ASPP蛋白家族的研究进展.pdf

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1、甘 冬华 人 摘 刁 匕 杂 奋 w c j d w j g n e t .c o mM 世 界 华 人 消 化 杂 志2 0 0 6 年 9 月 8 日 ; 1 4 ( 2 5 ) : 2 5 2 7 - 2 5 3 0 I S S N 1 0 0 9 - 3 0 7 9 C N 1 4 - 1 2 6 0 / R 一一 二 燕公三 述 R E VI E W 翩 ，一 - 一 一 止 二三二一_ _ 一 二止 _ _ _ 一 一 一窗万 一 _ 止 A S P P 蛋白家族的研究进展 李彦， 姜政 李彦， 姜政， 重庆医 科大学附属第一医院消化内 科 重庆市 4 0 0 0 1 6 国家自

2、然科学基金资助课题， N o .3 0 5 0 0 2 3 4 通讯作者: 姜政， 4 0 0 0 1 6重庆币， 重庆医科大学附属第一医院 消化内科. j ia n g g o o d d o c t o r m a il.c h in a .c o m 电话: 0 2 3 一 6 8 8 9 1 2 1 8 收稿日期: 2 0 0 6 - 0 6 - 1 7接受日期: 2 0 0 6 - 0 7 - 1 0 摘要 P 5 3 凋亡刺激蛋白 ( a p o p t o s i s s t i m u l a t i n g p r o t e i n o f P 5 3 , A S P P

3、) 家族是新近发现的与 P 5 3 有关的肿瘤抑制基因家族. P 5 3 是目 前公 认的肿瘤抑制基因， 他能诱导细胞周期阻滞 或直接诱导细胞凋亡， 但其如何作用这两种 不同 选择的机制一直不清， 直到A S P P 家 族的 发现， 才 使这一问 题逐渐明了 . A S P P 与 P 5 3 的 作用主要是能特异性增强P 5 3 的细胞凋亡功 能， 而对 P 5 3 的细 胞生长 停滞功能则 没有影响. 关 键词: P 5 3 凋亡刺激蛋白 ; 细胞凋亡 ; P 5 3 李彦， 姜政. A S 尸 P 蛋白家族的研究进展. 世界华人消化杂志 2 0 0 6 ; 1 4 ( 2 5 ) :

4、2 5 2 7 - 2 5 3 0 h tt p :/ / w w w .w j g n e t .c o m / 1 0 0 9 - 3 0 7 9 / 1 4 / 2 5 2 7 .a s p 域( S H 3 d o m a i n ) ， 丰富的 锚蛋白 结构域( p r o l i n e - r i c h d o m a i n ) 的相关蛋白 质. 研究证实， A S P P 家 族成员均通过谷氨基重复和S H 3 结构域与P 5 3 发生作用4 ) 关于A S P P 家族结构的探索经历了一个较 为漫长的过程， 最早发现的是A S P P 的不完整片 段 ( 5 3 B P

5、2 及B b p 6 ) . 早 在1 9 9 4 年， I w a b u c h i e t 扩 ， 通过酵母双杂交技术， 利用P 5 3 D N A 结合区域 作为诱饵， 结果发现了与P 5 3 相互作用的2 种蛋 白 : 5 3 B P 2 ( 目 前证实的A S P P 2 的C 末端的5 2 8 个 氨基酸 ) 以 及与 A S P P 2 无关的 B R C A 1 ( 5 3 B P 1 ) . 1 9 9 6 年， N a u m o v s k i e t a l 发现了 A S P P 2 的另 一个不完整片段: B b p ( 即不包含N 末端1 2 3 个氨 基酸的A

