CD80和CD86介导的共刺激信号的比较及其生物学作用.pdf

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1、国际免疫学杂志2 0 0 6 年1 月第2 9 卷第1 期I n t e rn a t i o n a l j o u r n a l o f i m m u n o l o g y , J a n u a ry 2 0 0 6 , V o l 2 9 . N o . I 综述 C D 8 0 和C D 8 6 介导的共刺激信号的 比较及其生物学作用 陈洁孙中文 摘要共刺激信号在T 细胞的活化中具有重要的作用， C D 8 0 和C D 8 6 是两个重要的共刺激分子。 尽管两者存在许多相似之处， 但随着研究的深人， 发现两者在分子结构、 所介导的生物学功能等方面 均存在着诸多的不同。研究两者

2、区别对于更好的了解它们的功能具有重要的意义。 关键词 文章编号 C D 8 0 ; C D 8 6 ; 移植排斥; 肿瘤; 调节性T 细胞 1 6 7 3 一 4 3 9 4 ( 2 0 0 6 ) 0 1 一 0 1 一 0 4中图分类号8 3 9 2 . 1 1文献标识码A T 细胞的有效活化需要两个信号的参与， 即需 要抗原肤- M H C 复合物与T C R - C D 3 结合提供第 1 信 号， 以及共刺激分子介导的第 2 信号。最基本的共 刺激信号由抗原递呈细胞表达的B 7 - 1 ( C D 8 0 ) , B 7 - 2 ( C D 8 6 ) 分子与T 细胞上表达的相应受体

3、提供。本文 将C D 8 0 和C D 8 6 介导的共刺激信号的特性及生物学 功能的不同作一综述。 1 C D 8 0 , C D 8 6 的分子结构和表达 1 9 8 9 年 F re e m a n 首次克隆了B 7 - 1 的c D N A并进 行序列分析， 并于1 9 9 3 再次克隆出了B 7 - 2 的c D N A , B 7 一和 B 7 - 2 是两个提供协同刺激信号的重要分 子 。 B 7 - 1 属于免疫球蛋白 超家族成员， 由1 4 9 1 饰基 因 所编码， 其中3 1 8 b p 一 1 1 8 1 b p 为一个开放读框， 据 其推测的多肤， 有典型的工 型膜蛋

4、白特征。氨基端 附近和紧靠梭基端处各有一个长的疏水区。氨基端 的 疏水序列有分泌性信号肤的特征。成熟的 B 7 - 1 分子含有2 6 2 个氨基酸， 含一个由2 1 6 个氨基酸组成 的胞膜外区， 一个由2 7 个氨基酸组成的疏水性跨膜 区和一个由 1 9 个氨基酸组成的胞浆区。胞膜外区 有一个免疫球蛋白V样结构域和一个 C 样结构域， 胞膜外区 还有8 个潜在的 糖基化位点2 1 。 B 7 - 2 由1 1 2 0 b p 的基因所编码， 其中 有一个9 8 1 个核昔酸组成的开放读框， 其氨基端也是一个分泌 性信号肤。其整个蛋白由3 0 6 个氨基酸组成， 含一 基金项目: 国家自 然

5、科学基金( 3 0 3 3 0 5 4 0 ) ， 江苏省自 然科学基金 ( B K 2 0 0 4 2 0 3 作者单位: 2 1 5 0 0 7 ， 苏州大学医学生物技术研究所( 硕士研究生) 审 校 者: 江苏省苏州大学医学院免疫学教研室邱玉华张 学光 个由2 2 0 个氨基酸组成的胞膜外区， 一个含2 3 个氨 基酸的疏水性跨膜区和一个含 6 0 个氨基酸的胞浆 区。其胞膜外区也含有一个免疫球蛋白超家族 V样 区和一个C 样区， 含有 8 个潜在的N连接糖基化位 点。 与 B 7 - 1 基因有 2 6 %的同源性。其胞浆区有 P K C 和酪蛋白激酶II的潜在的磷酸化位点， 提示可

