ABCA1在胆固醇逆转运中作用的研究进展.pdf

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1、第3 0 卷第3 期 2 0 1 0 年6 月 健康研究 H e a l t hR e s e a r c h V 0 1 3 0N O 3 J u n 2 0 1 0 露健康基础理论研究懑 A B C A l 在胆固醇逆转运中作用的研究进展 张晓菲1 ，谭晓华2 ，杨 磊1 2 ( 1 石河子大学新疆地方与民族高发病省部共建教育部重点实验室，新疆石河子8 3 2 0 0 2 ； 2 杭州师范大学医药卫生管理学院，浙江杭州3 1 0 0 3 6 ) 摘要：A T P 结合盒转运蛋白A 1 ( A T P - b i n d i n gc a s s e t t et r a n s p o r

2、 t e rA 1 ，A B C A I ) 是一种以A T P 为能源进行物质转运的 膜蛋白，胆固醇、磷脂等脂类物质是A B C A l 的主要转运底物，胆固醇负荷、c A M P 、P P A R 等信号在调节A B C A I 表达 中有重要影响。A B C A I 在胆固醇逆转运( r e v e r s ec h o l e s t e r o lt r a n s p o r t ，R C T ) 过程中与载脂蛋白结合参与高密度脂蛋 白( h i g hd e n s i t yl i p o p r o t e i n ，H D L ) 的形成，是R C T 中的第一步也是关键的

3、一步，也是该领域中研究的热点。 关键词：A T P 结合盒转运蛋白；载脂蛋白；高密度脂蛋白；胆固醇逆转运 中图分类号：R - 3 4文献标识码：A文章编号：1 0 0 8 4 8 9 4 ( 2 0 1 0 ) 0 3 0 2 1 4 一0 4 T h eR e s e a r c hP r o g r e s so fA B C A1i nC h o l e s t e r o lR e v e r s eT r a n s p o r t Z H A N GX i a o f e i l ，T A NX i a o h u a 2 ，Y A N GL e i l 2 ( 1 L a b o

4、 r a t o r yo fX i n j i a n gE n d e m i ca n dE t h n i cD i s e a s e ，C o l l e g eo fM e d i c i n e ，S h i h e z iU n i v e r s i t y ， S h i h e z i ，X i n j i a n g ，8 3 2 0 0 0C h i n a ； 2 T h eC o l l e g eo f M e d i c i n ea n dH e a l t hM a n a g e m e n t ，H a n g z h o uN o r m a lU

5、 n i v e r s i t y ，H a n g z h o u ，Z h e j i a n g ，3 1 0 0 3 6 ，C h i n a ) A b s t r a c t ：A T P - b i n d i n gc a s s e t t et r a n s p o r t e rA I ( A B C A I ) i sam e m b r a n ep r o t e i nw i t hA T Pe n e r g y C h o l e s t e r o l ， p h o s p h o l i p i d sa n do t h e rl i p i d

6、sa r em a j o rt r a n s i ts u b s t r a t e so fA B C A I C h o l e s t e r o ll o a d i n g ，c A M P ，P P A Re x p r e s s i o na n d o t h e rs i g n a l sh a v ei m p o r t a n ti n f l u e n c e si nt h er e g u l a t i o no fA B C A Ie x p r e s s i o n A B C A Ib i n d sw i t ha p o l i p o

7、p r o t e i na n d i n v o l v e si nt h ef o r m a t i o no fh i g h d e n s i t yl i p o p r o t e i ni nr e v e r s ec h o l e s t e r o lt r a n s p o r t ( R C T ) ，w h i c hi st h ef i r s ta n dk e ys t e p i nR C Ta n di st h eh o t s p o to ft h er e s e a r c hi n t h i sf i e l d K e yw o

