41BB41BBL介导DC和T细胞共刺激作用的研究进展.pdf

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1、 2 0 0 6 年 第 1 3 卷 中国肿瘤生物治疗杂志 C h i n 1 C a n c e r B i o t h e r 文章编号 1 0 0 7 - 3 8 5 X ( 2 0 0 6 ) 0 1 - 0 0 7 3 -0 4 F e b . 2 0 0 6 V o l . 1 3 N o . 1 综 述 4 - 1 B B / 4 - 1 B B L介导 D C和T细胞共刺激作用的研究进展 4 - 1 B B / 4 - 1 B B L me d i a t e d c o s t i mu l a t i o n o f D C a n d T c e ll s : A n u

2、 p d a t e 夏瑜 综述; 朱一蓓， 张学光 审阅 ( 苏州大学生物技术研究所， 苏州 2 1 5 0 0 7 ) 摘 要 4 - 1 B B ( C D 1 3 7 ) 和4 - 1 B B 配体( 4 - 1 B B L ) 属于肿瘤坏死因子/ 肿瘤坏死因子受体( T N F / T N F R ) 超家族成员， 在树突 状细胞( D C ) 及部分T 细胞上表达。 4 - 1 B B 和4 - 1 B B L 相互作用， 通过一系列信号转导， 激发未成熟D C的分化成熟， 并且通过 T R A F 2 和M A P K途径， 使未成熟D C 介导初始型T 细胞活化进而向T h l

3、 型细胞转化， 从而产生有效的记忆性C T L 和效应性 C T L 。深人探讨4 - 1 B B 和4 - 1 B B L 的作用机制， 可能为肿瘤等疾病的治疗提供新思路。 关键词 4 - 1 B B / 4 - 1 B B L ; D C ; T 细胞 【 中图分类号 8 3 9 2 . 1 2【 文献标识码】 A 4 - 1 B B / 4 - 1 B B L 是近几年来发现的肿瘤坏死因子 朋中 瘤 坏死因子受体超家族的新成员， 也是目 前倍受关注的一对共 刺激分子。D C 是免疫学领域研究的热点之一， 它是机体内 最重要的唯一激活初始型T细胞的抗原提呈细胞。4 - 1 B B / 4

4、- 1 B B L 作为一种重要的共刺激分子不仅调节 D C的成熟及 功能， 而且在D C向T 细胞提呈抗原过程中， 发挥着独立的不 依赖于C D 2 8 的共刺激作用， 同时又可协同增强 C D 2 8 分子 对T 细胞的共刺激作用。本文主要对4 - 1 B B / 4 - 1 B B L 在D C 上的表达和共刺激T 细胞的作用及机制作一综述。 7 6 8 b y ， 成熟的蛋白相对分子质量为2 7 0 0 () 左右， 由细胞外 区、 跨膜区和胞质内区组成。细胞外区的c D N A约6 2 1 t i p , 编 码可 溶 性4 - 1 B B L 蛋白， 含有多个糖基化位点 2 1 。

5、 尽管 体 内4 - 1 B B L主要以膜型蛋白存在， 但其胞质外段可被特定的 蛋白 酶所溶解， 以可溶性形式释放于血液中。因此， 4 - 1 B B L 有膜结合型和2 1 0 0 0的可溶性两种形式。体外实验业已 证 实， 可溶性4 - 1 B B L 具有与膜型4 - 1 B B L 相同的生物学功能。 1 4 - 1 B B / 4 - 1 B B L的分子及生物学特性 1 1 4 - 1 B B 1 9 8 9 年， K w o n 等人首先从活化的小鼠C D 4 十 、 C D 8 T 细 胞中 发现一种膜表面分子， 并命名为4 - 1 B B ; 随后， L o t z 等人