6、能有信号 转导的 作用3 ,4 1 o B 7 - 1 和B 7 - 2 的 氨 基端的 V 区 和近 膜C 区 与1 9 的可变区( V ) 和恒定区( C ) 各 自具有同源性。 B 7 分子以单体形式表达于 A P C表面。未受抗 原刺激的 A P C中几乎不表达 B 7 分子， 但经活化后 B 7 - 1 和B 7 - 2 的表达显著上调。激活的B 细胞、 单核 细胞、 树突状细胞、 巨噬细胞和T 细胞上均表达高水 平B 7 - 1 和B 7 - 2 , B 7 - 2 还可在静止的单个核细胞和B 细 胞上 呈低水平表达 5 1 。 在活化的B 细胞上， B 7 - 2 的表达先于B

7、7 - 1 ， 在激活后2 4 h 内， B 7 - 2 分子表达至 高峰; 在2 4 h 一 4 8 h ， 开始表达B 7 - 1 ， 在7 2 h 表达至高 峰， 这说明B 7 - 2 可能在T 细胞共刺激早期起关键作 用， 决定T 细胞是激活还是无反应， 而 B 7 - 1 与后期 活化T 细胞反应的持续和扩大有关。 2 C D 8 0 , C D 8 6 的受体分子 B 7 分子与T 细胞上的C D 2 8 和C T L A 一互为受/ 配体。B 7 - 1 和B 7 - 2 均可与C D 2 8 或C T L A - 4 结合， 但 是B 7 - 1 和B 7 - 2 与C D 2

8、 8 和C T L A - 4 结合的决定簇不 同。B 7 - 1 与 C D 2 8 的 亲和力是 B 7 - 2 的2 - 3 倍。与 C T L A - 4 的解离率也低于 B 7 - 2 。两者与 C D 2 8 结合 后， 可促进 T 细胞的增殖， 而与 C T L A 一结合后则下 调免疫应答6 。与C T L A 一结合的C D 8 0 和C D 8 6 的 晶体结构显示， C D 8 0 和C D 8 6 的C区都没有直接与 C T L A - 4 作用， 相反， 以前的突变研究发现 C D 8 0的 C 2 区中特异的氨基酸对于与 C T L A 一的结合有重要的 作用。为了

9、更好的研究C D 8 0 , C D 8 6 的C 结构域的重 要作用， C h e n th a m a r a k s h a n 等报道了交换 C D 8 0 , C D 8 6 各自的C 区后新构建的C D 8 0 和C D 8 6 都能刺激T 细 胞增殖。表达有 C D 8 6 的C H O细胞能够活化小鼠的 T 细胞。相反如果 C H O细胞表达有 C D 8 0 或者是表 达有一个分子其含 C D 8 6 的可变区和 C D 8 0 的恒定 区， 则能显著的降低活化程度。可能原因是C D 8 0 的 C区能够促使该分子与 C T L A - 4 更好的结合。因此 C D 8 0

10、和C D 8 6 的C区对于决定与 C T L A - 4 的亲和力 及协同刺激活性， 起到了一个间接而又重要的作 用7 7 。 3 C D 8 0 , C D 8 6 的生物学作用 3 . 1 C D 8 0 , C D 8 6 在T 细胞活化中的不同 作用 C D 8 0 , C D 8 6 与其受体结合后能使免疫应答向 T h l 和T h 2 分化。J a c q u e l i n e 等人研究了 C D 8 0 或 C D 8 6 刺激T细胞活化的早期信号转导途径。纯化 人外周血T 细胞或J u r k a t 细胞， 用转染表达有 C D 8 0 或C D 8 6 的C H O

11、细胞， 或者是用抗C D 2 8 的单克隆抗 体刺激T 细胞， 在p h o r b o l 1 2 - m y r i s t a t e 1 3 - a c e t a t e 存在 的情况下， C H O - C D 8 0和 C H O - C D 8 6 及抗 C D 2 8 的抗 体都能够刺激外周血T 细胞和J u r k a t 细胞分泌细胞 因子。在抗C D 3 单抗的存在下， C H O - C D 8 0 和 C H O - C D 8 6 能够协同刺激活化的 T细胞核转录因子 ( N F A T ) 依赖的转录活化。一些细胞内信号蛋白， 如 C B L 和V A V ，