6、 S P P 2 片段) ; 2 0 0 1 及2 0 0 3 年， S a m u e l s e t a l “ 先后通过实验发现了 A S P P 的完整结构. A S P P I 由 P P P I R 1 3 B 基因编码， 由1 0 9 0 个氨基酸 组成， 其功能区域包括p r o , a n k 及S H 3 . A S P P 2 由 T P 5 3 B P 2 编码， 由1 1 2 8 个氨基酸组成， 其功能 区 域由 p r o , a n k , S H 3 和a - h e l i c a l 组成 . A S P P I 和 A S P P 2 蛋白 在 N 末端和

7、C 末端有很大相似性(7 1 都是MMP M 序列开始， 且都从蛋氨酸开始转录. i A S P P 在人类由 P P P I R 1 3 L 基因编码， 而在线虫 中由 a p e - 1 基因 编码， 他由 3 5 1 个氨基酸组成， 是 一个P 5 6 A 结合蛋白 ， 其C 末端的2 2 3 个氨基酸与 5 3 B P 2 的C 末端有5 2 % 相同， i A S P P 和线虫P 5 3 凋 亡刺激蛋白 家族抑制成员( C e - i A S P P ) 在C 末端 有广泛相似性. 而最近S l e e e t a l “ 又发现了1 个 与i A S P P 的c 端同源, N

8、端更长的的i A S P P , 由 8 2 8 个氨基酸组成， 故将以前的短i A S P P 称为i A S P P / R I A ( 因为i A S P P 曾被鉴定为R e l - a s s o c i a t e d i n h i b i t o r , R I A ) ， 将长i A S P P 称为i A S P P . . 甘 雀资料 P 5 3 凋亡刺激蛋 白( A S P P ) 家族 是新近发现的与 P 5 3 有关的肿瘤 抑制基因家族， 能诱导细胞周期 阻滞或直接诱导 细胞凋亡， 但其 作用机制一直不 清， 直到A S P P 家 族的发现， 才使 这一问题逐渐明

9、 了. AS P P 与P 5 3 的作用主要是能 特异性增强P 5 3 的 细 胞 调 亡 功 能， 而时P 5 3 的细 胞生长停滞功能 则没有影响. 0引言 ，P 5 3 凋亡刺激蛋白 ( a p o p t o s i s s t i m u l a t i n g p r o t e i n o f P 5 3 , A S P P ) 是S a m u e l s e t a l 在 2 0 0 1 年 发 现 的一种新的肿瘤抑制基因家族， 随后在2 0 0 3 年 又宣布发现了A S P P 家族的另一个成员i A S P P ( i n h i b i t o r y m e m

10、 b e r o f t h e A S P P f a m i l y ) Ez 1. 目 前， 已 经发现了该 基因 家族的 3 个成员: A S P P 1 , AS P P 2 和i A S P P . A S P P 1 和A S P P 2 与P 5 3 结合后 能激活P 5 3 的抑癌功能， 而i A S P P 与P 5 3 结合后 却是抑制P 5 3 的抑癌功能， 这是首次发现功能完 全相反的成员共存于同一基因家族的现象. 现 对A S P P 蛋白家族的结构、功能、与P 5 3 及其他 蛋白质之间的关系等方面的研究进展进行综述. 1结构 A S P P 家族共有3 个成员:

11、 A S P P 1 , A S P P 2 和 i A S P P . 其命名源于结构上的共同点 3 ,8 1 ， 即: 都 含有大量谷氨基重复 ( a n k y r i n r e p e a t ) , S H 3 结构 2功能及与P 5 3 的关系 2 . 1 功能对A S P P 家族功能的研究， 最初是从其 片段( 5 3 B P 2 和B b p ) 开始的， 故得出的结论亦有 较大 差异 . l w a b u c h i e t 扩， 认为 ， 因 为 5 3 B P 2 能 与 P 5 3 的D N A 结合区域结合， 故其能通过该结合而 阻止P 5 3 与D N A 结

