APOBEC家族介导天然抗病毒免疫的新型宿主细胞因子.pdf

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1、A P O B E C家族： 介导天然抗病毒免疫的新型宿主细胞因子 李卫中， 洪敏， 李琦涵* （中国医学科学院 中国协和医科大学 医学生物学研究所病毒免疫实验室，昆明6 5 0 1 1 8） 中图分类号： R 3 9 2 . 1 2 文献标识码： A 文章编号： 1 0 0 0 - 8 7 2 1 （2 0 0 6） 0 1 - 0 0 7 4 - 0 5 收稿日期： 2 0 0 5 - 0 6 - 0 9；修回日期：2 0 0 5 - 0 9 - 0 9 作者简介： 李卫中 （1 9 7 1 -） ， 男， 河南焦作人， 在读博士研究生， 主要从事病毒分子生物学研究。E - m a i l

2、： LW Z H N 1 2 6 . c o m *通讯作者：李 琦 涵，研 究 员，博 士 生 导 师。T e l：8 6 - 8 7 1 - 8 3 3 5 9 0 5；E - m a i l：q i h a n l i 2 1 c n . c o m 天然免疫在机体抵御病毒感染的过程中发挥着重要的 功能。近年来， 一些介导天然免疫的新型宿主细胞因子陆续 被发现， 其中A P O B E C家族 （a p o l i p o p r o t e i nBm R N Ae d i t i n g e n z y m e - c a t a l y t i c p o l y p e p t

3、i d e f a m i l y， 载脂蛋白Bm R N A编辑 酶催化多肽家族） 作为一种具有独特抗病毒机制的蛋白质分 子， 越来越受到人们关注， 已成为生命科学研究的热点。它 们能够在D N A或R N A水平上改变病毒的遗传信息， 这一称 为编辑 （e d i t i n g） 的修饰和加工过程， 可以在多种病毒的基因 组或其逆转录产物中引入高频突变，进而诱导其降解、 干扰 其复制或者严重影响病毒蛋白的生物学功能。 A P O B E C家族抗病毒作用的发挥是通过脱氨基反应来 实现的。高等动物主要存在两种脱氨基类型： 一种由腺嘌呤 脱氨生成次黄嘌呤 （A I） ， 另一种由胞嘧啶脱氨转

4、变为尿嘧 啶 （C U） 。这两个过程分别是由腺苷脱氨酶家族和胞嘧啶 脱氨酶家族（即A P O B E C家族） 介导完成的。比较而言， 后 者作用更为广泛， 功能更为重要， 其家族成员包括： 活化诱导 的脱氨酶 （a c t i v a t i o n - i n d u c e dd e a m i n a s e，A I D） 、A P O B E C 1、 A P O B E C 2、A P O B E C 3 AG等十余种。由于A I D分子主要 参与免疫球蛋白基因的类别转换 （c l a s s - s w i t c hr e c o m b i n a t i o n， C S

5、 R）和体细胞高频突变 （s o m a t i ch y p e r m u t a t i o n），所以它 与适应性免疫应答有密切关系， 此处不予赘述。其余 A P O B E C分子则对天然免疫应答的发生具有重要意义， 它们 在基因定位、 蛋白结构、 作用对象及作用方式等方面既有共 性， 又有区别。 1 A P O B E C 1分子 它是最早发现的A P O B E C家族成员， 其基因位于1 2号 染色体， 分子量约2 7 k D，表现出狭窄的组织特异性分布 （主 要在小肠表达） 。肠上皮内的A P O B E C 1通过将载脂蛋白B （a p o B）m R N A中第6 6 6

6、 6位的C变为U， 使得编码谷氨酰胺 的密码子C A A变为终止密码子U A A，产生截短的a p o B m R N A （A p o B 4 8） 。A p o B 4 8与肝特异性的全长载脂蛋白B （A p o B 1 0 0） 在脂类代谢中发挥不同的功能。 A P O B E C 1介导的CUR N A编辑发生于已经剪切和 加尾后的单链m R N A模板， 它要求在编辑位点附近存在一 个 3 0 n t的确定序列， 同时它还需要蛋白辅助因子以装配为 功能性的复合物 （即全酶或编辑体） 。象多数胞嘧啶脱氨酶 一样， A P O B E C 1以同源二聚体形式发挥功能，这是因为其 活性位点