12、在 C D 8 0 , C D 8 6 及抗 C D 2 8 存在的情况 下， 能使酪氨酸磷酸化， 经 C D 8 0 或C D 2 8 单抗刺激 后， 能使 C D 2 8 本身的大量酪氨酸磷酸化， 但是用 C H O - C D 8 6 刺激后则不能使C D 2 8 磷酸化， 并且联合 C D 2 8 和磷酸肌醇激酶一 3 能够增强C r 磷脂酶的酪氨 酸磷酸化。用抗 C D 2 8 m A 和 C H O - C D 8 0 也能产生 相同的结果， 但强度低于经 C H O - C D 8 6 的刺激。因 此C D 8 0 和C D 8 6 与C D 2 8 结合后， 在早期的信号转录

13、途径是相同的， 使 C B L和 V A V的酪氨酸磷酸化， N F A T 介导的转录活化及协同刺激 I I r 2 , G M - C S F的 产生。 但是C D 8 0 和C D 8 6 还诱导不同信号转录途径 包括 C D 2 8 C r 1 及 C D 2 8 S H 2 一 依赖的磷酸肌醇激酶- 3 的酪氨酸的磷酸化。C D 2 8 的两个配体所介导的不 同信号途径对于 T细胞免疫应答的分化有重要作 用。因此在整个免疫应答过程中显示出了B 7 - 1 主 要刺激C D 8 十 T 细胞向C T L 分化， C D 4 + T 细胞向T h l 细胞分化。B 7 - 2 则共刺激C

14、 D 4 + T 细胞向T h 2 细胞 分化， 对I L -4 和T N F - y 的 共刺激作用要强于B 7 - 1 “ o 同时， T h o m a s 等也实验证实了在体外阻断C D 8 6 能够 抑制 C D 4 十 T的活化， 而 C D 8 0 的阻断则加强 C D 8 十 T 的活化及 C T L的效应功能。单独或联合注射抗 C D 8 0 和抗 C D 8 6 的单抗于具有 ( WH D疾病的F l 代 小鼠。在这个模型中， 注射初始的亲代的T细胞给 未经过辐射的F l 代小鼠结果产生了T h 1 型细胞因 子趋向的、 细胞介导的免疫应答( 急性G V H D ) 或者是

15、 T h 2 型细胞因子趋向的、 抗体介导的免疫应答( 慢性 G V H D ) 。在供者细胞输注给F l 代小鼠的初期联合 使用C D 8 0 和C D 8 6 的单抗及C T L A - 4 坛可通过防止 供者C D 4 + T的活化和成熟来完全废除急性或慢性 G V H D 。相似的结果在选择性阻断C D 8 6 后也能观察 到。然而C D 4 + T 的抑制则低于联合阻断C D 8 0 1 C D 8 6 的抑制。在慢性 G V H D中选择性阻断C D 8 0 ， 则能转 变成急性 G V H D ， 并且还伴随着诱导T h l 型细胞因子 的产生， 供者C D 8 十 T 细胞的活

16、化及抗宿主C T L 的发 生。在选择性阻断C T L A 4 也能产生相同的结果， 说 明C D 8 0 是 C T L A 4的重要配体介导下调T h l 应答及 C D 8 十 T 的活化。相反， C D 8 6 在T h 2 细胞因子介导的 免疫应答中， 对于促进初始C D 4 + T 细胞的活化具有 重要的 作用9 0 3 . 2 C D 8 0 , C D 8 6 对于调节性T细胞( C D 4 十 C D 2 5 十 T ) 的不同作用 当抗原递呈细胞( A D C s ) 遇到炎性刺激以后， 它 们能够上调自 身B 7 分子的表达。少量 B 7 分子能够 持续表达在静止的A P