12、合， 从而抑制P 5 3 的促凋亡作 用 . 而 Y a n g 扩 ， 将 5 3 B P 2 转 染 到 H e l a 及 C o s - 1 细 w w w . w j g n e t c o m 万方数据 2 5 2 8 I S S N 1 0 0 9 - 3 0 7 9 C N 1 4 - 1 2 6 0 / R世界华人消化杂志2 0 0 6 年9 月8 日第1 4 卷第2 5 期 . 研成有港 A S P P 蛋白与其他 蛋白质的关系 ， 及 他们相互作用的 具体机制亦是巫 待研究的问题. 胞中 发 现其能导 致细 胞凋亡 ， 这与 A o e t a l “ 0 ，的 结果相一

13、致， 即当5 3 B P 2 高水平表达时促进细胞 凋亡， 而低水平表达将导致细胞对D N A 损失物 质敏感 性增 强 . N a u m o v s k i e t a l fb l将 B b p 转染 入细 胞， 发 现 其并 不能 引 起细 胞凋 亡 ， 但能引 起 G 2 / M 期阻滞. l w a b u c h i e t a l l “ 通过转染实验发现， 5 3 B P 2 在加强P 5 3 应答基因 P 2 1 的转录的同时， 还 增加P 5 3 抑制转染了癌基因a s 和E I A 的小鼠胚胎 成纤维细胞的转化病灶的形成的能力. 张云e t a l l 1 2 1利用R

14、 T - P C R 方法， 测定A S P P 2 m R N A 在正常人血液单核细胞与人淋巴瘤细胞 株J u r k a t 及成纤维细胞和结肠癌细胞株H T - 2 9 的 表达水平， 结果发现A S P P 2 m R N A 在正常人血液 单核细胞中的 表达水平比淋巴 瘤细胞株J u r k a t 的 表达水平高， 而正常人成纤维细胞中 A S P P 2 的表 达水平比结肠癌细胞株H T 2 9 低， 表明 A S P P 2 的 m R N A 表达量是在P 5 3 野生型的 肿瘤细胞中降低 而不是在P 5 3 突变型的肿瘤细胞中， 说明A S P P 2 调节着肿瘤抑制功能

15、. L o s s o s 扩13 用荧光定量 R T - P C R 和免疫组化方法对弥漫性大B 细胞淋巴 瘤( d i ff u s e l a r g e B c e l l l y m p h o m a , D L B C L ) 和滤 泡性淋巴 瘤( f o l l i c u l a r c e n t e r l y m p h o m a , F C L ) 等 进行研究发现， A S P P 2 表达高的患者存活时间长， 而A S P P 2 表达低患者存活时间短， 提示A S P P 2 表 达量的高低可能与肿瘤的预后亦有关. S a mu e l s e t a l l

16、 s对野生型P 5 3 乳腺癌的 A S P P 1 和A S P P 2 的 m R N A 表达研究发现， 有6 0 %的肿瘤A S P P 1 表达 水平下降， 2 3 % 的肿瘤A S P P 2 表达水平下降， 且 在这2 3 %的肿瘤中有9 0 %的AS P P I 表达水平下 降， 同时通过对J w 2 , T e r o , S a o s - 2 细胞株研究， 发 现A S P P 1 / A S P P 2 和P 5 3 共表达， 可使转染的肿瘤 细胞株5 0 % 凋亡， 而A S P P 1 和A S P P 2 与E 2 F 1 和 B a x 等肿瘤抑制基因共表达则不

17、能使细胞凋亡 增加. B e r g a m a s c h i e t a 产 检测了 8 例 野生 型 P 5 3 和 A S P P 水平正常的乳腺癌患者的i A S P P 含量， 结果 发现7 例患者的i A S P P 都增高， 同时他们还利用 R N A 干扰或反义R N A 技术阻段AA S P P 表达， 发现 能诱导美丽线虫及人类细胞发生依赖P 5 3 的调 亡， 这表明新发现的AS P P 家族成员对细胞凋 亡具有抑制作用， 故将其命名为i A S P P . Z h a n g e t 8 1 1 4 1 采用半定量R T - P C R 方法检测i A S P P m