6、从人细胞中分离出与鼠4 - 1 B B 具有同源性的一段序列， 成为 I L A o 1 9 9 6 年， 在日 本召开的国际C D命名大会上， 将鼠4 - 1 B B和人I L A统一命名为C D 1 3 7 0 4 - 1 B B是T N F 受体( T N - F R ) 超家族成员， 其基因定位于1 户6 . 1 ， 是一种可以相对分 子质量为3 0 0 0 1) 的单体存在的I 型跨膜糖蛋白， 也可以相对 分 子 质量 为5 5 0 0 0 的二聚 体形式存在 i 1 ， 其胞膜外区 富含 半胧氨酸， 胞内区含有潜在的磷酸化位点。 4 - 1 B B主要表达 于活化的C D 8 T

7、细胞、 部分C D 4 T细胞及活化的N K细胞 表面， 并在D C 呈组成性表达。人4 - 1 B B多肤链由2 5 5 个氨 基酸组成， 含有2 个N连接糖基化位点， 与鼠4 - 1 B B 有6 0 % 的氨基酸顺序同源， 且两者在胞浆段有5 个保守的氨基酸片 段， 由 此推测这些顺序可能是4 - 1 B B 的功能性片段 2 1 a 1 . 2 4 - 1 B B L 分子及生物学特性 1 9 9 4 年， A l d e r s o n 等人在人C D 4 T细胞克隆中分离出 4 - 1 B B L 的c D N A , 4 - I B B L 属于肿瘤坏死因子T N F 超家族成

8、员， 4 - 1 B B L 基因定位于1 9 p 1 3 ， 是相对分子质量为3 4 0 0 () 的 II W跨膜糖蛋白， 主要表达在抗原提呈细胞( A P C ) 表面， 例 如成熟的D C , 活化的B细胞和巨噬细胞表面， 甚至在活化的 N K细胞和T 细胞表面也有表达。而当这些细胞处于静止 时， 4 - 1 B B L 则为低水平表达。编码人4 - 1 B B L的c D N A含有 2 4 - 1 B B / 4 - 1 B B L与树突状细胞 2 . 1 4 - 1 B B / 4 - I B B L 在D C的表达及其生物学意义 树突状细胞( d e n d r it i c

9、c e ll s , D C ) 是目 前已知功能最强 的专职的抗原提呈细胞( a n t i g e n p re s e n t i n g c e ll , A P C ) ， 也是 目 前所知的唯一能活化初始型T 细胞的A P C ， 是机体免疫应 答的始动者。未成熟D C 具有摄取和加工处理抗原的能力， 而刺激初始型T 细胞活化成熟的能力却很弱。 在抗原和炎 症因子等因素的影响下， D C能从非淋巴组织进人次级淋巴 组织并逐渐分化成熟， 上调表达组织相容性复合物( m a j o r h i s t o c o m p a t i b i l i t y c o m p l e x

10、, M H C ) 和一系列共刺激分子如4 - 1 B B L , C D 8 0 , C D 8 6 等， 从而 能有效的 将抗原提呈给 初 始型T 细胞并有效地刺激初始型T 细胞活化和成熟， 发挥其调节免 疫应答的作用。 目 前已 通过多种实验方法证明， 共刺激分子4 - 1 B B / 4 - 1 B B L 可在未成熟D C 上共表达， 其中4 - 1 B B 为组成性表达， 而4 - 1 B B L 随 着D C的成熟表达上调， 为诱导性表达。 王群 等 人的 实 验 显示， i m D C 的4 - 1 B B 表 达 率为9 . 7 7 %， 经L P S 刺激后， D C上调表

11、达4 - 1 B B 分子， 表达率为3 6 . 0 6 %。W i l - c o x 等 人( 4 1 发现， 经 新鲜分离的鼠 未 成熟 脾脏D C 和 骨 髓来 源D C 表面均有4 - 1 B B表达， 且有可溶性4 - 1 B B 存在， 而4 - 1 B B L 则表达在某个分化阶段的D C 。 更有意思的是未成熟 D C 表面 共表达4 - 1 B B / 4 - 1 B B L ， 当 其在摄取某种抗原或接受 到某种刺激因素( 主要是炎性信号如L P S , I L - 1 , T N F - a ) 后， 【 基金 项目 国 家自 然 科学 基金重 点 项目 ( 3 0 3