17、 C s 上， 但是它们的功能不是很 清楚。研究发现在T 细胞的应答初始需要未受抗原 刺激的A P C s 上 B 7 分子的表达。但是如果缺乏这些 B 7 分子的表达， 则能够加强T 细胞的活化。过继转 人抗原特异的C D 4 十 C D 2 5 + T 能够逆转这种增强的应 答反应， 在缺乏这类持续表达的低水平B 7 分子时能 中止对自 身抗原的耐受， 因此能诱导自 身免疫。如 果清除C D 2 5 + T 细胞， 自身耐受反应消失。因此持 续表达的B 7 协同刺激分子能够抑制T 细胞活化， 维 持自 身耐受主要是因为存在一类调节性T细胞即 C D 4 十 C D 2 5 + T 细胞 1

18、0 1 。 C D 4 十 C D 2 5 + T 是一类来源于胸腺， 存在于健康 成年人的血液中， 约占C D 4 + T 细胞的5 %一1 5 %的 调 节性T 细胞 ; J 。目 前C D 4 + C D 2 5 + T 细胞是被广 泛研究的调节性 T细胞， 这些细胞能够抑制许多自 身免疫性及炎症性反应， 同时C D 4 十 C D 2 5 + T 在维持 对自 身组织耐受的过程中起了重要的作用。C D 2 8 和( :T L A - 4 都参与了这种T 细胞的调节作用， Y o n g , C l a i re等科学家研究了C D 2 8 和 C T L A - 4 的两个天然 配体C

19、 D 8 0 , C D 8 6 是如何影响调节T 细胞的抑制功能 国际免疫学杂志2 0 0 6 年1 月第2 9 卷第1 期I n te m a t i o n a l J o u m a l o f I m m u n o l o g y , J a n u a r y 2 0 0 6 , V o l 2 9 . N o . l 3 的。研究发现当T 细胞对表达在树突状细胞上的同 种抗原产生应答的过程中， 抗C D 8 6 的抗体能显著的 提高 C D 4 十 C D 2 5 十 T 细胞的抑制作用， 相反阻断 C D 8 0 能够破坏调节性 T细胞的抑制作用而提高免疫应 答。C D 8

20、0 和 C D 8 6 通过与调节性 T细胞上的 C D 2 8 和C T L A 一相结合， 而对C D 4 十 C D 2 5 T 细胞发挥不同 的调节作用。研究还发现 D C的成熟程度能够影响 一些调节性T 细胞的发展和功能， 促进 T细胞耐受。 研究还发现C D 8 0 和C D 8 6 通过与C D 2 8 和C T L A - 4 结 合来调节调节性T 细胞( T re g ) 的 功能， 在 对同 种异体 的D C的应答过程中， 可以发现阻断 C D 8 6 能够显著 的抑制C D 4 + T细胞的应答， 而阻断 C D 8 0 则能提高 免疫应答。这种阻断 C D 8 6 的抑

21、制效应需要 C D 4 + C D 2 5 + T 的存在， 去除这群细胞则能防止免疫抑制的 发生。这些结果显示通过C D 8 6 的刺激后， 能够抑制 T re g 的 抑制功能。 在对成熟D C 的( 高表达C D 8 6 ) 同 种异体的免疫应答中， 有利于T r e g 的抑制作用， 而在 对不成熟D C ( 低表达 C D 8 6 ) 则抑制了这类细胞的功 能， 因 此， C D 8 0 和C D 8 6 对于T re g 具有不同的调节作 用 12 一 4 1 。 3 . 3 C D 8 0 和C D 8 6 在调节B细胞及 B细胞淋巴瘤 活化中的不同作用 直到目 前为止， 还没有

22、更多的研究关于C D 8 0 和 C D 8 6 在B 细胞信号中的作用。C D 2 8 / C T L A - 4 的配体 C D 8 0 和C D 8 6 表达在新鲜分离的脾细胞的表面， 经 LI P S 刺激后能上调表达。S u s m i t 等研究了通过C D 8 0 / C D 8 6 途径能否改变 B细胞的扩增和免疫球蛋白的 合成。在抗 B 7 - 1 和B 7 - 2 单抗的存在下， 用 L P S 刺激 脾脏的B 细胞。研究者们观察到C D 8 6 与其抗体结 合后能够促进I g G 1 和I g G 2 a 型抗体的分泌。 相反， 加人了 抗B 7 - 1 的抗体以后则能有