8、 r d s ：A T P - b i n d i n gc a s s e R et r a n s p o r t e r ；a p o l i p o p r o t e i n ；h i g hd e n s i t yl i p o p r o t e i n ；c h o l e s t e r o lr e v e r s et r a n s p o r t 收稿日期：2 0 1 0 0 l 一3 0 基金项目：国家自然科学基金项目( 3 0 8 6 0 2 4 1 ) 作者简介：张晓菲( 1 9 8 5 一) ，女，河南新乡人，硕士在读。 通讯作者：杨磊( 1 9 6 2 一

9、) ，男湖南益阳人，教授，博士，硕士研究生导师。研究方向：环境与基因。 万方数据 第3 期 张晓菲，等：A B C A l 在胆固醇逆转运中作用的研究进展 2 1 5 A T P 结合盒转运蛋白( A T P b i n d i n gc a s s e t t e t r a n s p o r t e r ，A B C ) 家族是一个古老而庞大的家族，这 个家族以A T P 为能源对多种底物包括各种代谢产 物、脂质、细胞毒素和药物等进行转运，是胆固醇逆 转运的重要机制。目前，A B C 家族已发现有7 个 亚家族，分别为A B C A 、B 、C 、D 、E 、F 、G 等共4 8 个成

10、员，各家族成员之间有很多共性，如相似的物质转运 功能和结构，但是每个成员也有自己的特点，表现在 家族特征的各个方面，如结构、功能、器官分布和亚 细胞定位等。A B C A l 具有与其他A B C 家族转运蛋 白不同的性质，有研究显示A B C A l 是血液高密度脂 蛋白( h i g hd e n s i t yl i p o p r o t e i n ，H D L ) 水平的主要决定 因素，因此该蛋白在以治疗动脉细胞胆固醇沉积为 目的的药物研发中显得尤为重要。 1A B C A l 的结构与功能 A T P 结合盒转运蛋白A 1 ( A T P b i n d i n gc a s s

11、 e t t e t r a n s p o r t e rA 1 ，A B C A l ) 基因于1 9 9 4 年被克隆获 得嵋1 ，1 9 9 9 年发现其编码一种极其重要的脂质转运 蛋白1 。人类A B C A I 基因含5 0 个外显子，4 9 个内 含子，编码的蛋白质含22 6 1 个氨基酸，分子量约为 2 5 0K D 。A B C A l 蛋白是一个完全转运蛋白，由左右 两个半球组成。每个半球包括1 个跨膜域和1 个 A T P 结合区。每个T M D 都由6 个跨膜a 螺旋组成， 2 个T M D 组成一个跨膜的通道结构；A T P 与A B C A l 在N B D 结合为

12、物质转运提供能量。A B C A I 含有多 个突变位点，这些突变可发生在A T P 结合区，N 末 端编码序列等处卜1 ，不同位点的突变会引起家族性 H D L 缺乏( f a m i l yH D Ld e f i c i e n c y ，F H D ) 、家族性低a 脂蛋白血症( f a m i l i a lh y p o a l p h a l i p o p r o t e i n e m i a ， F H A ) 、动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病。进一 步的研究表明，A B C A I 可能是调节血浆H D L 以及 细胞内胆固醇的重要受体，具有重要的抗动脉粥样 硬化功能。

13、 A B C A l 的跨膜结构在细胞膜中形成一个孔道， 孔道其中一个开口直接通向细胞外，另一个开口则 通向胞质，转运脂类等配体时先从细胞膜的脂质相 转运至孔道，再由孔道转运至细胞外的接受体。 A B C A l 可转运多种分子，其中包括胆固醇和其他亲 脂性物质。实验表明A B C A l 基因的过度表达可促 进胆固醇和磷脂的外流，增加血浆胆固醇、胆固醇 脂、H D L C 等的浓度”1 。可见，A B C A l 是调节血液 中H D L 浓度，保护心血管的重要因素。 除转运脂质和类脂质分子外，A B C A I 的功能还 包括与其他蛋白质形成复合物以调节其细胞内通 路。此外，A B C A