18、 R N A 在急 性白 血病 ( a c u t e le u k e m ia , A L ) 细 胞中 的表达， 发现与正常人及C R 期A L 患者相比， 初 发A L 细胞存在i A S P P 高表达， 提示i A S P P 的高 表达可能在部分AL 的发生或进展中起一定作 用. Y a n g e t a l r9 研究 发 现， i A S P P 能 与核因 子 - K a p p a B ( n u c l e a r f a c t o r - K a p p a B , N F - K B ) 的亚 单位P 6 5 ( R e I A ) 结合， 控制 N F - K

19、 B 的转 录活性， 在心脏、胎盘、前列腺等组织中高表达， 在肝 脏、皋丸组织和白细胞中低表达. 通过以上一系列研究证实， A S P P 蛋白 家族 与人类肿瘤密切相关. AS P P 1 及AS P P 2 通过增 强P 5 3 与D N A 的结合， 促进P 5 3 促凋亡基因启动 子的活化 ， 从而特异性增强 P 5 3 的 促细胞凋亡 功能， 但对P 5 3 的细胞生长停滞功能没有影响， S a m u e l s e t 扩a 通 过体 外实 验 证实了 这一点 ， 在表 达A S P P 2 的 U 2 0 S 细胞内 ， 检测P 5 3 是选择与抗凋 亡基因B a x 的启动子

20、结合还是与细胞周期依赖 J性 激酶抑制剂P 2 1 的启动子结合， 结果显示P 5 3 更易与促凋亡基因B a x 的启动子结合 而i A S P P 与 A S P P I 及 A S P P 2 的 功能 刚 好 相反， 他能 抑 制细 胞凋亡， 因为i A S P P 与A S P P l / A S P P 2 一样， 具有 相同的与P 5 3 结合的区域， 故其可通过与A S P P 1 和A S P P 2 竞争与P 5 3 结合， 从而抑制P 5 3 的抑癌 功能. 2 . 2与P 5 3 的关系众所周知， P 5 3 蛋白 在细胞凋 亡过程中 起着至关重要的作用. 根据细胞内

21、P 5 3 的状态可将肿瘤分为2 类， 即野生型P 5 3 肿瘤和 突变型P 5 3 肿瘤. 据多项研究表明， 在5 0 %的肿 瘤 细 胞中 存在 着 P 5 3 突变 . V o g e l s t e i n e t a t “ 观 察发现， 具有遗传性P 5 3 基因突变的小鼠 在幼年 时即自 发发生肿瘤， P 5 3 的突变区域主要集中在 P 5 3 的核心区域或D N A 结合区， 与A S P P 作用区 域 相 一致 . I w a b u c h i e t .7 f “ 在 早期的 研究中 发 现 ， 当P 5 3 D NA 结合区域的R 1 7 5 H 或R 2 7 3

22、H 发生突 变后， 5 3 B P 2 就不能与P 5 3 相互作用. 随后G o r i n a e t a 1 14 1 又观察到， P ”最易发生突变的2 个区域 ( R 2 4 8 W和R 2 7 3 H ) ， 也是P 5 3 的 D N A 结合区域及 与 A S P P 2 结 合的区 域， 尽管S a m u e l s e t 扩， 通过体 外实验发现， A S P P 1 及A S P P 2 既能与野生型P 5 3 结合， 也能与突变型P 5 3 结合， 但突变后的P 5 3 已 不再能与A S P P 蛋白 相互作用， 这样， A S P P 就不 能发挥其增强P 5

23、3 的促凋亡作用而诱导细胞凋 亡.研究者进一步研究发现， 在肿瘤中当介导P 5 3 与A S P P 2 相互作用的一个重要氨基酸残基R 1 8 1 突变成亮氨酸或异亮氨酸， 这些残基就不再能 与 A S P P 1 或 A S P P 2 共同作用来增强肿瘤抑制基 因B a x 的促凋亡作用. 与此同时， 研究者又发现， 仍有大量肿瘤发 生于含有未突变P 5 3 即野生型P 5 3 细胞中， 例如 在白血病、乳腺肿瘤以及肝脏的恶性肿瘤中， w w w . w j g n e t . c o m 万方数据 李彦， 等. A S P P 蛋白 家族的研究进展 2 5 2 9 P 5 3 的突变率