7、是由两个单体分子共同组成的。A P O B E C 1与 R N A相互作用需要辅助蛋白， 已证明此蛋白为A P O B E C 1互 补因子 （A P O B E C 1 c o m p l e m e n t a t i o n f a c t o r，A C F） 1 。它是一 种广泛分布于人体组织的6 5 k D蛋白，一方面能够结合脱氨 酶， 另一方面能够结合R N A底物。因为A P O B E C 1主要定 位于胞浆， A C F定位于胞核， 所以A P O B E C 1与A C F相互作 用有利于它进行胞浆 胞核转移， 从而在核内发挥R N A 编辑功能。A P O B E C

8、 1的底物特异性受A C F控制， A C F专一 性地募集A P O B E C 1到达载脂蛋白Bm R N A的特异性位点。 只有过量A C F存在时， A P O B E C 1才能使其它m R N A脱氨 基， 这种情况能够引发转基因动物的肝细胞癌和发育异常等 疾病 2 。同样， 过度表达A P O B E C 1也会导致其它R N A分 子的异常编辑。迄今为止， 尚无资料显示人A P O B E C 1 （h A 1） 对病毒感染有抑制作用， 但来源于大鼠的A P O B E C 1 （r A 1） 却可以同时强烈抑制V i f缺陷型以及野生型H I V， 其 抗病毒作用主要通过使H

9、 I V的基因组R N A以及逆转录过 程中产生的负链D N A发生CU编辑、 进而改变病毒的基 因序列并影响相应蛋白的功能来实现 3 。造成h A 1和r A 1 这种抗病毒特性差异的原因目前还不清楚。 2 A P O B E C 3 G分子 2 . 1 A P O B E C 3 G的基因定位、 差异性表达及组织分布 A P O B E C 3 G由S h e e h y 4 等利用差减杂交的方法发现，又称 为C E M 1 5， 其基因定位于2 2号染色体长臂2 2 q 1 2 -q 1 3 . 2， 含有8个外显子和7个内含子，编码3 8 4个氨基酸。 A P O B E C 3 G只

10、存在于人体某些细胞中而在其它细胞中表达 很少或缺乏。不含A P O B E C 3 G的细胞称为允许 （p e r m i s s i v e） 细胞， H I V的V i f缺失株 （ V i fH I V） 和野生型H I V能够在 此类细胞中进行正常的复制和增殖。非允许 （n o n - p e r m i s - s i v e）细胞含有A P O B E C 3 G， 它不支持 V i fH I V在其中的复 制和增殖， 但野生型H I V却不受影响。允许细胞包括： S U P T 1、J u r k a t、2 9 3 T、U 9 3 7、H e L a、C O S、C 8 1 6

11、 6、C E M - S S等， 而外周血单核细胞 （P B M C） 、 巨噬细胞 （M ） 、 T细胞、H u t 6 8 和人T淋巴瘤细胞系C E M则属于非允许 （n o n - p e r m i s s i v e） 细胞。将外源基因A P O B E C 3 G转入允许细胞可以使其表现 第2 2卷第1期 2006年1月 病毒学报 C H I N E S EJ O U R N A LO FV I R O L O G Y V o l . 2 2N o . 1 J a n u a r y2006 出非允许细胞表型，这一结果提示： A P O B E C 3 G就是导致 V i fH I

12、 V在非允许细胞中不能产生感染性病毒的主要因 素，但其作用可以被存在于野生型病毒颗粒内的V i f蛋白抵 消。 A P O B E C 3 G的组织表达谱不同于A P O B E C 1， 它主要分 布于脾脏、 胰腺、 卵巢、 睾丸、 胸腺及外周血单个核细胞 （ P B M C） ， 但在肌肉、 脑、 肾、 心等部位表达很少。总体而言， A P O B E C 3 G在人体中的分布与H I V易感染部位有相当大的 重叠性。与其它天然免疫抗病毒因子 （如腺苷脱氨酶、 R N a s e L、M x G T P酶、P K R） 不同，A P O B E C 3 Gm R N A和蛋白 质的合成不受