14、 ! 的表达可以改变R H O 家族G T P 结合蛋白的水平，进而调节细胞骨架的结构和蛋白 质的相互作用。除此之外，A B C A l 还可借助信号传 导通路促进凋亡细胞的清除。还有报道指出A B C A I 是一种磷脂酰丝氨酸转位酶，能够协助磷脂酰丝氨 酸翻转到细胞外侧1 。另外，A B C A l 的其他功能如 参与巨噬细胞分泌白介素l J B 及转运脂质的确切机 制有待进一步研究证实。 2 A B C A l 基因表达的调节 A B C A l 的表达与巨噬细胞和成纤维细胞内胆 固醇含量呈正比，羟固醇也可诱导巨噬细胞内 A B C A I 的表达。细胞内的胆固醇，包括氧化型低密 度脂蛋

15、白( O X L D L ) 胆固醇及乙酰化低密度脂蛋白 ( a c L D L ) 胆固醇均可引起A B C A lm R N A 和蛋白表 达的增加。由此可见，A B C A l 基因的转录主要是由 细胞中过量负荷的胆固醇所诱导。而核激素受体可 调控众多涉及胆同醇代谢的靶基因，肝脏x 受体 ( L X R ) ，法呢醇x 受体( F X R ) ，过氧化物酶体增生 激活型受体( P P A R ) ，甲状腺激素受体( T R ) 等核激 素受体首先与配体结合，再和核受体R X R 形成二聚 体才能识别并和靶基因启动子结合，L X R s 和F X R 分别是氧化固醇和胆汁酸的感受器。有研究

16、表明 L X R s R X R 与T R R X R 二聚体，均可与A B C A l 靶 基因启动子上的D R 4 元件结合，前者可增加A B C A l 表达和载脂蛋白A I ( a p o l i p o p r o t e i nA I ，a p o A I ) 介导的胆固醇外流，而后者则表现为抑制作 用。T R R X R 和L X R s R X R 异源二聚体之间的 竞争，抑制或激活A B C A l 转录表现为动态的过程， 可能取决于细胞的核激素受体的数量，这也许是一 种新的A B C A l 基因转录调节机制，为调节A B C A l 基因的表达提供了新的视角。 除胆固醇外

17、的脂质代谢物也可通过L X R 系统 调节A B C A l 的表达。氧化型胆固醇的拮抗剂 多聚不饱和脂肪酸可与L X R 反应元件结合而干扰 胆固醇对A B C A ! 表达的诱导。A B C A l 基因的转录 也受不依赖于L X R R X R 系统的调节，新的研究显 示P P A R a ，P P A R l , 激动剂能增加A B C A l 表达并引 起胆固醇从巨噬细胞流出增多。此外，环磷酸腺苷 万方数据 2 1 6 健康研究 2 0 1 0 年 ( c A M P ) 的膜渗透相似物可刺激巨噬细胞中A B C A I 的转录；蛋白激酶A ( P K A ) 直接作用N B D 使

18、A B C A I 磷酸化。基因启动子中包含的一些反应元件是调节 的潜在位点，可以影响A B C A l 的组成性和组织特异 性表达。也有报道指出在培养巨噬细胞中，A B C A l 的表达也受细胞因子如I F N y 的调节1 。 A B C A l 在转录后水平也受到高度调控，特异性 蛋白酶、不饱和脂肪酸、胞内胆固醇的细胞毒作用可 以降解A B C A l 蛋白。V e d h a c h a l a mC 等H 1 用a p o A - 1 处理培养细胞，发现A B C A l 基因编码蛋白的降解 被抑制，因此表明a p o A 1 对A B C A l 有稳定作用，可 以防止其降解。

19、3A B C A l 与胆固醇逆转运 组成生物膜系统的重要成分胆固醇的摄 取、合成以及排出之间存在着动态平衡，这个平衡是 维持细胞膜系统与细胞基本生命活动的关键。胆固 醇逆转运( r e v e r s ec h o l e s t e r o lt r a n s p o r t ，R C T ) 是指新 生的圆盘状H D L 从外周细胞( 包括动脉壁细胞) 中 摄取过剩的胆固醇，在血浆中经卵磷脂胆固醇酰基 转移酶( 1 e c i t h i nc h o l e s t e r o la c y l t r a n s f e r a s e ，L C A T ) 酯 化后，游离胆同醇转