24、小于2 5 % ， 此时肿瘤细胞主要通过 下调A S P P 1 及A S P P 2 的表达量或使i A S P P 的表 达量升高来抑制细胞凋亡. L i u e t a t “ 发现在含 有野生型P 5 3 的肿瘤细胞中， A S P P 1 及A S P P 2 的 m R N A 的表达下降 ， 其下降可能与A S P P 的5 非 转录区 C p G 岛的 异常高甲 基化有关， 但因目 前 对 A S P P 的上游调节器的研究尚处于探索之中， 故 导致其甲基化的具体机制尚待进一步研究。 此 外， 在含有野生型P 5 3 的 肿瘤细胞中 ， A S P P 蛋白 自 身是否发生了突

25、变也是值得思考的问题， 尽 管Mo r i e t a t “ 通过对大量不论是表达野生型还 是突变型P ”的肿瘤细胞进行观察， 均未发现 5 3 8 P 2 存在突变， 但这并不能说明A S P P 蛋白自 身是否发生了突变. 3与其他蛋白质的关系 A S P P 作为能决定细胞凋亡的重要蛋白 ， 他们自 身是否受到严格的调节亦是科学家们一直探索 的问题 到目 前为止， 通过酵母双杂交实验己 发 现至少6 种能与A S P P 2 发生作用的蛋白质， 即: B c l- 2 ( E s p a n e l e t 劝18 1, p 6 5 / R e l ( H e lp s e t 劝，

26、， 蛋白 质 磷 酸酶 困a u m o v s k i e t a 乃 6 1, c - Y e s 相关 蛋 白 / Y A P ( Y a n g e t 劝19 1， 结 肠 腺 瘤样息肉 病同 系 物 / A P L I 伽a k a g a w a e t a 乃 12 a 及丙 型 肝炎 病毒 ( C a o “ 劝2 11 . A S P P 2 仍 然 通 过其 谷 氨酸重 复 和S H 3 结 构域与这些蛋白结合; 同时， 除P 5 3 之外的能与 A S P P 1 结合的蛋白 质也相继被发现. 3 . 1 B c l - 2 B c l - 2 是一种早以被证实能抑制细

27、胞凋 亡， 延长细胞寿命的蛋白质. 他能够抑制P 5 3 诱 导的细胞凋亡而不影响其对细胞周期的阻滞作 用. A S P P 2 与B c l - 2 的结合区域和其与P 5 3 的结合 区域相同， 即S H 3 结构域和谷氨酸重复序列， 故 P 5 3 与B c l - 2 不能同时与A S P P 2 结合， 他们通过竞 争与A S P P 2 结合. 已知B c l - 2 能够抑制P 5 3 介导的 凋亡而不影响其对细胞周期的调节， 其中可能 的机制是， A S P P 2 通过与B c l - 2 竞争与P 5 3 结合， 使B c l - 2 与P 5 3 隔离， 抑制B c l

28、- 2 ， 从而加强了 P 5 3 介导的促细胞凋亡作用. 但是， B c l - 2 还可以 通过 抑制另一种与P 5 3 类似的能导致细胞凋亡的转 录因子E 2 F - 1 来抑制凋亡， 而研究发现， A S P P 并 不能影响E 2 F - 1 介导的细胞凋亡. 这是否意味着 B c l - 2 是通过两套不同的机制分别作用于P 5 3 和 E 2 F - 1 从而 达到 抑制 细胞 凋亡的 作用的 ， 或 者可 以 说A S P P 1 和A S P P 2 的促进细胞凋亡的作用并 不是完全通过抑制B c l - 2 来实现的， 而只能说是 增强了 P 5 3 的 促凋亡作用m .

