CD28CTLA4B7及CD40CD40L与多发性硬化.pdf

《CD28CTLA4B7及CD40CD40L与多发性硬化.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《CD28CTLA4B7及CD40CD40L与多发性硬化.pdf（3页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、 1 6 4 C D 2g : C T L A - 4 / 13 7 及C D 4o / C D 40 L 与多 发性硬化 唐玉兰( 综 述 ) ， 郑金既( 审 校 ) ( 广西医科大学第一附属医院神经内科， 南宁5 3 0 0 2 1 ) 中图分类号: 8 7 4 4 . 5 1 ; 8 3 9 2 . 9文献标识码: A文章编号: 1 0 0 6 - 2 0 8 4 ( 2 0 0 8 ) 0 2 -0 1 6 4 - 0 3 摘要: 共 刺激分子C 飞 : C T L A - 4 / 1 7 及C D 4 o / C D , L 对T 细 胞的活化、 调节、 B 细胞的 增殖、 分 化

2、具有重要作用， 共刺激分子在多 发性硬化中的 表达发生明 显变 化， 它 们对多 发性 硬化的 发生、 发展起着重要的促进作用， 选择性阻断共刺激分子可控制疾病的 发展， 对多发性硬化治疗具有 重要的意 义。本文综述了C D s : C T L A - 4 / 13 7 和C D , p / C D , L 生物学 特性、 功能， 在多 发性硬化的发 生、 发展中的作用以及相关的治疗前景。 关键词: 多 发性硬化; C D R ; 细胞毒性T淋巴 细胞相关抗原4 ; B 7 ; C D 4 a ; C D , L 。 、: M A -4 / B 7 , C D ,W / C D w L a n

3、 d M u lt i p l e S c l e ro s is T A N G Y u - la n , Z H E N G A n P o u . ( D e p a n m e n t of N e u r o lo g y , F irs t 娜B a t e d 从 u P it a ! ， G u a n g x i M e d ic a l U n i o e r s 勿 N a m u n g 5 3 0 0 2 1 , G h in a ) A b s t ra c t : C o s t i m u la t o r y m o l e c u le C D s : C

4、T L A - 4 / 13 7 a n d C D 4 o / C D 4 o L , h a v e g r e a t e ff e c t .t h e a c t i v a - ti o n a n d r e g u l a t io n o f T c e l l s a s w e ll a s th e p r o l if e n 二a n d d i ff e r e n t i a t i c n , o f w h i c h th e e x p r e s s i二二 h a v e g r e a t c h a n g e s i n m u l t i p

5、 le s c l e ro s i s . T h e y c a n p r o m o te t h e g e n e s is a n d d e v e l o p m e n t o f t h is d i s e a s e , s e l e c ti v e l y b l o c k t h e d e v e lo p m e n t o f d ic o n t r o ll e d 场c o s t i m u l a t o ry m o l e c u l e s a n d th e n h a v e g r e a t s ig n if ic a n

6、c e f o r th e th e r a p y o f m u l ti p l e s c l e r o s i s . T h i s a r t i c l e r e v i e w s C D R : C T L A -4 / 1 7 a n d C D 4 o / C D 4 0 L a b o u t i ts b i o l o g i c a l It h a r a c t e n s t ic s , f u n c t io n , th e e f f e c t .th e g e n e s is a n d d e v e l o p m e n t

7、o f M S a n d re l a t e d th e r a p e u t ic p ro s p e c ts . K e y W o r d s : M u l t i p le s c l e r o s is ; C 以 ; C y to t o x ic T l y m p h o c y te - a s s o c i a te d a n t ig e n 4 ; 9 7 ; C D 4 0 ; C D 4 0 L a s s o c ia t e d a n t ig e n - 4 , C T L A - 4 ) / 13 7 , C D , / C 巩L 在M

8、S 和E A E 的免疫发病机制 和相关治疗综述如下。 1 共刺激分子的生物学特性和功能 1 . 1 C D s : C T L A - 4 / 13 7 的结构和生物 学意义C D ,g 是 I 型跨膜糖蛋白， 由 二硫键连接成相对分子质量为4 4 x 1 0 , 的二聚体， 属于免疫球蛋白 超基因 家族成员， 表达于几乎所有C D 4 T 细 胞和大多数C D 8 T 细胞。C T L A - 4 同 是免疫球蛋白超基因家族成员， 单体 相 对分子质量为4 0 x 1 0 3 一 4 3 x W, C T L A - 4 只表达于激活的C D 4 , C 场今 多发性硬化( m u lt