12、 3 0 5 4 0 ) 通 讯作 者张 学 光， E - m a il ; s m b x u e g z p u b l ic l , s z . j u . c n 中国肿瘤生物治疗杂志第 1 3 卷 上调表达M H C分子及4 - 1 B B L 等共刺激分子， D C表达的4 - I B B L 又与D C 组成性表达的4 - 1 B B 结合， 经过相互激发介导 D C 分化成熟， 并继续上调表达4 - 1 B B L和上调 D C的其他各 种共刺激分子的表达， 从而形成了免疫放大效应。而且， 经 4 - 1 B B L 激发的D C 与T N F - a激发的D C相比能够表达更

13、高 水平的免疫共刺激分子( 如C D 8 0 , C D 8 3 , H L A - D R ) ， 由此可 以 推测4 - 1 B B L 激发后的D C将具有更强的抗原提呈和启动 特异性T 细胞、 B细胞免疫应答的能力。D C的4 - 1 B B L 上调 可以不需要活化的T细胞介导， 而可能是通过表达4 - 1 B B / 4 - 1 B B L 的比 邻D C 之间相互起作用。 研究显示， 随着4 - 1 B B L 在 D C上的上调表达， 逐渐成熟 的D C 增加分泌I L 一和I L - 1 2 o I L - 6 是一种生物学功能广泛 的细胞因子， 对许多细胞具有多种不同的作用

14、， 如能诱导Th 细胞表达I L - 2 ， 促进 B细胞增殖分化等。I L - 1 2 是已知的促 进T 辅助细胞向T h l 亚群转化的最重要因子之一。体外实 验显示， 将 B M - D C与4 - 1 B B UP 8 1 5细胞共育， 经 4 - 1 B B L刺 激的B M - D C 可高分泌I L - 6 ， 在加人低剂量 L P S的由4 - 1 B B L 刺激的 B M - D C也能高表达 I L - 1 2 ， 这种刺激作用可被抗 4 - 1 B B L 单 抗 所阻断。 W il c o x 等 4 研究显示， 给小鼠注射激发 型4 - 1 B B 抗体， 可加强D

15、 C 刺激T 细胞活化并增殖的能力， 使 其更有效地提呈抗原。而且， D C表达的共刺激分子4 - 1 B B L 和B 7 - 1 对人T 淋巴细胞具有显著的协同激发作用。实验显 示， 相比于没有转染或只转染了B 7 - 1 c D N A的人多发性骨髓 瘤细胞株X G细胞， X G细胞转染4 - 1 B B L 和B 7 - 1 c D N A 后， 能 显著增加其激活的T细胞的存活时间， 促进其增殖效应及 I L - 2 的 分泌 ， 。因 此， 4 - 1 B B 和4 - 1 B B L 相 互作用不仅对D C 的分化成熟而且对抗原特异性C T L的激活均有重要意义。 另外， 4 -

16、 1 B B L 可表达在单核细胞和中性粒细胞上， 可通过单 核细胞一 D C 或中性粒细胞一 D C 相互作用的方式， 将固有免疫 和 适 应 免 疫 整 合 协 调 州。 2 . 2 4 - 1 B B / 4 - 1 B B L 在D C 上的信号传导通路 鉴于4 - 1 B B L 胞质段较短( 仅2 8 个氨基酸) ， 且无酪氨酸 激酶结构域， 由此推测4 - 1 B B L 逆向传导信号可能是通过受 体或 存在 胞质中的信号传导接头分子( a d a p t e r s ) 起作用pe r 目 前人们普遍认为， T N F 家族配体传导逆向信号可能与，T N F 家族胞质区在进化上