13、I型、型I F N及T N F 的影响 5 。此外， H I V感染也不能使其m R N A水平发生改变， 但用P M A （p h o r b o lm y r i s t a t e a c e t a t e，乙酰肉豆蔻佛波醇） 处理细胞可 使A P O B E C 3 G m R N A含量增加2 0倍。进一步研究发现 A P O B E C 3 G的表达明显受到P K CM E KE R K蛋白激酶级 联途径的调节。 2 . 2 A P O B E C 3 G在不同种属生物及不同人群的变异情况 通过对A P O B E C 3 G的序列进行分析， 陆续在非人灵长类 动物及小鼠体内找到

14、了一些A P O B E C 3 G的同源物， 但在酿 酒酵母、 果蝇和线虫等低等生物中未发现其匹配序列 4 ， 这 表明A P O B E C 3 G这种天然免疫成分是随着进化过程逐渐产 生的。但小鼠细胞中的A P O B E C 3 G与人A P O B E C 3 G相比， 作用的病毒D N A靶序列不同 6 。人群中A P O B E C 3 G也存 在微小变异， A n等调查了A P O B E C 3 G基因在不同地域人群 中的单核苷酸多态性 （S N P） 及单元型， 发现它们在亚洲人、 欧洲人和非洲人中存在差异， 这种差异对不同人群中H I V - 1 感染过程和A I D S

15、疾病进程发挥了不同影响 7 。 2 . 3A P O B E C 3 G的 分 子 组 成 及 其 抗H I V机 理 A P O B E C 3 G与A P O B E C 1序列相似， 它们都具有保守的、 依 赖锌离子的胞嘧啶脱氨酶活性位点模体 （a c t i v e s i t em o t i f） ， 其氨基酸组成为H - X - E - X 2 4 - 3 0- P - C - X - X - C，其中组氨酸 （H i s） 、 两个与锌离子结合的半胱氨酸 （C y s） 、 谷氨酸 （G l u） 至 关重要， 这四个氨基酸中的任何一个被替代都会造成其胞嘧 啶脱氨酶活性的完全丧

16、失 8，9 。所不同的是A P O B E C 3 G具 有两个活性位点而A P O B E C 1只有一个。此外， 这两种脱氨 酶的作用特点则有所不同： A P O B E C 1作用于R N A； 它只是 对靶序列 （即载脂蛋白Bm R N A） 中的单个胞嘧啶位点进行 脱氨； 其作用部位覆盖了2 0 3 0 n t的一段区域， 该区域由靶 位点C、 一个能与A P O B E C 1结合的茎环结构 U U U N（AU） U 及其下游的1 1 n t的系留序列 （m o o r i n gs e q u e n c e） 组成。 A P O B E C 3 G则相反， 它作用于H I V

17、在逆转录过程中合成的 单股负链D N A； 而且其功能更加强大， 可以使序列中1 2 % 的C脱氨转变为U； A P O B E C 3 G具有中等强度的序列特异 性， 倾向于在某些热点区域 （h o t s p o t） 发挥功能， 因其偏爱序 列为5 - P y - C - C *（指负链D N A， P y 代表A或T，*号代表 脱氨基部位） ， 所以在病毒基因组R N A及正链D N A中就会 造成GA高频突变。 V i fH I V在非允许细胞中复制的晚期，细胞内的 A P O B E C 3 G可以被包装入病毒粒子。该病毒粒子感染新的 细胞，进入下一轮复制周期后，A P O B E