9、i p l e s c le r o s is , M S ) 的 经典动物模型是 实验 变态反应性脑脊髓炎( e x p e r im e n ta l a ll e 匆 c e n c e p h a l o m y e lit is , E A E ) ， 近年来的研究表明， M S 和E A E的 发生与T 细胞的异常 活化有关。T 细胞的活化需要两个刺激信号: 第一信号由T 细胞表面的抗原特异性T细胞受体( T - c e ll r e c e p t o r , T C R ) / C D 3 复合 物与 抗原呈递细胞( a n ti g e n - p r e s e n ti

10、n g c e ll , A P C ) 上的主要 组织相容性复合物n 类抗原及抗原肤相互作用， 赋予免疫应 答的特异性; 第二信号又称共刺激信号， 由T 细胞上的共刺激 分子与A P C 表面的配体结合所提供。共刺激信号决定着受 到抗原刺激的T 细胞是分化、 增殖为效应细胞还是进人无反 应状态。通过阻断共刺激信号而诱导T 细胞无能， 形成自 身 免疫耐受， 为M S 的治疗提供了新的思路。现就共刺激分子 C D s : 细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4 ( c y to t o x ic T l y m p h o c y te - 墓金项目: 广西壮族自治区卫生厅医疗卫生科研课题( 2 2

11、0 0 4 1 2 9 ) 1 0 B a b i n s k i K , C a t a c s i S , B ia g in ii G , e t o f . M a m m a li a n A S I C 2 a a n d A S I C 3 m l w n it s c o- a s s e m b l e i n t o h e t e r o m e r i c p r o t o n - g a t e d c h a n n e l s s e n s i ti v e to G d 3 L J . J B io l C h e m , 2 0 0 0 , 2 7 5 (

12、 3 7 ) : 2 8 5 1 9 - 2 8 5 2 5 . 1 1 1 d e W e i ll e J , B a s s ila n a F . D e p e n d e n ce o f t h e a c id - s e n s it iv e io n c h a n n e l , A S I C l a ， 二e x tr a ce ll u l a r C a t io n s J . B r a in R e s , 2 0 0 1 , 9 0 0 ( 2 ) : 2 7 7 - 2 8 1 . 1 2 C o r i c T , Z h a n g P , T o

13、 d o m v ic N , et a l . T h e e x tr a c e ll u l a r d o m a i n d e te r - m i n e s t h e k in e t i c s o f d e s e n s i t iza t i o n i n a c id - s e n s i t i v e i o n c h a n n e l I J . J B io l C h e m , 2 0 0 3 , 2 7 8 ( 4 6 ) : 4 5 2 4 0 - 4 5 2 4 7 . 1 3 1 B a ro n A , S c h a e f e

14、r L , L in g u e g lia E , a l . Z W a n d H , c o a c ti v a to r s o f a c i d s e n s i n g . c h a n n e l s ( A S I C ) J - J B i o l C h e m , 2 0 0 1 , 2 7 6 ( 3 8 ) : 3 5 3 6 1 - 3 5 3 6 7 . 1 4 A s k w ith C C , C h e n g C , B cu m a M , et a t . N e u r o p e p tid e F F a n d F M R - F a

15、 m i d e p o t e n t i a t e a c i d - e v o k e d c u r re n t s f ro m s e n s o ry n e u r o n s a n d p ro - to n - g a t e d D E G / E N a C c h a r m e ls J . N e m m , 2 0 0 0 , 2 6 ( 1 ) : 1 3 3 - 1 4 1 . 1 5 1 C h a g o t B , E s o m b a s P , D io c h o t S , e t a l . S o lu t i o n s t r

16、 u c tu r e o f A P E f x 2 , a s p e c ifi c p e p t id e i n h ib i to r A S I C 3 p ro t o n - g a te d c h a n n e ls J . P ro te i n T 细胞表面， 表达量只有C D , 的2 %一 3 %， 且表达的调控和功 能都需要C D 6 的参与。B 7 属于免疫球蛋白超家族成员。成 熟的B 7 - 1 分子含有2 6 2 个氨基酸， 有典型的I 型膜蛋白特 征。B 7 - 2 由3 0 6 个氨基酸组成。未受抗原刺激的A P C 中几乎 不表达 9 7 分子，

17、 但经活化后 B 7 - 1 和 B 7 - 2 的表达显著上调。 激活的B 细胞、 单核细胞、 树突状细胞、 巨噬细胞和T 细胞上 均表达高水平B 7 - 1 和B 7 - 2 , B 7 - 2 还可在静止的单个核细胞和 B 细胞上呈低水平表达。在活化的B 细胞上， B 7 - 2 的表达先 于B 7 - 1 , B 7 - 2 可能在T 细胞共刺激早期起关键作用， 决定T 细胞是激活还是无反应， 而B 7 - 1 与后期活化T 细胞反应的持 续和 扩大有关。C 飞、 M A - 4 与8 7 互为受体配体。B 7 分子 能与前二者的共同保守6 肤序列M Y P P P Y 结合， C T

