗原形成免疫复合物通过吞噬作用清 除，还可激活补体的 C-3 旁路途径，与溶菌酶、补体共同引起细菌溶解。在小鼠模型中发现， SIgA 对于保护肠道上皮避免霍乱肠毒素

10、的损害是非常必要的15。Spaeth16发现肝硬化大鼠 体内 SIgA 分泌减少，说明肝硬化的发生影响 SIgA 的分泌。机体免疫力的下降使得机体清 除内毒素的能力减弱，进而促进了内毒素血症的发生。70肠黏膜免疫的主效因子SIgA2.2Peyers patch（PP）与淋巴小结相关上皮细胞（M 细胞）肠相关性淋巴样组织中最有代表性的是 Peyers patch（PP），它是位于粘膜固有层的疏 松结缔组织中的淋巴小结的集合体。PP 其肠管管腔侧有一层特殊分化的圆柱上皮细胞层覆 盖，这层上皮又称滤泡相关上皮，由绒毛上皮和 M 细胞构成17，而 M 细胞是各种细菌和毒75性抗原的传送者18，很早以前

11、就有人认为 M 细胞是肠道免疫的第一步19。PP 内大部分 T 淋巴细胞属胸腺依赖性细胞，位于滤泡间区，表达 T 细胞受体（TCR）， 主要是抗原特异的 Thl 和 Th2 及 CTL，这些细胞诱导和调整了体液免疫和细胞介导的免疫 反应，是粘膜屏障的重要组成部分。而 B 淋巴细胞位于滤泡区，属于非胸腺依赖性细胞。80859095100105110115一些外来的大分子抗原可特异地与肠道 PP 中的 M 细胞结合被转运入 PP 内，与一定数量的PP 细胞如树突状细胞、T 和 B 淋巴细胞选择性交联20，它们产生组织相容性复合物，经 CD4+T 淋巴细胞的处理和表达，诱导 B 细胞增生和分化，转变

12、成产生细胞因子的细胞或浆 细胞，产生粘膜免疫。2.3肠上皮内淋巴细胞肠道拥有人体最大的粘膜相关淋巴样组织，涉及两种不同表型的淋巴细胞，即上皮内淋 巴细胞(intraepithelial lymphocyte，IEL)和固有层淋巴细胞(1amina propfia lymphocytes，LPL)。 LPL 包括 B 淋巴细胞、浆细胞、T 淋巴细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞，分布在 血管和淋巴管丰富的结缔组织中。iIEL 位于肠黏膜基底膜上方，黏膜上皮细胞之间的一群 表型及功能异质的淋巴细胞。占 iIEL 大部分的 CD8+T 细胞能产生 Thl 和 Th2 两种类型的细 胞因子，以发挥

13、抗细菌、抗病毒及抗局部细胞癌变的作用。iIEL 还能针对病原体入侵及上 皮细胞变性做出的快速反应机制，起到溶细胞作用。Inamura 等21对小鼠肝硬化模型的研究 表明，造模 12 周后，上皮内区域及肠腔内的淋巴细胞均有显著增加，免疫组化检测发现肝 硬化鼠 CD8 亚群明显增加，经过分离纯化后 iIELCD3+细胞比例在 96%以上，流式细胞仪检 测发现肝硬化鼠 iIEL 数量明显增加 2.380.5010cm 小肠。因为 iIEL 是最靠近肠腔的肠 道免疫系统的部分，而且小鼠 iIEL 在体内和体外受到刺激时可分泌多种细胞因子，所以我 们有理由相信肝病的发展过程中伴随着 iIEL 的变化。3

14、肝脏屏障作用现在认为，肝脏网状内皮系统也是肠道屏障的组成部分。肝脏网状内皮细胞主要为 Kupffer 细胞，占全身单核吞噬细胞系统的 8090，是机体一道重要的防线。肝脏的网 状内皮系统如肝窦状内皮细胞和 kupffer 细胞可清除 LPS，不引起局部炎症反应，阻止全身 播散及全身炎症反应。而且，肝窦状内皮细胞作为肝网状内皮系统的一部分，可以不依赖 kupffer 细胞而独立清除 LPS，充当清道夫的角色。肝脏疾病时，肝脏 kupffer 细胞吞噬功能降低，内毒素清除减少。肝细胞损伤合成白蛋 白的能力下降，免疫功能下降。交感神经兴奋，副交感神经抑制，消化道运动、分泌、吸收等功能普遍受到抑制。N

15、O 生成增加，抑制平滑肌收缩，血管扩张，引起血流动力学改变22。门脉高压引起肠道微循环障碍，肠黏膜充血、水肿和糜烂，削弱了肠道屏障功能，使通透性 增加。Kalaitzakis23及 Lee24等人采用不同的检测方法测定肝硬化患者肠道通透性的变化， 均发现肝硬化患者存在肠道通透性的异常。也有研究发现肝硬化患者肠化生和肠道萎缩的发 生频率较正常人明显升高25。总之，肝脏疾病时也会影响肠道的功能。4肠道菌群众所周知，包括人体在内的哺乳动物经过长期的进化后，已经与复杂庞大的微生态系统 密切相关。肠道菌群是人体最大、最复杂、最重要的微生态系统，正常成年人肠道内的肠道 菌群总重量有 l-2kg，包含约 5