23、效的阻断I g G I 和 I g G 2 a 型抗体的分泌。并且， B 7 - 2 抗体能够诱导B 细 胞淋巴 瘤分泌够 型 抗体。 更为 重 要的 是B 7 - 1 单抗 能够减缓淋巴瘤的的生长， 上调 p ro 一 凋亡分子 c a s p a s e - 3 , c a s p a s e - 8 , F a s ., F a s L , B a k 和B a x 的表达及下 调抗凋亡分子B c l - x ( L ) 。相反 B 7 - 2 单抗则能提高抗 凋亡分子B c l - w 和B c l - x ( L ) 的表达， 下调p ro - a p o p t o t i c m

24、 o l e c u l e c a s p a s e - 8 ， 因 此为C D 8 0 和C D 8 6 是如何传递 调节信号提供了一个新的解释。 他们首次阐述了通 过B 细胞淋巴瘤上的C D 8 0 和C D 8 6 能够诱导不同的 信号。实验证实了C D 8 0 能够为正常B 细胞和B 细 胞淋巴 瘤的 扩增和I g G的分泌提供负性调节信号， 而C D 8 6 则能提高B 细胞的活性 15 1 0 3 . 4 C D 8 0 和 C D 8 6 在移植排斥中免疫调节的不同 作用 阻断协同刺激分子受体C D 2 8 与其配体C D 8 0 和 C D 8 6 的相互作用， 在体外能够

25、抑制免疫应答， 如同 种异体的抑制排斥， 在某种程度上能够诱导耐受。 以前， 研究发现 C T L A 4 坛能够阻断 C D 2 8 / C T L A - 4 ( C D 1 5 2 ) 的配体C D 8 0 和C D 8 6 ， 从而可以用来诱导血 管的同种异体的移植存活。近来研究发现， 完整的 C D 1 5 2 负性调节信号途径对于诱导耐受是非常重要 的。因此， 在移植时， 我们用抗 C D 1 5 2的抗体与 C D 8 0 / C D 8 6 作用来阻断C D 1 5 2 从而达到预防诱导长 期的同种异体的移植存活。T h o m a s 等在实验中也证 实了 单独阻断C D 8

26、 6 能够诱导长期的移植存活 16 0 在L E W到F 3 4 4 的鼠的心脏移植模型中， 在早期阻断 C D 2 8 - B 7 T 细胞的协同刺激能够预防移植后的动脉 硬化。 K y u n g 实验小组利用了同样的 模型来观察在 已建立的慢性排斥反应中对于C D 2 8 - B 7 介导的T 细 胞的协同刺激， 及 C D 8 0 和 C D 8 6 各自的作用。在后 期用C T L A 4 1 g 来阻断C D 2 8 - B 7 T 细胞的协同刺激能 够减弱移植后的动脉硬化， 单核细胞浸润及组织器 官实质部分纤维化。利用突变体的融合蛋白Y 1 0 0 F 来选择性阻断C D 8 0

27、 与使用C T L A 4 殆能够产生相同 的 效应。 与 使用C T L A 4 坛不同的 是， 如果仅用Y 1 0 0 F 来阻断C D 8 0 在防止早期的移植排斥是无效的， 而在 移植后使用才能延长移植存活。他们首次证明了在 晚期阻断C D 2 8 - B 7 T 细胞的协同刺激能够影响慢性 的心脏的同种异体的移植排斥， 说明了在这个过程 中持续的 T细胞活化的重要性。进一步说明了 C D 8 0 和C D 8 6 这两个协同 刺激分子的 不同 作用 17 1 0 Y u t a k a 等人又研究了 B 7 - 1 / B 7 - 2 协同刺激分子 在移植、 动脉疾病( G A D