17、高保守区域的氨基酸序列有关。业已 证实， 膜型T N F 胞质区近 N端存在有酪蛋白 激酶 I ( C K I ) 的 作用位点， 在L P S 的刺激下， 这一位点能被磷酸化， 并可调节 细胞内钙离子浓度的升高。人T N F家族分子， 除了T N F - a 外， 4 - 1 B B L , F a s L , C D 3 0 L , C D 4 0 L 都存在这一类保守区域。 4 - I B B L 通过这一保守区域将胞外信号转变为胞内信号， 对D C 具有促使激发和扩增的作用， 并使其增强分泌I L - 6 , I L - 1 2 ， 上 调表达共刺激分子如B 7 - 1 ( C D 8

18、 0 ) , B 7 - 2 ( C D 8 6 ) 等。另有文 献报道， C D 4 0 介导 D C 活化的信号起始于质膜中一个类似脂 筏的结构， 而其信号的传递则依赖于新近发现的连接C D 4 0 胞质结构域( d o m a i n ) 与下游信号转导分子的接头蛋白的介 导， 即T R A F s 家族。T B A F 2 / 3 及s r c 家族蛋白激酶( 如L y n ) 和C D 4 0 分子一起被募集到脂筏中， T R A F 2 / 3 启动p 3 8 M A P K 的活化， L y n 诱导E R K活化。而应用阻断型抗4 - 1 B B L 单克 隆抗体却能部分抑制抗

19、C D 4 0 单抗刺激的D C分泌I L - 1 2 a 由此表明， 4 - 1 B B 信号对 D C的作用与C D 4 0 信号相关， 但确 切的 机 制尚 待 进一步的 探 讨。 L a n g s t e i n 等( 9 ) 研究表明， 采 用 4 - 1 B B - F c 融合蛋白刺激单核细胞， 通过膜型4 - 1 B B L 传递的 逆向 信号能诱导单核细胞的活化、 扩增和凋亡， 促进细胞因 子的分泌， 并能增强其功能， 从而进一步增强免疫应答时D C 促进初始型T 细胞增殖的能力， 提高了机体的抗肿瘤的能 力。 3 D C表达4 - 1 B B / 4 - 1 B B L对

20、T细胞的共刺激效应 3 . 1 4 - 1 B B 在T细胞上的表达及意义 许多研究表明4 - 1 B B分子不仅表达于T 细胞表面， 而且 对T细胞活化、 分化及 T细胞的不同亚群起重要作用。4 - 1 B B 仅表达于活化的T 淋巴细胞表面， 而静止的T 淋巴细胞 不表达该分子; 用流式细胞仪进一步分析在T 细胞亚群上的 表达特点发现， 4 - 1 B B在 C D 4 + 和 C D 8 十 T细胞上均有表达， 且在C D 4 T 细胞上的表达高于 C D 8 T细胞， 但4 - 1 B B L 在 静止和活化的T 细胞上均不表达。 4 - 1 B B为C D 4 和C D 8 十 T

21、细胞介导有效的共刺激信号， 促使它们活化、 增殖并分化。 成熟的D C提供的 T C R第一信号可上调T细胞上的4 - 1 B B 的表达， 并且4 - 1 B B 能够和C D 2 8 产生协同作用， 介导协同抗 凋亡的效应。当然， 4 - 1 B B 还可能协同其他共刺激分子参与 抗肿瘤免疫的应答。然而4 - 1 B B与其它共刺激信号介导的 生物效应不同的是它不依赖C D 2 8 / B 7 信号。当T 细胞表面 的C D 2 8 分子受到过度刺激而可呈下调表达并导致1 细胞对 活化信号的反应性下降， 从而发生活化诱导的凋亡( a c t i v a - t i o n i n d u

22、c e d c e ll d e a t h , A I C D ) ， 而4 - 1 B B与4 - 1 B B L 产生的共 刺激信号能显著协同增强C D 2 8 信号， 促进T 细胞的进一步 活化， 抑制A I C D的发生。而且4 - 1 B B 通过促进T h l 型细胞 因 子I L - 2 , I F N - -y , T N F - a的产生， 同时抑制T h 2 型细胞因子 I L -4 , I L - 5 , I L - 6 , I L - 1 0 的产生， 降低维持细胞反应及I L - 2 产生 所需的C D 2 8 刺激信号的阑值而发挥上述作用， 延长T 细胞 的 存活