18、 C 3 G发挥其功能。 但它并不作用于病毒基因组R N A， 而是作用于逆转录合成 的负链D N A，将C脱氨基转变为U。CU的转变进一步 引发如下三种不同的后续反应： （1）逆转录酶复合物的 R N a s eH活性降解R N A - D N A杂交体中的R N A，形成含有 U的单链c D N A，被尿嘧啶D N A糖苷酶 （u r a c i l - D N Ag l y c o - s y l a s e，U D G） 识别并移去U，产生无嘌呤嘧啶的位点 （A P位 点） ， 再被D N A碱基切除修复酶 （核酸内切酶） 作用，导致 D N A降解 1 0，1 1 ； （2）在负链c

19、 D N A中掺入U可以干扰正链 合成的起始 1 2 ； （3）如果逆转录过程能够以较低的效率成 功地完成， 双链D N A就会插入宿主基因组中， 负链中大量的 C U突变就会导致正链中出现大量GA突变， 以至于不 能编码功能性的病毒蛋白，或者因为提前形成终止密码子 而产生截短的无功能产物。还不清楚A P O B E C 3 G的脱氨酶 活性是否是抑制H I V复制的唯一决定因素。尽管两个报道 显示： A P O B E C 3 G的两个胞嘧啶脱氨酶活性位点的任何一 个突变都能降低其脱氨酶活性和抗病毒功能 1 3，1 4 ， 但最近 另一项研究则称： A P O B E C 3 G分子中位于C

20、末端的活性位 点的点突变虽然几乎完全剥夺了A P O B E C 3 G的抗病毒功 能， 但它仍然保留了相当水平的脱氨酶活性。这表明 A P O B E C 3 G的脱氨酶活性对于调控H I V的感染性是必要 的， 但并不完全决定其抗病毒功能 1 5 。A P O B E C 3 G作用于 单股负链D N A的特性对于其抗病毒活性而言似乎是理想 的， 因为它靶向于病毒复制的关键时刻。此时病毒的D N A 由于不是双链结构， 所以无法利用互补链进行修复。由此可 见， A P O B E C 3 G具有新颖而独特的抗H I V方式。 2 . 4 A P O B E C 3 G包装入病毒粒子的分子机

21、制 值得注意 的是， A P O B E C 3 G的抗病毒活性只有在其被包装到病毒粒 子中以后才能表现出来。人们观察到A P O B E C 3 G在靶细胞 中的表达并未导致 V i fH I V在第一轮复制过程中发生高频 突变， 释放出来病毒量也与正常水平相似， 只有当病毒再次 进入靶细胞后， 其增殖过程才会受到明显损害 1 6，1 7 。由此 可见， A P O B E C 3 G的正确定位对于其功能发挥有重要影响， 据推测， 这是为了确保A P O B E C 3 G与新生的c D N A及逆转 录复合物密切地接触 1 8 。 一个关键问题是：A P O B E C 3 G是如何包装到

22、病毒粒子 中的？至今人们对其包装机制还不是十分了解。这是因为 A P O B E C 3 G能包装到多种不同的病毒粒子中， 如H I V - 1、 S I V、 小鼠白血病病毒 （M L V） 、 马传染性贫血病毒 （E I A V） 等， 而这些病毒的R N A及蛋白组成差异较大， 缺乏一致性序 列或共有组分供A P O B E C 3 G利用以进入不同病毒颗粒内。 但是另一方面， 某些蛋白决定簇， 如核衣壳 （N C） 中的锌指模 体或逆转录酶中的Y X D D催化结构域在不同的逆转录病毒 相对保守且为病毒复制所必需， 因此， 理论上讲这些元件可 能会提供潜在的结合位点供A P O B E

23、 C 3 G包装利用 1 9 。C e n 等发现A P O B E C 3 G掺入病毒粒子不依赖病毒基因组R N A， 在细胞中表达G a g足以将A P O B E C 3 G包裹到G a g病毒样颗 57 1期 李卫中等： A P O B E C家族： 介导天然抗病毒免疫的新型宿主细胞因子 粒 （V L P） 中，G a g可与A P O B E C 3 G发生直接作用而不需要 R N A桥 2 0 。T i m o t h y等也证实， 与G a g中的核衣壳区 （N C） 结合能确保A P O B E C 3 G集中于成熟H I V - 1的核心， 使其与 逆转录复合物紧密靠近 1