20、变为胆固醇脂并向H D L 的内核 转移，最终形成球状的成熟H D L ，将胆固醇转运至 肝脏，主要通过生成胆汁酸的形式排出体外的过程。 机体通过这一过程阻断泡沫细胞的形成，是H D L 抗 动脉粥样硬化的最主要机制之一。目前已知有三条 胆固醇流出通路：a p o A 一1 A B C A l 通路，清道夫受体 B 族l 型途径( S R B 1 ) 和液相扩散途径。 关于a p o A 1 A B C A l 通路介导细胞内胆固醇流 出的过程，目前主要有3 种观点：一种是在A B C A l 促进下胆固醇和磷脂与a p o A 1 经由一个一步模式 组装成复合体，这种模式有两种形式，一个是A

21、 B - C A l 转移磷脂和胆固醇，使其在细胞膜外浓度增加； 另一个是a p o A 1 与A B C A l 结合，吸收过多的脂质 形成H D L 颗粒。第二种观点是A B C A l 首先与a p o A l 结合，a p o A 1 分子C 端疏水性双t l t 螺旋插入细 胞膜磷脂双分子层中被磷脂转运体A B C A l 活化的 区域，然后由在a p o A 1 的微溶解作用下获得的磷脂 和游离胆固醇与a p o A 一1 形成a p o A l 脂类复合体合 成新生的H D L p l ，这是一个两步模式。在这个两步 模式中，a p o A 一1 与A B C A I 结合并被脂

22、化，是R C T 中 的关键步骤，是H D L 抗动脉粥样硬化作用的重要机 制。第三种观点综合了前两种观点的一些特点，认 为A B C A l 位于膜的液相与富含胆固醇膜微小域之 间，并认为尽管正常磷脂和月目固醇流出时成对进行 的，但在远离脂筏或胆固醇耗尽的膜区域，上述两个 观点之间是没有关联的。实验证明，a p o A 1 的第1 0 个螺旋发生点突变后，相对应的A B C A l 介导胆同醇 流出量减少，因此有人提出在a p o A I 的第l O 个螺 旋的作用下a p o A - I 与A B C A I 连接形成一个复合 物，该复合物与a p o A I 酯化及H D L 生成有关。

23、 A z u m a 等叫最近的研究表明，A B C A l 与a p o A l 在R a b 5 依赖的通路中被内吞，再迅速循环至细胞 表面。而当内吞作用被抑制时，细胞表面的A B C A I 水平明显增高，a p o A 1 循环被阻塞，细胞流出的 a p o A 1 结合胆固醇数量减少，充分说明a p o A 一1 与 A B C A l 的内吞有助于H D L 的形成。同时也有研究 表明A B C A I 不但参与形成前期H D L 生成，并且刺 激自分泌信号产生，削弱了极低密度脂蛋白( v e r y l o w d e n s i t yl i p o p r o t e i n

24、 ，V L D L ) 的成熟三磷酸腺苷的 分泌，可以估计个体内H D L 和甘油三酯的逆相关关 系由A B C A l 进行调节1 。除a p o A - 1 外，a p o A1 1 、 a p o A I V 、a p o G - I 、a p o C 一1 1 I 、a p o E 也可与A B C A l 结 合，介导脂质外流“。 胆固醇逆转运过程是一个复杂的多步骤过程， 目前S R BI 途径也是已知的胆固醇流出通路之一。 S R BI 属于C D 3 6 超级家族中的一员。人S R BI 基因约1 5 2 7 b p ，与C D 3 6 家族中其他成员共享3 0 同源序列。它的c

