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1、99著 论 中国 麻风皮肤病杂志 2 0 0 8 年2 月第2 4 卷第2 期 C D 4 + C D 2 5 + T细胞和 N K细胞与 S L E 病情活动相关性的研究 朱 珠 林有冲 林发全 刘京平 何 纳 温 斯健 摘要 目的: 了 解C D 4 C D 2 5 T 细胞和N K 细胞与S L E 病情活动的相关性。方法: 用流式细胞 仪检测 1 7 例S L E 患者治疗前后和1 1 例正常人外周血中C D 3 十 T ( 总T ) , C D 4 T , C D 8 十 T , N K 细胞、 C D 4 C D 2 5 T , C D 4 C D 2 5 一 T 细胞。结果: S
2、 L E 活动期C D 8 T 细胞百分率升高( P 0 . 0 5 ) ; 治疗后患者S L E D A I 评分下降而N K 细胞和C D 4 C D 2 5 T 细胞百 分率均明显上升( 均P 0 . 0 5 ) . A f te r t r e a tm e n t S L E D A I s c o re w a s d e c r e a s e d , w h ile th e p e r c e n ta g e s o f C D 4 C D 2 5 T c e l ls a n d N K c e ll s o f S L E p a ti e n t s w e re s
3、 ig n if ic a n t ly in c r e a s e d ( P _ 9 分判为活动期。 其中女1 5 例， 男2 例， 年龄1 9 一 4 6 岁， 平均2 9 岁， 病程0 . 5 一 1 9 个月， 平 均6 个月， 评分1 4 一 2 6 分， 合并神经精神性狼疮2 例， 狼疮肾1 1 例。 均为首次确诊且未经过免疫抑制疗法 ( 包括糖皮质激素、 免疫抑制剂、 免疫调节剂) 者。所 有患者住院确诊后均给予糖皮质激素+ 免疫抑制剂 治疗， 其中1 0 例治疗 1 月后按时复查。健康对照组 1 1 例， 女9 例， 男2 例， 年龄2 0 一 3 9 岁， 平均年龄2 8
4、 岁， 经体检和免疫学检查排除S L E 及其它自 身免疫性 疾病。 1 . 2 试剂和主要仪器主要试剂: C D 4 - F I T C - C D 8 一 P E 一C D 3 一 P E 一C y 5 抗体， C D 3 一v r r c一 C D 1 6 C D 5 6 十 一 P E 抗体， C D 4 一 P E 抗体， C D 2 5 一 F T T C 抗体。 同 型对照试剂: I g G ; 一 F T F C 一 I g G , 一 P E 一 I g G , 一 P E - C y 5 鼠 抗人免疫球蛋白， I g G , 一 F TT C鼠 抗人免疫球蛋 白， I g
5、G ， 一 P E 鼠 抗人免疫球蛋白 ， I g G , 一 F I T C 标记的 鼠 抗人免疫球蛋白 I g G Z . 一 P E 标记的鼠 抗人免疫球 蛋白。以上试剂均为美国贝克曼库尔特公司I M M U L - V O T E C H品牌试剂。流式细胞仪为美国 B e c k m a n C o u l te r 公司产品E p ic s 一 X L 型， 溶血机为美国B e c k - m a n C o u lt e r 公司 产品Q 一 P R E P 型。 1 . 3 方法 采用微量全血直接标记免疫荧光染色及 流式细胞仪检测。所有受检者均于清晨空腹时无菌 采外周静脉血2 m
6、 L ， 分别在4 0 P L 肝素抗凝血中 加人 荧光 标记 抗体及同 型 对照 试剂 各5 P L ， 室温 避光 孵育 2 0 m i n ， 每管加人红细胞裂解液0 . 5 m L ， 混匀， 溶血机 溶血， 上流式细胞仪检测。 1 . 4 统计学处理所有数据采用S P S S 1 3 . 0 统计软 件处理， 结果以x 土 s 表示。两组间比较、 治疗前后比 较采用 t ( t , ) 检验， S L E的病情活动评分与各指标的 百分率相关性用S p e a n n a n 秩相关分析判断。 统计分 析检验水准为a = 0 . 0 5 , P 0 . 0 5 ) ， 而C D 8 T
7、 细胞百分率升高， 导致 C D 4 T / C D 8 T比 例降低， 两者差异具有统计学意义 ( 尸 0 . 0 5 ) C D 1 6 十 C D 5 6 细胞( N K 细胞) 百分率明显降低有统计学意义( P0 . 0 5 0 . 0 5 0 . 0 5 0 . 0 5 ) . 表3 S L E 患者治疗前后C D 4 C D 2 5 T , C D 8 T , N K细胞的百分率( 牙 士 。 ， %) 组别n治疗前 N K 1 0 C D 4 + C D 2 5 T 1 0 4. 2 4土2 . 7 9 1 . 0 5 t 0. 4 8 治疗后 5 . 4 石士3 . 1 . 7
8、 310. t 或t P 2 . 4 S L E 疾病活动指数与T 细胞不同亚群百分率及 比 例的相关性分析患者的S L E D A I 评分与C D 4 + C D 2 5 + T 细胞百分率有负相关性， 。值为一 0 . 5 8 2 ( P 0 . 0 5 ) . 3 讨论 T 细胞亚群变化在 S L E发病中起着重要作用。 C D 4 + T 和C D 8 + T 细胞分别是辅助性T 细胞和抑制性 T 细胞。 据邹秀娣等 ， 研究活动期 S L E患者中总的 C D 4 + T 细胞百分率虽未增高， 但活化的C D 4 + T 细胞 却明显增多， 对免疫反应的促进作用增强， 同时总的 C