24、8 。来自于S v a r o v s k a i a等的研究资 料却表明： H I V的调节蛋白T a t、R e v、V i f、V p r、V p u、N e f以及 G a g的任何一种组分 （M A、 C A、P 2、N C、P 1、P 6） 或P o l蛋白对 于A P O B E C 3 G掺入病毒粒子都是非必需的，是H I V基因组 R N A及宿主细胞R N A与A P O B E C 3 G的结合及相互作用导 致了它的特异性和非特异性包装 1 9 。A P O B E C 3 G的底物是 单链D N A，但它却能结合R N A， 这可能是由于它具有两个 锌指模体所致。最近的

25、确有资料显示A P O B E C 3 G在体外表 现出R N A结合活性， 并可以利用某种非病毒R N A作为底 物。 2 . 5 H I VV i f蛋白通过拮抗A P O B E C 3 G而有利于病毒生存 H I V通过表达V i f蛋白能够拮抗或逃避A P O B E C 3 G的抑 制。V i f蛋白的作用机理包括：（1） 诱导A P O B E C 3 G的泛素 依赖性降解 2 3，2 4 。 （2） 影响A P O B E C 3 Gm R N A的翻译过 程 1 0，1 7 。 （3） 阻断A P O B E C 3 G与病毒组分 （如H I V的核衣 壳蛋白或H I V基因

26、组R N A） 的结合位点， 抑制其掺入病毒粒 子 1 8 。由于V i f可能与A P O B E C 3 G同时存在于病毒粒子 中， 所以它也可能直接抑制A P O B E C 3 G的脱氨酶活性。V i f 通过一系列手段降低了胞内的A P O B E C 3 G含量、 阻止了 A P O B E C 3 G的包装、 保证了具有V i f的野生型H I V在细胞 内的增殖过程能顺利进行。 近期研究发现， 虽然V i f可拮抗A P O B E C 3 G， 但H I V感 染表达高水平A P O B E C 3 G的细胞后， 仍会在H I V基因组中 造成一定程度的GA突变， 这实际上有

27、利于增加病毒基因 的多样性， 确保其逃避宿主的适应性免疫或抗病毒药物的作 用， 反映出A P O B E C 3 G既不利于病毒的生存又有利于其进 化的两重性。例如， 已经发现GA突变可使A I D S治疗过 程中的蛋白酶抑制剂失去功能 2 7 。同时人们发现， 即使有 V i f存在， 当病毒在非允许细胞培养物中经过几次传代后，G A突变仍然会发生 2 8 。而且与其在允许细胞中传代相 比， 含有更显著的GA突变 1 4 。这是否意味着H I V慢性 感染过程中V i f对A P O B E C 3 G的拮抗作用发生了某种程度 的降低， 还有赖于进一步证实。 2 . 6 A P O B E

28、C 3 G对逆转录病毒的广泛抑制及其与V i f之间 的物种特异性相互作用 A P O B E C 3 G可以影响多种逆转录 病毒的增殖过程， 然而它与V i f之间的作用则具有较严格的 物种特异性。例如， 在缺乏V i f的情况下， 来源于人的 A P O B E C 3 G （h u A P O B E C 3 G） 可抑制许多在序列上差异很大 的病毒 （H I V、 S I V、M L V及E I A V等） 的复制 1 1，1 3 。同样， 多个不同物种的A P O B E C 3 G， 如来源于人、 恒河猴、 非洲绿 猴及 小 鼠 的A P O B E C 3 G（分 别 命 名 为

29、h u A P O B E C 3 G、 m a c A P O B E C 3 G、a g m A P O B E C 3 G、m u A P O B E C 3 G） 均能抑制 V i fH I V - 1 1 0 。但是， H I V - 1的V i f蛋白只能拮抗来自人和 黑猩猩的A P O B E C 3 G（即h u A P O B E C 3 G和c h i A P O B E C 3 G） ， 而 不 能 拮 抗 m a c A P O B E C 3 G、a g m A P O B E C 3 G 及 m u A P O B E C 3 G的作用，因此人和黑猩猩能够感染野生型