29、总之， A S P P 2 与 B c l - 2 的相互作用的结果及其重要性尚待进一步阐明. 3 .2 P 6 5 Y a n g e t a 1 9 通过实验发 现， A S P P 2 能 与N F - K B 的亚单位P 6 5 ( R e I A ) 发生相互作用. N F - K B 是核因子中重要的一组蛋白质， 包括 N F - K B I ( P 5 0 ) , N F - K B 2 ( P 5 2 ) 和R e l 癌蛋白如 R e I A ( P 6 5 ) , R e 1 B ( P 6 8 ) 及c - R e l 等， 是普遍存在于 细胞质中的一种快反应转录因子，

30、一般以二聚 体形 式存 在.在静 息时 他与 抑制性 K B ( i n h i b i t o r y K B , I K B ) 结合而形成一种无活性的三聚体形式， 当细胞受到应激原等外界刺激时， I K B 的丝氨酸 残基磷酸化， 并进一步泛素化， I K B 与N F - K B 分 离， N F - K B 得以 释 放出 来， 迅速发生核易 位， 与 相应的序列结合， 从而启动或增强某些基因的 转录. 5 3 B P 2 ( 即 A S P P 2 的第1 2 3 - 1 1 2 8 个氨基酸) 能与P 6 5 的中心区域， 包括: 二聚体化功能区， 核 定位信号及富含脯氨酸的基序

31、结合， 过表达的 P 6 5 能导致5 3 B P 2 过表达从而抑制细胞凋亡， 但 5 3 B P 2 只是A S P P 2 的一个片段， P “对完整的 A S P P 1 及A S P P 2 的 作用和影响尚 待进一步 研究. 总之， 癌症是对人类生命威胁最严重的疾 病， 全世界科学家多年来一直致力于寻找根除 他的有效方法， A S P P 的发现又一次证明了抑癌 基因的力量， 也大大激发了科学家前进的信心， 但目 前对A S P P 的研究才刚起步， 对A S P P 的调 控机制的进一步探讨， 通过抑制i A S P P 或激活 A S P P 来提高 P 5 3 的 诱导细胞凋

32、亡的 功能， 开发能 对A S P P 基因 产生 修复和激活作用的 药物， 并将 之应用于临床， 将是科学家下一步努力的方向. .裘用要点 肿瘤的基因治疗 已成 为继手术、 放疗、化疗后发 展起来的肿瘤治 疗第四大疗法， 在 提高恶性肿瘤治 疗效果、延长生 存时间、降低放 疗和化疗副作用 方面发挥 了重要 作用. 而AS P P 家 族的发现又一次 证明了抑癌基因 的作用， 但目 前时 A S P P 的研究才刚 起步， 对A S P P 的 调控机制 的进一 步探讨，通过抑 制i AS P P 或激 活 A S P P 的手段来提 高P 5 3 的诱导细胞 A亡的功能， 开发 能时A S

33、P P 基因产 生修 复和激活作 用的药物， 并将之 应用于临床， 将是 科学家下一步努 力的方向， 参考文献 S a m u e l s - L e v Y , O C o n n o r D J , B e r g a m a s c h i D , T r i - g i a n t e G , H s i e h J K , Z h o n g S , C a m p a r g u e 1 , N a u - m o v s k i L , C r o o k T , L u X . A S P P p r o t e i n s s p e c i f i c a l l y s

34、t i mu l a t e t h e a p o p t o t i c f u n c t i o n o f p 5 3 . Mo l C e l l 2 0 0 1 ; 8 : 7 8 1 - 7 9 4 B e r g a m a s c h i D , S a m u e l s Y , O N e il N J , T r i g i a n t e G , C r o o k T , H s i e h J K , O C o n n o r D J , Z h o n g S , C a m p a r - g u e 1 , T o ml i n s o n ML , K