23、时间。 4 - 1 B B 不依赖于C D 2 8 信号而独立发挥对T细 胞的活化作用， 是到目 前发现的除C D 2 8 外唯一可阻止A I C D 的共刺激分子。 研究还发现， 在体内4 - 1 B B 受体的配基化能 阻止C D 8 C T L 无能甚至能逆转形成无能的C D 8 - C T L o W il - c o x i0 设 计了3 种C D 8 十 C T L 无能的动 物 模型， 分 别由 可 溶性 抗原、 肿瘤抗原及异体抗原引起。在这3 种模型中， 4 - 1 B B 单 抗均能诱导无能的T 细胞活化， 表现为T 细胞重新增殖及功 能恢复和分泌细胞因子。这些实验都有效地证

24、实了4 - 1 B B 配基化在调节T 细胞耐受中的作用。 3 . 2 4 - 1 B B 在T细胞上的信号传导通路 一 些学 者 1 1 对4 - 1 B B 促 进T 细 胞 增殖的 机制 进行研究 并发现: 4 - 1 B B 通过T R A F 2 和M A P K ( p 3 8 m i t o g e n - a c t iv a t e d p r o t e i n k i n a s e ) 途径传导信号。 4 - 1 B B 通过胞质末尾区的聚 集， 诱导细胞内T R A F 2的募集， 继而导致 T R A F 2 与 A S K 1 ( a p o p t o s i

25、s - s i g n a l - r e g u l a t i n g k i n a s e l ) 结合并激活A S K I , A S K 1 第1 期夏 瑜， 等. 4 - 1 B B / 4 - 1 B B L 介导D C 和T 细胞共刺激作用的研究进展 再激活M A P K或J N K / S A P K途径， 从而构成了级联放大效 应， 活化A T F - 2 , N F - 1c b 等一系列细胞核内转录因子， 继而上 调b c l - x L 和b fl - 1 的转录， 促进T 细胞分泌I L 一等生长因子， 因 而抑制了 I C D “ e a o Y e 等 川分析

26、了T 队n与4 - 1 B B 复 合体的晶体衍射结构， 指出4 - 1 B B 存在两个被T R A F 2 识别 的保守序列， 即一个主要的T R A F 2 结合保守序列( P / S / A / T ) x ( Q / E ) E以及一个次要的保守基序P x Q x x D ， 这进一步证 明了T R A F 2 在4 - 1 B B 信号 转导中 的 作用。 N a m 等 13 人 发现 在C D 8 十 淋巴细胞的初级反应中， 4 - 1 B B的交联可加强 T C R 途径中的酪氨酸磷酸化， 他们将活化的C D 8 T细胞和转4 - 1 B B L c D N A的p 8 1

27、5细胞共育， 发现在 T细胞与p 8 1 5 - m 4 - 1 B B L 的接触表面， 出现脂筏重新分布， T C R途径中的蛋白如 L c k , p T y r , P L C , S L P - 7 6 包括4 - 1 B B 本身和T R A F 2 也向 脂筏 易位， 引起 N F - K b 和E R K I / 2 的活化; 4 - 1 B B的交联还增加了 胞内C a t 十 的释放， 这显然是由于P L C向脂筏募集并被活化 引起的， 由此T C R途径被激活， 加强了C D 8 淋巴细胞的扩 增。 因此4 - 1 B B / 4 - 1 B B L 对产生记忆性和效应性

28、的C T L 都有 重要作用， 可以增加其数量并延长其生存时间， 促使C D 8 T 细 胞产生I L 一和I F N - ,y , C D 4 T 细胞产生I L - 2 及I L -4 ， 另外 还能增强C T L 的功能， 抑制A I C D的发生， 延长其免疫应答 效 应 时 间 (14 。 4 4 - 1 B B / 4 - 1 B B L 信号在D C和T细胞介导的免疫治疗中 的作用 鉴于D C 在人体外周血中含量极其低微的事实， 许多学 者正致力于探索体外D C 诱导和扩增的最佳途径及细胞因子 的 最 佳 组 合。 沈 丽 琴等 研究发 现， 在无，T N F - a 和C D