9、 D 8 + T 细胞百分率虽增高， 但活化的C D 8 + T 细胞却 很少。F i l a c i 等a 研究表明S L E 活动期体内C D 8 T 淋 巴细胞失去抑制活性。据张冬春等5 研究这部分被活 万方数据 中国 麻风皮肤病杂志 2 0 0 8 年2 月第2 4 卷第2 期1 0 1 化的C D 8 + T 细胞也并非都能发挥正常的抑制功能。 C D 4 细胞减少， 主要是C D 4 + 亚群中的抑制诱导T 细 胞( C D 4 + 2 H 4 + ) 降低， 不能诱导C D 8 + 细胞对 B细胞 产生抑制作用。因 此， 活动期S L E 患者中， 虽有C D 4 + 细胞降低、
10、 C D 8 + 细胞升高， 但仍然表现出体液免疫亢 进， B 细胞增生并产生大量自身抗体， 这与M a e d a 的 研究结果一致6 。 C D 4 + C D 2 5 + T 细胞是一组具有免疫调节作用的 细 胞 亚 群， 又 称为 调节性T 细胞( T , ) 。 它可以 通过 细胞接触依赖机制或抑制性细胞因子依赖机制抑制 自 身免疫T 细胞的活化， 维持自 身免疫耐受， 防止自 身免 疫 病的 发生 ， 。 C ri s p in 等发现活动期S L E 患者外 周血 C D 4 + 细胞表面C D 6 9 表达增多， 而 C D 2 5 的表达 明显减少。 提示活动期S L E T
11、 细胞已 被激活， 但却没 有诱导出免疫调节性C D 4 + C D 2 5 + 细胞。活动期S L E 体 内 缺 乏C D 4 + C D 2 5 从细 胞 可 能 会 导 致 抑 制自 身 免 疫反应的功能减弱， 并与S L E 发生发展有关。另外， 他们还发现与S L E 缓解期及正常人相比， S L E 活动期 E L - 2 的 产 生受到 抑 制， 这与C D 4 + C D 2 5 + 从细 胞数 量的 变 化是 一 致的， 由 此 证实C D 4 + C D 2 5 + 仪细 胞在 S L E 活动期明显减少7 。 其数量或功能存在显著异常， 且 多 与 疾 病活 动 相 关
12、 ， 。 C D 4 + C D 2 5 从细 胞的 免 疫 抑制性表现在经T 细胞抗原识别受体( T C R ) 介导的 信号刺激活化后， 能抑制C D 4 + T 和C D 8 十 T 细胞的活 化和增殖。另一可能机制是通过与效应T 细胞竞争 抗 原 递 呈 细 胞 及M H C H 。 此 外C D 4 + C D 2 5 + 从由 于 高表达C D 2 5 ( I L 一 2 受体的a 链， I L 一 2 R ) ， 可大量结 合I L - 2 ， 使自 身反应性T 细胞( s e l f - r e a c t iv e T c e ll s , S R T ) 不能与I L 一
13、2 结合， 。最近的研究发现F o x p 3 是 调 节C D 4 + C D 2 5 + 从发 育 的 一 个 重 要 开 关。 本 组 资 料 的 结 果 显 示， 活 动 期S L E 患者的C D 4 + C D 2 5 + 瓜细 胞 百分率明显低于正常对照组， 且治疗后 C D 4 + C D 2 5 + 飞细 胞百 分 率明 显 上 升， S L E 患者 的S L E D A I 评 分与 C D 4 十 C D 2 5 + 瓜细 胞 百 分 率 呈 负 相 关。 因 此我 们 认为 在 活 动 期 病 人中 起主 要 作 用的 是C D 4 + C D 2 5 + 瓜细 胞，
14、 它的降低可能是S L E 发生发展的重要因素， 并可 反映病情活动的程度。 S L E 活动期， N K 细胞活性明显降低， 对自 身抗体 产生的抑制作用减弱， 多种自身抗体产生， 导致多脏 器受损。Y u k s e l 等” 和S t o h l 等” 的研究也发现活动期 S L E 患者N K细胞活性降低， 在S L E 伴肾脏受累的患 者中下降更为明显， 治疗后 N K细胞活性有所升高， 提示 N K细胞的变化可以直接地反映机体的免疫失 衡状态。 本结果还显示， 活动期的S L E 患者的N K 细 胞活性较正常对照组明显降低， 治疗后显著提高， 与 上述研究结果相符; 但 N K细
15、胞治疗前后的变化与 S L E D A I 的变化无相关性， 故不能反映病情活动变化。 参考文献 1 S a k a g u c h i S , S a k a g u c h i N , A s a n o M , e t a l . I m m u n o lo g ic s e l f 一 t o l - e r a n c e m a i n t a in e d b y a c t iv a t e d T c e l l s e x p r e s s i n g I L 一 2 r e c e p t o r a 一 c h a in s ( C D 2 5 ) . B r e
16、a k d o w n o f a s in g l e m e c h a n is m o f s e lf 一 t o l e r - a n c e c a u s e s v a r io u s a u t o i m m u n e d i s e a s e s . I m m u n o l 1 9 9 5 ; 1 5 5 : 1 1 5 1 一1 1 6 4 . 2 张学军. 皮肤性病学. 第5 版. 北京: 人民卫生出版社， 2 0 0 4 . 1 4 3 一1 4 4 . 3 部秀娣， 孙凌云， 金欧. 活动期系统性红斑狼疮患者T 细胞亚 群分布和活化. 浙江 实用医