35、 u w a b a r a P E , L u X . i A S P P o n c o p r o t e i n i s a k e y i n h i b i t o r o f p 5 3 c o n s e r v e d fr o m w o r m t o h u ma n , N a t G e n e t 2 0 0 3 ; 3 3 : 1 6 2 - 1 6 7 S l e e E A , L u X . T h e A S P P f a m i l y : d e c i d i n g b e t w e e n l i f e a n d d e a t h a

36、 f t e r D N A d a m a g e . T o x i c o l L e t t 2 0 0 3 ; 1 3 9 : 8 1 一7 G o r in a S , P a v l e t i c h N P . S t r u c t u r e o f t h e p 5 3 t u m o r s u p p r e s s o r b o u n d t o t h e a n k y r i n a n d S H 3 d o m a i n s o f 5 3 B P 2 . S c i e n c e 1 9 9 6 ; 2 7 4 : 1 0 0 1 - 1 0

37、 0 5 l wa b u c h i K , B a r t e l P L , L i B , Ma r r a c c i n o R , F i e l d s S . T w o c e ll u l a r p r o t e i n s t h a t b i n d t o w i l d - t y p e b u t n o t m u t a n t p 5 3 . P r o s N a t l A c a d S c i U S A 1 9 9 4 ; 9 1 : 6 0 9 8 - 6 1 0 2 N a u m o v s k i L , C l e a ry M

38、 L . T h e p 5 3 - b i n d i n g p r o t e i n 5 3 B P 2 a l s o i n t e r a c t s wi t h B c 1 2 a n d i m p e d e s c e l l c y c l e p r o g r e s s i o n a t G 2 / M. Mo l C e l l B i o l 1 9 9 6 ; 1 6 : w w w . 叻 n e t . c o m 万方数据 2 5 3 0 I S S N 1 0 0 9 - 3 0 7 9 C N 1 4 - 1 2 6 0 / R世界华人消化杂志

39、2 0 0 6 年9 月8 日第1 4 卷第2 5 期 .同行评价 本 文较全 面、细 致地介绍了A S P P 家族的结构， 功能 及与肿瘤抑制基 因P 5 3 的关系的研 究进展， 使人们对 P 5 3 诱导细胞凋亡 或细胞周期阻滞 的分子机制有了 更进一步认识， 为 通过抑制i AS P P 或激活A S P P 来提 高P 5 3 的诱导细胞 凋亡的功能来达 到治疗肿瘤的 目 的提 出了新的研 究思路. 该文对肿 瘤治疗研究具有 一定指导意义. 1 5 1 6 1 7 1 8 1 0 1 9 1 1 2 0 1 2 1 3 3 8 8 4 - 3 8 9 2 S l e e E A ,

40、 OC o n n o r D J , L u X . T o d i e o r n o t t o d i e : h o w d o e s p 5 3 d e c i d e ? O n c o g e n e 2 0 0 4 ; 2 3 : 2 8 0 9 - 2 8 1 8 S l e e E A , G i l l o t i n S , B e r g a m a s c h i D , R o y e r C , L l a n o s S , A l i S , ) i n B , T r i g i a n t e G , L u X . T h e N - t e r

41、m i n u s o f a n o v e l i s o f o r m o f h u m a n i A S P P i s r e q u i r e d f o r i t s c y t o p l a s m i c l o c a l i z a t i o n . O n c o g e n e 2 0 0 4 ; 2 3 : 9 0 0 7 - 9 0 1 6 Y a n g J P , H o r i M, T a k a h a s h i N , K a w a b e T , K a t o H , O k a m o t o T . N F - k a p p

42、 a B s u b u n i t p 6 5 b i n d s t o 5 3 B P 2 a n d i n h i b i t s c e l l d e a t h i n d u c e d b y 5 3 B P 2 . O n c o g e n e 1 9 9 9 ; 1 8 : 5 1 7 7 - 5 1 8 6 A o Y , R o h d e L H , N a u mo v s k i L . p 5 3 - i n t e r a c t i n g p r o t e i n 5 3 B P 2 i n h i b i t s c l o n o g e n