28、) 发展中的作用， 将M H C 1I 分 子不匹配的同种异体心脏移植到野生型， B 7 - 1 - 一 ， B 7 - 2 - 一 ， 或者B 7 - 1 / B 7 - 2 - 一 的受者小鼠中。在4 周 或者8 周进行移植， 用组织学和免疫组化进行分析， 流式检测移植炎性细胞。在野生型受体中， 用免疫 组化来研究G A D 损伤部位的巨噬细胞、 受体的M H C II 及 B 7 分子的分布。流式检测 C D l l b ( +) 和M H C 且( + ) 的移植浸润细胞表达B 7 - 1 超过B 7 - 2 ， 而B 7 - 2 在C D l l b ( 一 ) 的细胞上高表达( 在

29、4 周和8 周) 。在 B 7 - 1 - 一 和B 7 - 1 / B 7 - 2 - 一 但不是B 7 - 2 - 一 的 受者( 与野 生型相比) , G A D 能得到明显的抑制。在各个试验组 中I F N的m R N A水平差别不大， 而 I L - 4的m R N A水 平在B 7 - 2 缺陷的小鼠中则下降了， 但与G A D的抑制 没有相关性。这些结果显示B 7 . 1 和B 7 . 2 在G A D的 发生和发展中具有不同的作用， 可能是因为B 7 - 1 和 国际免疫学杂志2 0 0 6 年1 月第2 9 卷第1 期 I n t e rn a t io n a l J o

30、u r n a l o f I m m u n o l o g y , J a n u a ry 2 0 0 6 , V o l 2 9 . N o B 7 - 2 在不同的刺激和效应细胞上的表达不同有 关 18 1 。 3 . 5 C D 8 0 和C D 8 6 在肿瘤免疫中的作用 曾 经有学者报道了利用T 细胞活化的双信号模 型来设计肿瘤疫苗， 即将含有 C D 8 0 , C D 8 6 的e D N A 的重组体转导进人肿瘤细胞系来研究C D 8 0 , C D 8 6 在 抗肿瘤免疫治疗中的作用， 并取得了令人满意的结 果。S h i n o 等人发现了H T L V - 1 转染

31、的肿瘤细胞能够 在通过阻断T 细胞免疫应答中的协同刺激信号的小 鼠体内生长。 4 周龄的W K A / H K m / J , 鼠 用抗C D 8 0 和 C D 8 6 的单抗进行处理， 然后再皮下接种同系的 H T L V - 1 感染的T A R S - 1 细胞。在用单抗处理的第 1 4 天， 在接种部位产生了实体瘤， 并且转移至肺部。相 反， 没有经过抗体处理过的小鼠能迅速排斥肿瘤细 胞。用抗体处理过的小鼠的脾脏T 细胞显示与未处 理的小鼠相比， T A R S - 1 破坏了 C T L的扩增和应答。 但是单抗处理过的小鼠所发生的肿瘤如果中止单抗 的处理则能减退。在这些小鼠中恢复了

32、T A R S - 1 特 异的T细胞的免疫应答 19 1 。说明了C D 8 0 和C D 8 6 在肿瘤免疫和治疗中也具有重要的作用。 综上所述， C D 8 0 , C D 8 6 是表达在抗原递呈细胞 上的重要的协同刺激分子， 两者有相似之处， 同时也 存在很多的区别， 在免疫应答中各自 起了重要的作 用2 0 1 。 近来研究发现在活化的T 淋巴 细胞上也有表 达， 因此更好的了解两者的区别及各自的生物学功 能， 能为基础研究及临床治疗提供更好的理论基础。 参考文献 1 F r e e m a n G J , G r i b b e n J G , B o u s s io t i

33、s V A , e t a l . C l o n i n g o f B 7 . 2 : C T 1 . A 4 c o u n t e r - r e c e p t o r t h a t c o s ti m u l a t e h u m a n T c e ll p ro l i f e r a t i o n . S c i e n c e , 1 9 9 3 , 2 6 2 ( 5 1 3 5 ) : 9 0 9 - 9 1 1 2 F r e e m a n G J , F r e e d m a n A S , S e g i l J , e t a l . B 7 , a