17、学2 0 0 5 ; 1 0 ( 6 ) : 3 7 3 一 3 7 4 . 4 F ila c i G , B a c il i e r i S , F r a v e g a M , e t a l . I m p a ir m e n t o f C D 8 T s u p - p r e s s o r c e ll f u n c t io n in p a t ie n ts w it h a c t iv e s y s te m ic l u p u s e ry th e m a - t o s u s . J I m m n o l 2 0 0 1 ; 1 6 6 ( 1
18、0 ) : 6 4 5 2 一 6 4 5 7 . 5 张冬春， 王林军， 马安伦， 等. S L E中的反抑制细胞与T B T C R 阳性T 细胞 风湿病学杂志 1 9 9 7 ; 2 : 1 一 4 . 6 M a e d a N , S e k ig a w a 1 , I id a N , e t a l . R e la t io n s h ip b e tw e e n C D 4 / C D 8 T c e ll a c ti v a t io n i n s y s te m ic lu p u s e r y t h e m a to s u s s c a n d .
19、R h e u m a t o l 1 9 9 9 ; 2 8 : 1 6 6 一1 7 0 . 7 C r is p i n J C , M a r tin e z A , A l 一 V a r e la J . Q u a n t if ic a t io n o f re g u - l a t o ry T c e l l s i n p a t i e n t s w i t h s y s t e m i c l u p u s e r y t h e m a t o s u s . A u t o i m - m u n e 2 0 0 3 ; 2 1 : 2 7 3 一2 7
20、 6 . 8 F o n te n o t J D , G a v i n M A , R u d e n s k y A Y . F o x p 3 p r o g r a m s t h e d e v e l - o p m e n t a n d f u n c t io n o f C D 4 C D 2 5 r e g u la to ry T c e lls N a t . J I m - m u n o l 2 0 0 3 ; 4 ( 4 ) : 3 3 0 一 3 3 6 . 9 H o r w i tz D A , G r a y J D , Z h e n g S G .
21、 M e p o te n t ia l o f h u m a n re g u la to ry T c e l l s g e n e r a t e d e x v i v o a s a t r e a t m e n t f o r l u p u s a n d o t h e r c h r o n i c in f la m m a t o ry d is e a s e s . A r th r it is R e s 2 0 0 2 ; 4 ( 4 ) : 2 4 1 一 2 4 6 . 1 0 Y u k s e l F M , L y d y a r d P M ,
22、I s e n b e r g 以. L a c k o f N K c e l ls in lu p u s p a t i e n t s w i t h re n a l i n v o l v e m e n t . L u p u s 1 9 9 7 ; 6 : 7 0 8 2 一 7 1 2 1 . 1 1 S to h l W, E lli o tt J E , H a m ilt o n A S , e t a l . I m p a ir e d r e c o v e ry a n d c y - t o t 州c f u n c t i o n o f C D 5 6 十
23、 T a n d 一 T c e l l s i n s y s t e m i c l u p u s e ry t h e m a to s u s f o ll o w in g in v i tr o p o l y c l o n a l T c e ll s t i m u la t io n : s tu d - i e s i n u n s e l e c t e d p a t i e n ts a n d m o n o z y g o t i c d i s e n s e一d i s c o r d a n t t w i n s . A r t h r it i s R h e u m 1 9 9 6 ; 3 9 : 1 8 4 0 一1 8 5 1 . ( 收稿: 2 0 0 7 一 0 5 一 0 8 修回: 2 0 0 7 一 0 8 一 2 7 ) 万方数据