30、 H I V - 1， 而恒河猴、 非洲绿猴及小鼠不会感染野生型H I V - 1。 与此类似， 非洲绿猴S I V（S I V a g m） 的V i f蛋白虽能拮抗 a g m A P O B E C 3 G 及 m a c A P O B E C 3 G， 却 不 能 阻 止 h u A P O B E C 3 G及c h i A P O B E C 3 G发挥功能，所以野生型 S I V a g m只会感染非洲绿猴和恒河猴， 而不会使人及黑猩猩 发病。研究发现， 人和非洲绿猴的A P O B E C 3 G序列具有 7 7 %的相似性， 但仅仅1 2 8位一个氨基酸 （h u A P

31、O B E C 3 G为 L y s，a g m A P O B E C 3 G为A s p） 的差异就决定了它们与V i f的 结合具有病毒特异性 2 5，2 6 ，即h u A P O B E C 3 G只能与H I V - 1 V i f结合而a g m A P O B E C 3 G只能和S I V a g mV i f作用。这个 氨基酸残基因此构成了H I V - 1和S I V a g m感染宿主范围的 一个关键决定因素。人A P O B E C 3 G一个氨基酸的改变就能 使其作用被S I V a g m的V i f所阻断， 这一现象令人不安地暗 示， S I V a g m V

32、 i f只 需 要 发 生 微 小 的 变 异 就 能 克 服 人 A P O B E C 3 G这一生物学屏障并因此适应人类宿主。另外值 得注意的是， h u A P O B E C 3 G敏感的M L V及E I A V本身并不 编码V i f基因， 它们是如何逃避小鼠或马体内h u A P O B E C 3 G 类似物的抗病毒作用而在宿主细胞中生存下来目前还不清 楚。可能它们的某些基因产物存在一定的V i f样活性， 或者 这些病毒只在A P O B E C 3 G阴性的细胞中复制 1 3 。因为至 少在小鼠， A P O B E C 3 G的基因表达谱分布有限。 2 . 7 A P

33、O B E C 3 G对其它病毒和人体自身逆转录元件的抑 制功能不久前发现A P O B E C 3 G对其它有逆转录过程的病 毒感染有抵御作用， 例如它可有效抑制H B V感染。T u r e l l i 等将H B V - p r o d u c i n g质粒和A P O B E C 3 G表达质粒共转染 H u h 7肝 癌 细 胞 系， 结 果 显 示 与 对 照 质 粒 相 比， 转 染 A P O B E C 3 G的细胞产生的H B VD N A降低了5 0倍 2 1 。由 于实验中H B V的基因序列并未发生明显的核苷酸改变， 而 且已经丧失了催化功能的A P O B E C

34、 3 G衍生物虽不能抑制 V i fH I V却仍能有效抑制H B V，提示A P O B E C 3 G通过不 同的机制分别对H I V和H B V发挥了作用。T u r e l l i等进一 步证实A P O B E C 3 G虽然不会使H B V的D N A或R N A脱氨 基， 但可以阻断H B V前基因组R N A包裹到衣壳中的装配过 程， 它还可能通过使H B V逆转录复合物丧失稳定性或阻止 H B VD N A的积聚来实现其抗病毒功能。然而也有资料表 明： 在H e p G 2肝癌细胞系中的确存在一些A P O B E C 3 G介导 的H B VD N A脱氨基反应， 因此A

35、P O B E C 3 G抗H B V感染的 真实机制仍有待于进一步研究。 迄今为止， 虽然大多数资料支持A P O B E C 3 G主要参与 宿主对病原体的防御反应， 但也有证据表明细胞内存在它的 内源性生理靶标。逆转录元件 （即逆转座子或内源性逆转录 病毒， H E R V s） 在人和小鼠基因组中大约占1 0 %， 其中大多 数元件由于积聚了失活突变而丧失了复制能力， 但某些序列 （如I A P元件） 由于其编码产物具有逆转录酶活性， 所以仍 旧是可移动的。已知宿主发展了一些机制去静息这些元件， 如C p G甲 基 化。 除 此 以 外，最 近 E s n a u l t等 发 现，