43、i c s u r v i v a l a n d s e n s i t i z e s c e l l s t o d o x o r u b i c i n b u t n o t p a c l i t a x e l - i n d u c e d a p o p t o s i s . O n c o g e n e 2 0 0 1 ; 2 0 : 2 7 2 0 - 2 7 2 5 I w a b u c h i K , L i B , Ma s s a H T , T r a s k B J , D a t e T , F i e l d s S . S t i mu l a

44、t i o n o f p 5 3 - me d i a t e d t r a n s c r i p t i o n a l a c t i v a t i o n b y t h e p 5 3 - b i n d i n g p r o t e i n s , 5 3 B P 1 a n d 5 3 B P 2 . I B i o l C h e m 1 9 9 8 ; 2 7 3 : 2 6 0 6 1 - 2 6 0 6 8 张云， 刘泽军， 李维， 杨丽华， 顾寿智， 卢欣. 肿瘤细胞 中 A S P P 2 mR NA 的表达及意义. 第三军医大学学报 2 0 0 3 ; 2

45、5 : 2 1 0 3 - 2 1 0 5 L o s s o s I S , N a t k u n a m Y , L e v y R , L o p e z C D . A p o p - t o s i s s t i mu l a t i n g p r o t e i n o f p 5 3 ( A S P P 2 ) e x p r e s s i o n d i f f e r s i n d i f f u s e l a r g e B - c e l l a n d f o l l i c u l a r c e n t e r l y m p h o m a : c o

46、 r r e l a t i o n w i t h c l i n i c a l o u t c o me . L e u k L y m p h o m a 2 0 0 2 ; 4 3 : 2 3 0 9 - 2 3 1 7 Z h a n g X , Wa n g M, Z h o u C , C h e n S , Wa n g J . T h e e x p r e s s i o n o f i A S P P i n a c u t e l e u k e mi a s . L e u k R e s 2 1 1 4 2 0 0 5 ; 2 9 : 1 7 9 - 1 8 3

47、V o g e l s t e i n B , L a n e D , L e v i n e A J . S u r f i n g t h e p 5 3 n e t w o r k . N a t u r e 2 0 0 0 ; 4 0 8 : 3 0 7 - 3 1 0 L i u Z J , L u X , Z h a n g Y , Z h o n g S , G u S Z , Z h a n g X B , Y a n g X , X i n H M. D o w n r e g u l a t e d m R N A e x p r e s - s i o n o f A S

48、 P P a n d t h e h y p e r m e t h y l a t i o n o f t h e 5 - u n t r a n s l a t e d “ r e g i o n i n c a n c e r c e l l l i n e s r e t a i n i n g w i l d - typ e p 5 3 . F E B S L e t t 2 0 0 5 ; 5 7 9 : 1 5 8 7 - 1 5 9 0 Mo r i T , O k a mo t o H , T a k a h a s h i N , U e d a R , O k a mo

49、- t o T . A b e r r a n t o v e r e x p r e s s i o n o f 5 3 B P 2 m R N A i n l u n g c a n c e r c e l l l i n e s . F E B S L e t t 2 0 0 0 ; 4 6 5 : 1 2 4 - 1 2 8 E s p a n e l X , S u d o l M. Y e s - a s s o c i a t e d p r o t e i n a n d p 5 3 - b i n d i n g p r o t e i n - 2 i n t e r a c t t h r o u g h t h e i r WW a n d S H3 d o ma i n s . J B i o l C h e m 2 0 0 1 ; 2 7 6 : 1 4 5 1 4 - 1 4 5 2 3 H e l p s N R , B a r k e r H M , E l l e d g e S J , C o h e n 叮. P r o - t e i n p h o s p h a t a s e 1 i n t e r a c t