29、4 0 信 号存在时， 经G M - C S F 十 I L -4 + r h s 4 - 1 B B L 诱导的D C具有典 型的细胞学形态特征和表达成熟 D C的表面标志( 如C D l a , C D 8 0 , C D 8 3 , H L A - D R ) ， 而且细胞表面分子的表达水平和经 典的细胞因子组合( M - C S F 十 I L - 4 十 T N F - a ) 相仿， 从而为D C 在体外的大量扩增提供又一新的手段。他们进一步研究发 现， 抗人4 - 1 B B L 激发型单克隆抗体 。 在体 外与D C 共育， 能 替代G M - C S F 有效地诱导 M o

30、- D C的增殖和分化。L a n g s t e i n 等 9 也曾 报道过4 - 1 B B 通过双向 信号 传导诱导 单核细 胞活 化。 5 展望 4 - 1 B B / 4 - 1 B B L 是 D C和部分 T细胞上表达的非常重要 的共刺激分子， 不但有助于 D C的分化和成熟， 而且能刺激 C D 4 T 细胞甚至直接刺激C D 8 T 细胞的活化和效应功能的 产生。实验表明， 4 - 1 B B / 4 - 1 B B L与肿瘤免疫、 移植排斥、 自 身免疫性疾病等有着密切的关系， 其相应的激发/ 阻断剂在 这些疾病的免疫干预性治疗中也显示出良 好的应用前景。 因此， 探讨4

31、 - 1 B B / 4 - 1 B B L 的作用机制对这些疾病的临床治 疗具有重要意义。虽然近年来已取得一些进展， 但其涉及的 分子机制还不是很清楚， 有待进一步研究和探讨， 以 期为临 床治疗提供新的思路和方法。 共刺激分子4 - 1 B B / 4 - 1 B B L 在D C和T 细胞的活化及免 疫应答 过程中 发挥了 重要的作用， 通过干预4 - 1 B B / 4 - 1 B B L 信号来调节D C 和T细胞的功能， 从而对肿瘤免疫、 移植排 斥、 自 身免疫性疾病等进行干预免疫性治疗。 M e l e m等 15 1 研 究发现荷 瘤小鼠 经注射激发型4 - 1 B B 单

32、抗能显著增强肿瘤特异性 C D 8 十 C T L 活性， 促进肿瘤消退及 抑制超抗原刺激的T细胞死亡。小鼠体内实验表明应用抗 4 - 1 B B 单克隆抗体可根除免疫原性差的A g 1 0 4 A肉瘤和高成 瘤性的 P 8 1 5肥大细胞瘤已建立的大肿瘤， 并且抗 4 - 1 B B M o A b 清理其他实体瘤如乳腺癌、 淋巴瘤一也 非常有效。因 此， 有望通过增强4 - 1 B B / 4 - 1 B B L 信号及其他共刺激信号来 调节D C的功能， 来增强机体的抗肿瘤功能， 这有可能成为一 种新的抗肿瘤生物疗法 16 1 。 4 - 1 B B / 4 - 1 B B L 信号在抗

33、自 身免疫性疾病和介导移植排 斥方面也有重要作用。 S u n 等 17 1 研究发现， 用刺激性抗4 - 1 B B 单抗可引起自 身反应的T 细胞凋亡， 从而抑制了自 身免 疫实验性过敏性脑髓炎( E A E ) 。另外大量实验证明， 4 - I B B 分子参与调节T 细胞介导的移植排斥免疫应答， 并能加速移 植物抗宿主病( gr a f t - v s - h o s t d i s e a s e , G V H D ) 的发生。如激发 型4 - 1 B B 单抗能增加小鼠G V H D模型中C T L 的数量， 并加速 异基因心脏移植后的排斥反应。这一点在皮肤移植动物模 型中也得到