36、A P O B E C 3 G也能够明显抑制I A P和M u s D元件的逆转座， 67 病毒学报 2 2卷 并在其D N A拷贝中诱导GA高频突变 2 2 。虽然逆转座 参与基因组重塑， 有利于机体适应外界环境， 但是它也有潜 在的危险性， 因为逆转录元件不受控制的转移和插入可能会 破坏某些重要基因的读码框、 影响其正常剪接或导致基因的 转位和重排。A P O B E C 3 G通过将C脱氨， 使逆转录产物去 稳定， 可以抑制某些逆转录元件的扩散， 所以对哺乳动物基 因组起到了保护作用。 3 其它A P O B E C分子 A P O B E C 3 F是另外一种重要的抗病毒因子， 其基因

37、存 在于2 2号染色体， 含有7个外显子， 距离A P O B E C 3 G基因 不到3 0 k b， 所以两者可能被同时调控。A P O B E C 3 F的m R - N A在 多 种 人 体 组 织 中 表 达，表 达 谱 非 常 类 似 于 A P O B E C 3 G。两者在蛋白质序列上也具有很大的相似性， 都 有两个保守的含锌指结构的活性位点， 而且它们都是通过形 成同源二聚体的方式发挥作用， 它们之间也可以形成异源二 聚体， 其生物学活性不受影响。A P O B E C 3 F和A P O B E C 3 G 的抗病毒机制相同， 但两种酶在进化过程中演化出两种不同 的序列偏爱

38、性， 前者为5 - C - C - C*或T - C - C*（指负链 D N A，*号代表脱氨基部位） ，而后者为5 - T - T - C * 2 9 。V i f 同样可以防止A P O B E C 3 F掺入H I V - 1粒子当中。 目前， 对其它A P O B E C分子的研究并不深入， 仅知 A P O B E C 3 A局限性地表达于角质形成细胞，将胞内序列作 为其靶分子； A P O B E C 3 E似乎是个假基因；A P O B E C 2基因 位于第6号染色体， 在心脏和骨骼肌中存在丰富的转录本， 其靶标尚不清楚。比较分析发现， 脊椎动物2 2号染色体的 长臂上串联排

39、列着A P O B E C 3 A3 G等多个基因， 而非灵长 类动物 （如小鼠） 在同样的位点只存在一个单独的A P O B E C 3 基因 3 0 ， 人们据此推测： 通过在A P O B E C基因中积累非同 义突变， 尤其在重要的编码带电荷氨基酸的位点发生突变， A P O B E C基因簇得到了扩大， 由此来适应进化上的更高需 求。 A P O B E C家族新成员的不断发现及其功能的阐明， 加深 了人们对细胞内天然抗病毒因子作用方式及作用机制的了 解， 为深入探讨病毒与宿主细胞之间复杂而微妙的关系以及 病毒性疾病的预防和治疗提供了新的视角和思路。 参考文献： 1M e h t a

40、A，K i n t e rMT，S h e r m a nNE，e t a l .M o l e c u l a r c l o n i n go f a p o b e c - 1c o m p l e m e n t a t i o n f a c t o r，an o v e lR N A - b i n d i n gp r o t e i n i n - v o l v e d i n t h e e d i t i n go f a p o l i p o p r o t e i nBm R N A J.M o l C e l l B i o l， 2 0 0 0，2 0 （5）

41、：1 8 4 6 - 1 8 5 4 . 2Y a m a n a k aS，B a l e s t r aME，F e r r e l lLD，e t a l . A p o l i p o p r o t e i nB m R N A - e d i t i n gp r o t e i n i n d u c e s h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a a n dd y s p l a - s i a i n t r a n s g e n i c a n i m a l s J. P r o cN a t lA c a dS c