16、00-l 000 种不同的类型，其细胞总量约有 1013-1014，几乎是人 体自身细胞的 l0 倍，其编码的基因数量至少是人体自身基因的 100 倍26-28。但由于肠黏膜 的屏障功能，这些菌群都被限制在肠道内，参与营养代谢而不表现出病理症状。肠道发生病变如小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）、细菌 移位、肠黏膜通透性改变等所产生的肠源性内毒素血症（intestinal endotoxemia，IETM）自120125130135140145150155始自终起着关键作用。而内毒素（endotoxin，ET）可能激活肝脏 K

17、upffer 细胞，一方面使其增殖和变形，增强吞噬和杀灭细菌或病毒能力，清除来自肠道门静脉系统中的细菌及内毒素 等微粒物质，而当肝功能受损时其清除率降低；另一方面伴有多种细胞因子、炎症介质等的 释放，后者又反过来加重了肝脏的损害，从而形成恶性循环，最终可能导致肝功能衰竭，甚 至多器官功能障碍。4.1菌群易位与内毒素血症细菌易位（bacterial translocation,BT）是指细菌或细菌产物从胃肠道通过上皮转位至系 膜淋巴结或其他肠外器官29。最常见的易位细菌是肠道菌群的革兰氏阴性菌、肠球菌及其 他链球菌属。正常情况下，少量的细菌易位能被肠道免疫系统破坏掉。导致易位的主要机制 包括肠道

18、细菌过度生长、巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬作用减少、黏膜层免疫反应的缺陷， 肠道屏障通透性的增加30。许多应激状态下也能产生细菌易位，如手术、创伤、应激、使 用免疫抑制剂等等。BT 在各种肝脏疾病的肝损发展过程中均起了一个触发的作用。而且事 实上，肠道菌群紊乱和 BT 在肝损的早期阶段就已经存在了。小肠细菌过度生长在慢性肝病中发生率很高，文献表明有 60%左右的肝硬化患者发生 小肠细菌过度生长(SIBO)31-32，而且与肝功能异常的程度有关33。SIBO 发生的原因有很多，包括 hypochlorhydrosis、营养不良和肠道动力障碍34-35。值得注意的是，SIBO 本身能引起肠道动力的障

19、碍，因此会形成恶性循环而增强细菌的过度生长作用。其他一些肠腔因素如胆 汁酸、SIgA、黏蛋白类、防御素、溶解素和磷脂酶 A2 等均有助于对抗细菌易位。肠道胆汁 酸的缺乏能促进 BT 的发生36，有报道说肝硬化腹水的小鼠口服共轭胆汁酸、胆酰肌氨酸和 胆酰甘氨酸能减少肠道细菌含量，减少 BT 的发生率37。另外，肝硬化常常伴随着一些全身 及局部免疫系统的异常。肝脏的网状内皮系统是主要的防御菌血症的系统。在肝硬化患者中， kupffer 细胞的吞噬活性下降及门-体分流均会导致门脉或体循环中细菌、内毒素和细胞因子 的清除能力下降。肝硬化同样伴随着单核细胞和中性粒细胞的杀菌活性下降38。因为肠道 免疫细

20、胞在调节宿主和肠道菌群间关系的重要作用，我们有理由相信，局部免疫的紊乱能导 致易位的细菌逃避系膜淋巴结的监视而到达体循环和其他肠外器官。再者，肠道黏膜结构和 功能的改变会增加肠道通透性，导致 BT 的发展。结构异常最重要的因素似乎是门脉高压， 另外还包括血管充血、肌层黏膜变厚、纤维肌性增生和绒毛/腺窝比例降低39。肝硬化模型 中，小肠黏膜氧化损伤引起刷状缘的膜脂质过氧化和小肠运输的异常40-41。大多数的功能研 究（乳果糖和甘露醇吸收试验）发现进展性肝病患者的肠道通透性增加42-43。同时，易位的细菌会产生内毒素血症，又能加重肝脏损伤，肝内血窦受累，毛细血管内膜受损，血小板聚集，进而引起弥漫性

21、血管内凝血(DIC)，造成微循环障碍，致使肝细胞缺 血坏死和再生障碍。有研究证实肝硬化患者的体循环中内毒素水平明显增加44，其主要是 来源于革兰氏阴性菌的细胞壁，内毒 素结合蛋白(LBP)增加，高水平的 LB 可使极低浓度的 LPS 引发机体发生炎症级联反应45。引起对 LPS 应答的主要受体是 TLR，TLR 在免疫细胞、 Kupffer 细胞、上皮细胞、树突状细胞、胆管上皮细胞、肝星状细胞和肝细胞上均有表达， 在这些细胞中通过 LBP 协和作用结合 LPS 诱发强烈的天然免疫应答46。研究显示 LPS 还可 直接损害肝细胞。两者最终激活信号转导系统，释放大量细胞因子与炎性介质，主要有 TN