25、 D N A 编码蛋白分子量为8 3 K D ，含 有5 0 9 个氨基酸，共有两个跨膜结构域，两个胞浆域 和一个很大的胞外域，早期的研究结果显示S R BI 是一种细胞表面糖蛋白，但最近研究发现它还有位 于细胞内部分的功能，只是这部分现在仍然未知。 S R BI 可与多种底物发生相互作用，这些底物 包括H D L ，L D L 氧化性L D L 和乙酰化型L D I 。等。研 究表明S R BI 具有调节H D L 代谢及参与胆固醇逆 转运的作用，经过细胞体外培养以及转基因小鼠研 究都证明了S R B I 对肝脏H D L 代谢和胆汁中胆固 醇的形成具有蕈要作用。除介细胞内胆固醇流出 外，S

26、 R B I 还促进细胞和H D L 之间胆固醇的双向流 出，而且在不同类型细胞胆固醇外流的效率和S R - B I 的表达有关“。 A B C A I 和S R BI 在介导胆固醇逆转运中的不 同在于：S R BI 是H D L 的真正受体，而A B C A l 是 万方数据 第3 期张晓菲，等：A B C A I 在胆固醇逆转运中作用的研究进展 2 1 7 H D L 的转运者，两者之间存在竞争作用。S R B I 可 竞争性抑制A B C A I 介导的细胞内胆固醇外流，促进 A B C A I 主动介导的外流胆固醇的再摄取，形成一个 无效的循环“。 研究表明A B C A l 作为一个

27、膜转运分子，在胆固 醇和血浆脂蛋白代谢中起着重要作用。尤其在胆固 醇逆转运中A B C A I 促进胆固醇和磷脂与a p o A 1 结 合形成前H D L ，是A B C A I 介导胆固醇逆转运的第 一步，也是限速步骤。胆固醇从外周组织返回肝脏 的逆转运受到阻碍，表现为胆同醇在外周组织中积 累，最终形成动脉粥样硬化。目前随着生活水平的 提高和饮食习惯的改变，动脉粥样硬化已成为我国 主要死亡主要原因之一。一直以来，人们都致力于 A B C A I 抗动脉粥样硬化功能的研究，以提高该基因 表达或抑制其表达为突破希望寻找到其作用的具体 机制，为解决动脉粥样硬化及其相关的心血管疾病 提供有利线索。

28、 参考文献： 1 S e h m i l zG ，L a n g m a nT S t r u c t u r e ，f u n c t i o na n dr e g u l a t i o no ft h e A B C A lg e n ep r o d u c t J C u r to p i nl i p i d o l ，2 0 0 1 ，1 2 ( 2 ) ：1 2 9 一 1 4 0 2 】唐朝克，杨永宗A B C A I 在动脉粥样硬化发生与发展中的作用 J 生命的化学。2 0 0 3 。2 3 ( 2 ) ：1 3 8 1 4 0 3 李红玲，朱敏佳，党怀欣A T F 6

29、调节A B C A I 的表达 J 中国生 物化学与分子生物学报，2 0 0 6 ，2 2 ( 1 0 ) ：7 9 9 8 0 5 4 罗丹A T P 结合框转运分子A l 的结构、功能及调控的研究进展 J 】国外医学临床生物化学与检验学分册，2 0 0 3 ，2 4 ( 5 ) ：2 5 2 2 5 3 5 B u s tS ，R o s i e rM ，F u n k eH 甜a 1 T a n g i e rd i s e a s ei sc a u s e db ym R r a t i o n si nt h eg e n ee n c o d i n gA T P b i n d

30、 i n gc a s s e t t et r a n s p o r t e r1 J N a tG e n e 。1 9 9 9 ，2 2 ( 2 4 ) ：3 5 2 3 5 5 6 】V a i s m a nBL ，L a m b e r tG ，A m a rM ，e ta 1 A B C A lo v e r e x p r e s s i o n l e a d st oh y p e r a l p h a l i p o p r o t e i n e m i aa n d i n c r e a s e db i l i a r yc h o l e s t e r o