34、 n e w n u m b e r o f t h e 犯s u - p e r f a n u l y w i t h u n i q u e e x p r e s s i o n o n a c ti v a t e d a n d n e o p la s t i c B c e ll s . J I m - m u n o 1 , 1 9 8 9 , 1 4 3 ( 8 ) : 2 7 1 4 - 2 7 2 2 . 3 B o u s s i o ti s V A , F r e e m a n G J , G r i b b e n J G , e t a l . A c ti

35、 v a t e d h u m a n B l y m p h o - c y t e s e x p re s s t h r e e C T L A - 4 c o u n t e r - r e c e p t o r s th a t c o s t im u l a te T - c e l l a c t i - v a t i o n . P r o c N a t l A c a d S c i U S A . 1 9 9 3 , 9 0 ( 2 3 ) : 1 1 0 5 9 - 1 1 0 6 3 . 4 A z u m a M , I t o D , Y 娜t o H

36、, e t a l . B 7 0 a n t i g e n i s a s e c o n d l i g a n d f o r C T L A - 4 a n d C D 2 8， N a t u r e . 1 9 9 3 , 3 6 6 ( 6 4 5 0 ) : 7 6 - 7 9 . 5 M o c i z u k i K , H a y a s h i N , K a t a y a m a K , e t a l . B 7 / B B - 1 e x p re s s i o n a n d h e p a - t it i s a c t i v i t y i n l

37、i v e r ti s s u e s o f p a t i e n t s w i th c h ro n i c h e p a t it is C . H e p a t o l . 1 9 9 7 , 2 5 ( 3 ) : 7 1 3 - 7 1 0 . 6 D a v id M S , C la i re N M , Z h e n g Y . W h a t s t h e d i ff e re n c e b e t w e e n C D 8 0 a n d C D 8 6 . T r e n d s i n h n m u n o l o g y , 2 0 0 3

38、, 2 4 ( 6 ) : 3 1 3 - 3 1 8 7 C h e n t h a m a r a k s h a n V , A m y W, S e e m R , e t a l . C D 8 0 a n d C D 8 6 C d o m a i n s p l a y a n im p o rt a n t ro l e i n r e c e p to r b i n g d i n g a n d c o- s t im u l a t o ry p ro p e rt i e s . I n t . I m m u n o 1 , 2 0 0 3 , 1 5 ( 2 )

39、: 1 6 7 - 1 7 5 . 8 J a c q u e l i n e M S , J il l E H , B a r b a r a E B . C D 8 0 a n d C D 8 6 a re n o t e q u iv a l e n t i n th e i r a b il i t y t o i n d u c e t h e t y ro s in e p h o s p h o ry l a t i o n o f C D 2 8 . J . B io l . C h e m . 1 9 9 9 , 2 7 4 ( 5 ) : 3 1 1 6 - 3 1 2 6

40、 . 9 T h o m a s J . L , P h u o n g N , R o b e rt P , e t a l . I n v i v o C D 8 6 b l o c k a d e i n h i b it s C D 4 +T c e l l a c t iv a ti o n w h e re a s C D 8 0 b l o c k a d e p o t e n t i a te s C D 8 +T c e ll a c t i v a t i o n a n d C T L e f f e c t o r f u n c t i o n . J I m m

41、u n o ， 2 0 0 2 , 1 6 8 ( 8 ) : 3 7 8 6 - 3 7 9 2 . 1 0 J e n s L , B i r g it K , S h u w e i J , e t a l . T h e i n h ib ito ry fu n c t i o n o f B 7 c o s ti m u la - t o r s in T c e l l re s p o n s e s t o f o re i g n a n d s e l f - a n t i g e n s . N a tu re I m m u n o l o g y , 2 0 0 3