42、iU S A，1 9 9 5，9 2 （1 8） ：8 4 8 3 - 8 4 8 7 . 3 B i s h o pKN，H o l m e sRK，S h e e h yAM，e t a l . A P O B E C - m e d i a t e d e d i t i n go f v i r a lR N A J. S c i e n c e，2 0 0 4，3 0 5（5 6 8 4） ：6 4 5 . 4S h e e h yAM，G a d d i sNC，C h o i JD，e t a l . I s o l a t i o no f ah u m a n g e n e

43、 t h a t i n h i b i t sH I V - 1 i n f e c t i o n a n d i s s u p p r e s s e db y t h e v i r a lV i f p r o t e i n J. N a t u r e，2 0 0 2，4 1 8（6 8 9 8） ：6 4 6 - 6 5 0 . 5R o s eKM，M a r i nM，K o z a kSL，e t a l . T r a n s c r i p t i o n a l r e g u l a t i o n o fA P O B E C 3 G，a c y t i d

44、i n e d e a m i n a s e t h a t h y p e r m u t a t e s h u m a n i m - m u n o d e f i c i e n c yv i r u s J. JB i o lC h e m，2 0 0 4，2 7 9（4 0） ：4 1 7 4 4- 4 1 7 4 9 . 6K o b a y a s h iM，T a k a o r i - K o n d oA，S h i n d oK，e ta l .A P O B E C 3 G t a r g e t s s p e c i f i c v i r u s s p e

45、 c i e s J. JV i r o l，2 0 0 4，7 8（1 5） ：8 2 3 8- 8 2 4 4 . 7A nP，B l e i b e rG，D u g g a l P，e t a l . A P O B E C 3 Gg e n e t i c v a r i a n t s a n d t h e i r i n f l u e n c e o n t h ep r o g r e s s i o nt oA I D S J. JV i r o l，2 0 0 4，7 8 （2 0） ：1 1 0 7 0 - 1 1 0 7 6 . 8N a v a r a t n a

46、 mN，B h a t t a c h a r y aS，F u j i n oT，e t a l . E v o l u t i o n a r y o r i - g i n s o f a p o Bm R N Ae d i t i n g：c a t a l y s i sb ya c y t i d i n ed e a m i n a s e t h a t h a s a c q u i r e dan o v e lR N A - b i n d i n gm o t i f a t i t s a c t i v e s i t e J. C e l l， 1 9 9 5，8

47、 1 （2） ：1 8 7 - 1 9 5 . 9Y a m a n a k aS，P o k s a yKS，B a l e s t r aME，e t a l . C l o n i n g a n dm u t a - g e n e s i s o f t h e r a b b i tA p o Bm R N Ae d i t i n gp r o t e i n . Az i n cm o t i f i s e s s e n t i a l f o r c a t a l y t i c a c t i v i t y，a n d n o n c a t a l y t i c

48、 a u x i l i a r y f a c t o r （s）o f t h e e d i t i n g c o m p l e xa r ew i d e l yd i s t r i b u t e d J. JB i o l C h e m，1 9 9 4， 2 6 9 （3 4） ：2 1 7 2 5 - 2 1 7 3 4 . 1 0M a r i a n iR，C h e nD，S c h r o f e l b a u e rB，e t a l. S p e c i e s - s p e c i f i c e x - c l u s i o no fA P O B

49、E C 3 Gf r o m H I V - 1v i r i o n sb y V i f J.C e l l， 2 0 0 3，1 1 4 （1） ：2 1 - 3 1 . 1 1H a r r i sRS，B i s h o pKN，S h e e h yAM，e t a l . D N Ad e a m i n a t i o n m e d i a t e s i n n a t e i m m u n i t yt or e t r o v i r a l i n f e c t i o n J. C e l l，2 0 0 3， 1 1 3 （6） ：8 0 3 - 8 0 9 . 1 2K l a r m a n nGJ，C h e nX，N o r t hTW，e t a l . I n c o r p o r a t i o n o f u r a c i l i n t om i n u s - s t r a n d e