31、 l e x c r e t i o ni nt r a n s g e n i cm i c e J C l i nI n v e s t 2 0 0 1 ，1 0 8 ( 2 ) ：3 0 3 3 0 9 7 H u u s k o n e nJ ，V i s h n u mM ，P u l l i n g e rCR ，一a 1 R e g u l a t i o no fA T P B i n d i n gC a s s e t t eT r a n s p o r t e r A IT r a n s c r i p t i o nb yT h y r o i dH o r m o

32、 n e R e c e p t o r J B i o c h e m i s t r y ，2 0 0 4 ，4 3 ( 6 ) ：1 6 2 6 1 6 3 2 8 P a n o u s i scG ，Z u c k e r m a nSH I n t e r f e r o n g a m m ai n d u c ed o w n r e g u l a t i o no fT a n g i g e rd i e a s eg e n e ( A T P b i n d i n g - C a s S e t t et r a n s p o r t e r ) i n m a

33、c r o p h a g e d e r i v e df o a mc e l l s J 】A r t e r i o s c l e rT h r o m bV a s eB i o l ， 2 0 0 0 ，2 0 ( 6 ) ：1 5 6 5 1 5 7 1 9 V e d h e h a l a mc ，L i uL ，N i c k e rM ，e ta 1 I n f l u e n c eo fa p o As t r u c t u r e o nt h eA B C A I - m e d i a t e de f f l u xo fc e l l u l a rl

34、i p i d s J B i o lC h e m 。 2 0 0 4 ，2 7 9 ( 4 8 ) ：4 9 9 3 l 一4 9 9 3 9 1 0 A z u m aY ，T a k a d aM ，S h i nH We ta 1 R e t r o e n d o c y t o s i sp a t h w a y o fA B C A I a p o A - I c o n t f i b u t e st oH D Lf o r m a t i o n J G e n e sC e l l s ， 2 0 0 9 1 4 ( 2 ) ：1 9 1 2 0 4 I I C h

35、u n gS ，G e b r eAK ，S e oJ ，e ta 1 An o v e lr o l ef o rA B C A I g e n e r - a t e dl a r g ep r e b e t am i g r a t i n gn a s c e n tH D Li nt h er e g u l a t i o n o fh e p a t i cV L D Lt r i g l y e e r i d es e c r e t i o n J JL i p i dR e s ，2 0 0 9 ，5 1 ( 4 ) ：7 2 9 7 4 2 1 2 B e m a l

36、 e yAT ，S t o n i kJA ，D e m o n k ySJ ，e ta 1 A p o l i p o p r o t e i ns p e c i f i c i t yf o rl i p i de f f l u xb yt h eh u m a nA B C AIt r a n s p o r t e r J B i o c h e mB i o p h yB e sC o m m u n 2 0 0 1 2 8 0 ：8 1 8 8 2 3 1 3 Y a n c e yPG ，d el aL l e r a M o y aM ，S w a r n a k a rS

37、 ，e ta 1 H i g hd e n s i t y l i p o p r o t e i np h o s p h o l i p i d sc o m p o s i t i o ni sa m a j o r d e t e r m i n a n to ft h e b i d i r e c t i o n a lf l u xa n dn e t m o v e m e n to fc e l l u a r f r e ec h o l e s t e r o lm e d i a t e db ys c a v e n g e rr e c e p t o rB I J

38、 JB i o lC h e m ，2 0 0 0 ，2 7 5 ：3 6 5 9 6 3 6 6 0 4 1 4 L o r e n z i1 ，y o nE c k a r d s t e i nA ，C a v e l i e rC ，e ta 1 A p o l i - p o p r o t e i n A Ib u tn o th i g h d e n s i t yl i p o p r o t e i n sa l ei n t e r n a l i s e db yR A Wm a c r o p h a g e s ：r o l e so fA T P b i n d i n gc a s s e t t t r a n s p o r t e r A Ia n ds c a v e n g e r r e c e p t o r B l J JM o l M e d ，2 0 0 8 。8 6 ( 2 ) ：1 7 1 1 8 3 万方数据