34、了证实， 相反， 4 - 1 B B 信号的阻断 / 抑制剂将有助 于抵制移植免疫排斥。 参 考 文 献 1 2 3 4 5 1 6 7 8 V i n a y D S , C h o i B K , B a c J S , e t a l . C D 1 3 7 - d e f i c i e n t m i c e h a v e re - d u c e d N K / N K T c e l l n u m b e r s a n d f u n c t i o n , a re re s i s t a n t t o l ip o p o - l y s a c c h a r i

35、d e - i n d u c e d s h o c k s y n d r o m e s , a n d h a v e l o w e r I L -4 r e - s p o n s e s J . J I m m u n o l , 2 0 0 4 , 1 7 3 ( 9 ) : 4 2 1 8 -4 2 2 9 . L i n d s t e d t M, J o h a n s s o n L B , B o r re b a e c k C A . E x p re s s i o n o f C D 1 3 7 ( 4 - 1 B B ) o n h u m a n f o

36、 l l i c u l a r d e n d r it i c c e l l s J . S c a n d J I m m u - n o ， 2 0 0 3 , 5 7 ( 4 ) : 3 0 5 - 3 1 0 . 王 群， 张利宁， 肖 东杰， 等. 人外周血树突状细胞的体外诱 导培养及其表面C D 1 3 7 , C D 1 3 7 L的表达特点 J .山东大学学 报: 医 学版， 2 0 0 3 ， 4 1 ( 9 ) : 3 6 2 - 3 6 4 . W i l c o x R A , C h a p o v a l A I , G o r s k i K S , 。 a

37、 l . C u t t i n g e d g e : E x - p re s s i o n o f f u n c t i o n a l C D I 3 7 r e c e p t o r b y d e n d r i t i c c e l l s J . I m - m u n o l , 2 0 0 2 , 1 6 8 ( 3 ) : 4 2 6 2 -4 2 6 7 . 沈丽琴， 徐 颖， 张 学光， 等 共刺激分子4 - 1 B B L 和13 7 - 1 对 人T 淋巴细胞的协同激发作用 J .中国免疫学杂志， 2 0 0 3 , 1 9 ( 5 ) : 2 9 5 -

38、 2 9 8 . M a u s M V , T h o m a s A K , L e o n a r d D G , e t a l . E x v i v o e x p a n s io n o f p o l y c l o n a l a n d a n t i g e n - s p e c i f i c c y t o t o x i c T l y m p h o c y t e s b y a rt if i c i a l A P C s e x p re s s i n g l i g a n d s f o r t h e T - c e l l r e c e p

39、 t o r , C D 2 8 a n d 4 - 1 B B J . N a t B i o t e c h n o l , 2 0 0 2 , 2 0 ( 2 ) : 1 4 3 - 1 4 8 L e e S W, A n t h o n y T , e t a l . E n h a n c e d C D 4 T c e l l re s p o n s i v e n e s s i n t h e a b s e n c e o f 4 - 1 B B J . J I m m u n o l , 2 0 0 5 ， 1 7 4 ( 7 ) : 6 8 0 3- 6 8 0 8

40、. P a u l y S , B ro l l K , W i tt m a n n M , e t a l . C d 1 3 7 i s e x p re s s e d b y 中国肿瘤生物治疗杂志第 1 3 卷 f o ll i c u l a r d e n d r i t ic c e l l s a n d c o s t i m u la t e s B l y m p h o c y te a c t i v a t io n i n g e r m i n a l c e n t e r s J 了 . J L e u k o c B i o , 2 0 0 2 , 7

41、2 ( 1 ) : 3 5 1 1 2 . 9 L a n g s t e i n J , M i c h e l J , S c h w a r z H . C D 1 3 7 i n d u c e s p r o l i f e r a t i o n a n d e n d o m it o s i s i n m o n o c y t e s J . B l o o d , 1 9 9 9 ， 9 4 ( 川 : 3 1 6 1 - 3 1 6 8 . 1 0 W il c o x R A , T a m a d a K , F i ie s D B , e t a l . L i