42、 , 4 ( 7 ) : 6 6 4 - 6 6 9 . 1 1 W a ta n a b e N , W a n g Y H , L e e H K , e t a l . H a s s a ll s c o r p u s c le s in s t r u c t d e n - d r i f c c e ll s t o i n d u c e C D 4 + C D 2 5 +r e g u l a t o ry T c e ll s in h u m a n t h y m u s . N a tu re , 2 0 0 5 , 4 3 6 ( 7 0 5 4 ) : 1 1

43、8 1 一 1 1 8 5 1 2 H e lm u t J , E d g a r S , M i c h a e l S , e t a l . I d e n t if i c a t i o n a n d f u n c t i o n a l c h a r a c - t e r iz a t i o n o f h u m a n C D 4 + C D 2 5 十 T c e ll s w it h r e g u l a t o ry p r o p e r ti e s i s o - l a t e d f ro m p e r i p h e r a l b l o

44、o d . J E x p M o d , 2 0 0 1 ， 1 9 3 ( 1 0: 1 2 8 5 - 1 2 9 4 . 1 3 L u i s G , S t e p h e n P , C o b b o l d H W. I d e n ti f i c a t i o n o f - re g u la t o ry T c e ll s i n t o l - e r a t e d a l l o g r a f t s . J E x p M e d , 2 0 0 2 , 1 9 5 ( 1 2 ) : 1 6 4 1 - 1 6 4 6 1 4 Y o n g Z ,

45、 C l a i re N M , M i c h a e l L , e t a l . C D 8 0 a n d C D 8 6 d i ff e re n t i a ll y m o d - u l a t e t h e s u p p re s s i v e f u n c t i o n o f h u m a n r e g u l a t o ry T c e ll s . J I n a n u n o l , 2 0 0 4 , 1 7 2 ( 5 ) : 2 7 7 8 - 2 7 8 4 . 1 5 S u s m i t S , V i n o d S , S

46、u d h i r S , e t a l . D i s t i n c t ro l e o f C D 8 0 a n d C D 8 6 i n t h e ro l e o f r e g u l a t i o n o f th e a c t i v a t io n o f B c e ll a n g B c e ll l y m p h o m a . J B io l C h e m , 2 0 0 2 , 2 7 7 , ( 1 0 ) : 7 7 6 6 - 7 7 7 5 1 6 T h o m a s A J , Z i h o u L A 4 v i v a i

47、 n a l l o i n u n u n e J , X i a n g r e s po u s e G Z , e t a l . T h e ro l e o f C D 8 0 , C D 8 6 a n d C T - a n d t h e i n d u c t i o n o f l o n g - t e r n a ll o g r a f t s u r - . J I m m u n o l , 1 9 9 9 , 1 6 2 ( 4 ) : 1 9 4 7 - 1 9 5 1 . 1 7 K y u n g S K , M a r k D D , A n i l

48、C , e t a l . C D 2 8 - 13 7 - M e d i a te d T c e ll c o s t im u l a - t io n i n c h r o n ic c a r d ia c a ll o g r a ft 哟e c t i o n . d iff e r e n t ia l ro le o f 13 7 - 1 i n in i t i - a t i o n v e r s u s p ro g r e s s i o n o f g r a ft a rt e r i o s c l e ro s i s . A m J P a t h o

49、 l , 2 0 0 1 , 1 5 8 ( 3 ) : 9 7 7 - 9 8 6 . 1 8 Y u t a k a F , D i d i e r A M, P e t e r L , e t a l . A s s o c i a t i o n o f B 7 - 1 c o- s t i m u l a t i o n w i t h th e d e v e l o p m e n t o f g r a f t a rt e r i a l d i s e a s e : s t u d i e s u s in g m i c e l a c k in g 13 7 - 1 , 13 7 - 2 o r 13 7 - 1 / 13 7 - 2 . A m J P a th o l , 2 0 0 0 , 1 5 7 ( 2 ) : 4 7 3 - 4 8 4 1 9 S h i n o H , T a k a s h i O , Y o s h i h i ro K , e t a l . D e v e l o p m e n t o f h u m a n T - c e l l l e u - k e u n u a v i ru s