22、F- 、TGF- 、IL-1、IL-6、NO、白三烯血小板活化因子及自由基等。其中 TNF- 在肝细胞 损伤的过程中起核心介导作用47，能够激活中性细胞并黏附至肝窦内皮细胞产生和释放氧 自由基，可直接刺激 HSC，引起胶原生成增多，同时促进肝星状细胞 (hepatic stellate cell，160165170175180185190195HSC)增殖并向成纤维细胞转化，能够促进 TGF- 刺激细胞外基质合成。而 TGF- 是促发肝脏发生肝纤维化的重要细胞因子，也是激活肝星状细胞(HSC)的重要启动因子48；IL-6 主 要由单核细胞产生，协调 IL-1，促进 T 淋巴细胞分化、增殖和抗体

23、的产生，诱导肝细胞合 成和调节 C 反应蛋白释放，改变细胞内 G 细胞活性，上调中性粒细胞功能，对宿主自身破 坏性炎症有增强作用。目前认为 NO 的过度产生可能是肝硬化脉高压高动力循环发的重要 机制49。LPS 还可引起细胞粘附分子 1 蛋白表达增加，促进中性粒细胞跨膜迁移，通过趋 化作用向炎症病灶积聚，释放炎性介质而加重肝脏损伤。LPS 抑制肝毛细胆管膜 Na+-K+-ATP 酶活性，使毛细胆管排泄障碍。4.2肠道菌群影响代谢和免疫肠道菌群影响机体能力的代谢，有研究证实肠道菌群能明显增加宿主饮食的能量摄入，Gordon 等50-51发现无菌小鼠与普通小鼠相比，尽管它们饮食卡路里摄入高于普通小

24、鼠的29%，但全身脂肪含量却降低 40%。而且在无菌小鼠回肠末端定植普通小鼠的肠道菌群后， 在没有影响饮食摄入和能量消耗的情况下，全身脂肪含量增加了 57%，肝脏甘油三酯增加 了 2.3 倍，并产生了胰岛素抵抗。Turnbaugh 等人52也验证这一发现，在无菌小鼠中植入从 obob 或者是 lean(+)小鼠肠道菌群，植入肥胖小鼠的肠道菌群后的小鼠的脂肪含量明显 增加。Gordon 等人53还发现，重新定植肠道菌群后的无菌小鼠脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase， LPL ）的含量增加，而小肠中禁食诱导脂肪因子/ 血管生成素样蛋白-4 （Fasting-induced adipo

25、cyte factor /Human Angiopoietin-like Protein 4，Fiaf）的数量降低。动物实验表明，无菌 动物在接种正常菌群后增加了葡萄糖的摄入，提高血中葡萄糖和胰岛素的水平54。肠道菌 群刺激机体产生的细胞因子也影响胰岛素的敏感性和葡萄糖的代谢55。肠道菌群还能影响肠道的免疫功能，其介导的肠粘膜免疫调节主要是通过对 SIgA 的调 节，影响着机体的体液免疫和细胞免疫，诱导宿主自身免疫反应，增强宿主机体抗病能力 56-58。无菌动物黏膜中淋巴细胞数量少，滤泡结构小，循环中免疫球蛋白浓度低。菌群在无 菌动物肠道定植后，肠道相关淋巴组织的构成出现改变，肠上皮细胞增加，

26、滤泡和黏膜固有 层生发中心内 B 淋巴细胞增多，血清中免疫球蛋白浓度升高。有文献报道菌群缺陷时，固 有层淋巴细胞减少。当菌群重新建立时，固有层淋巴细胞恢复正常59。肠道菌群通过影响脂质、葡萄糖的代谢及免疫功能而调控着宿主代谢和能量储存，从而 间接地对肝功能产生影响，这在非酒精性脂肪性肝病、肥胖等代谢综合征及肝脏纤维化中起 了很大的作用。5展望在正常情况下，肠道屏障（机械、生物、 免疫和化学屏障）筑成了人体同外源性物质 接触的第一道防御屏障；而对于逃逸胃肠黏膜免疫监视的抗原和炎性因子，肝脏则提供第二 道防御屏障。随着肠-肝轴这一概念被广泛地研究和认可，肠与肝之间的关系已经被逐渐地 认识。肠道上皮

27、的完整性、肠道及肝脏的免疫防御系统和肠道菌群的组成在维持肠-肝轴的 稳定和平衡中起了很重要的作用。我们需要进一步的实验来明确肝脏疾病中这些组成部分的 相互协同作用、肝脏解毒的分子机制及肠道菌群的重要性，为今后肝脏疾病的治疗和预防提 出新的方法。参考文献 (References)2002052102152202252302352402452502552601 Zeuzem S. Gut -liver axisJ. Int J Colorectal Dis, 2000, 15(2):59-82.2 Marshall JC. The gut as a potential trigger of exe

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