42、 g a t io n o f C D 1 3 7 r e c e p - to r p re v e n t s a n d re v e r s e s e s t a b l i s h e d a n e r g y o f C D 8 c y t o l y t i c T l y m p h o c y t e s in ， J . B l o o d , 2 0 0 4 ， 1 0 3( 1 ) : 1 7 7 - 1 8 4 . I 1 Y e H , P a r k Y C , K re is h m a n M, e t a l . T h e s t r u c t u

43、r a l b a s i s f o r t h e r e c o g n it i o n o f d i v e r s e r e c e p t o r s e q u e n c e s b y T R A F 2 J . M o t C e ll 1 9 9 9 , 4 ( 3 ) : 3 2 1 - 3 3 0 . 1 2 M i t t l e r R S , F o e l l ) ， M c c a u s la n d M, e t a l . A n t i - C D 1 3 7 a n t ib o d ie s i n t h e t re a t m e n

44、 t o f a u t o i m m u n e d i s e a s e a n d c a n c e r J .I m m u n o l R e s , 2 0 0 4 , 2 9 ( 1 一 ) : 1 9 7 -2 0 8 . 1 3 N a m K 0 , K a n g H , S h i n S M , e t a l . C r o s s - li n k i n g o f 4 - 1 B B a c t i - v a t e s T C R - s i g n a l i n g p a t h w a y s i n C D 8 T l y m p h o

45、c y t e s J J . J I m - m u n o l , 2 0 0 5 , 1 7 4 ( 4 ) : 1 8 9 8 - 1 9 0 5 . 1 4 K i m J , C h o i WS , L a S , e t a l . S t i m u l a ti o n w i t h 4 - 1 B B( C D 1 3 7 ) i n h i b it s c h ro n i c g r a f t 一 。u s - h o s t d i s e a s e b y i n d u c i n g a c t i v a t i o n - i n - d u c

46、e d c e ll d e a t h o f d o n o r C D 4 T c e l l s J .B l o o d , 2 0 0 5 ， 1 0 5 ( 3 ) : 2 2 0 6一 2 2 1 3 . 厂 1 5 1 C h e u k A T , M u ft i G J , G u i n n B A . R o l e o f 4 - I B B , 4 - i B B li g a n d i n c a n c e r i m m u n o t h e r a p y J . C a n c e r G e n e T h e r , 2 0 0 4 ， 1 1

47、 ( 3 ) : 2 1 5 一2 6 . 汇 1 6 J u S W, i n S G , W a n g F M . A F u n c t i o n a l a n t i - H u m a n 4 - 1 B B l i g a n d m o n o c l o n a l a n t i b o d y t h a t g r e a t l y e n h a n c e s t r e m e n d o u s p r o l i f e r a t i o n o f m o n o c y t e s b y re v e r s e s i g n a l i n

48、g o f 4 - 1 B B L J . H y b r i d H y b r i - d o m, 2 0 0 3 ， 2 2 ( 5 ) : 3 3 3 - 3 3 8 . 1 7 3W i l c o x R A , F l i e s D B , Z h u G , e t a l . P ro v i s i o n o f a n t ig e n a n d C D 1 3 7 s i g n a l i n g b e a k e s i m m u n o l o g ic a l i gno r a n c e , p r o m o t i n g二 - g r e

49、s s i o n o f p o o r l y i m m u n o g e n i c t u m o r s . J J C l i n I n v e s t , 2 0 0 2 ， 1 0 9 ( 5 ) : 6 5 1 -6 5 9 . 1 8 S u n Y , L i n X , C h e n H M, e t a l . A d m i n i s t r a t i o n o f a g o n is t i c a n t i - 4 - 1 B B m o n o c l o n a l a n t ib o d y l e a d s t o t h e a m e l i o r a t i o n o f e x p e r i m e n t a l a u t o i m m u n