18、 L A - 4 与B 7 的结合力较C D R 与B 7 的结合力高。B 7 - 1 与C D , 或C T L A - 4 的 亲和力较B 7 - 2 高。 C D , 与B 7 相互作用， 作为一个正调节信号， 增强T C R / 咧 卜” 叫 卜” 州 卜 “ 叫 卜一 州 卜 . 州 卜. 州 卜一 州 卜一 州 I - _ 卜. 叫 卜. 州 卜” 叫 卜. 州 卜一 洲 卜” 叫 卜 一 州 卜. 叫 卜. 叫 卜” 州 . 州 卜. 州 卜一 冲 . 洲 卜。 S c i e n c e , 2 0 0 5 , 1 4 ( 8 ) : 2 0 0 3 - 2 0 1 0 . D

19、 i o c h o t S , B a ro n A , R a s h L D , e t a l . A n e w s e a ” 耳 呼，州b its A S I C 3 , a m a j o r a c id - s e n s it iv e c h a n n e l in ron s L J J . E MB D, 2 0 0 4 , 2 3 ( 7 ) : 1 5 1 6 - 1 5 2 5 . on e p e p t i d e , 鱿仙o r y n e u - E s c o u b a s P , D e W e ill e J R , L e c o q A

20、, e t a l . I s o l a t i o n o f 。 t a r a n tu l a t o x in s p e c i f i c f o r : c l a s s o f p ro to n - g a t e d N a c h a n n e ls J . B io l C h e m , 2 0 0 2 , 2 7 5 ( 3 3 ) : 2 5 1 1 6 - 2 5 1 2 1 . C h e n X , K a lb a c h e r H , G ra n d e r S . T h e ta r a n t u la t o x i n p s a

21、l m o to x i n 1 in - h i b it s a c i d - s e n s i n g io n c h a n n e l ( A S I C ) l a 场i n c r e a s i n g i ts a p p a r e n t H a f fi n i ty J . G e n P h y s i o l , 2 0 0 5 , 1 2 6 ( 1 ) : 7 1 - 7 9 . T o d o ro v i c S M , J e v to v i c - T o d o ro v ic V , M e y e n b u r g A , e t a

22、l . R e d o x m o d u - la t i o n o f T - t y p e c a l c iu m c h a n n e ls i n r a t p e r ip h e r a l n o c i c e p to r s J 7 . N e u - r o n , 2 0 0 1 , 3 1 ( 1 ) : 7 5 - 8 5 . ，J，J 6，口 弓口.且 rLLL ，.J，esJ 0丹9 .互，.且 r.LLJ 2 0 C h u X P , 。 二 N , S a u g s t a d acid -j . s e n s ing】 N e u ms

23、c i c h a n n e l s i nJ A , a l . A S I C l a - s p e c if i c 二c o rt ic a l 二b y mo d u l a t i o nJ r e d o x r e a g e n t s e n c e , 2 0 0 6 , 2 6 ( 2 0 ) 收稿 日期 : 5 3 2 9 - 5 3 3 9. : 2 0 0 7 -0 3 - 1 2 修回日 期: 2 0 0 7 - 1 0 - 2 5 万方数据 1 6 5 . C I ) 3 复合体的 作用， 诱导T 细胞增殖, C I I 25 的表达和白 细胞介 素2 (

24、 in t e r l e u k in - 2 , I L - 2 ) 等多种细胞因子的产生， 阻止T 细胞凋 亡， 在T 细胞激活过程缺乏C D , 信号可导致细胞死亡。而 C I I A - 4 与B 7 - 1 和B 7 - 2 结合后作为一个负调节信号， 能阻抑 由T C R 和C D , 介导的信号转导， 抑制I L G 2 的合成和细胞周期 的 进程， 终止T 细胞的 应答 1 . C I I . A - 4 缺陷性小鼠的 研究表 明， T , B 淋巴 细胞大量增殖， 血清免疫球蛋白浓度增高， 说明 C P L A - 4 在正常T 淋巴细胞增殖、 活化中起着重要的抑制作 用，

25、 是机体维持淋巴细胞稳态的关键环节。观察转基因鼠在 体内和体外T 细胞反应， 发现CIA-4抑制T 细胞的活性是通 过与C D , 竞 争 性 结合B 7 或通 过 干 扰C 飞信 号 2 1 。目 前 认为， C 几和C I I . A - 4 是一对具有正负调节功能的重要共刺激分子， 其可能的机制为: A P C 表达较少的B 7 分子时， 尽管C I Z .A - 4 在 初始激活的T 细胞表达量低， 因其与B 7 有高亲和力， 故可阻 止T 细胞反应的开始; 在激活的B 细胞、 树突状细胞等A P C 表达高水平B 7 分子时， B 7 / C D , 信号转导途径占 优势， T 细胞

26、 被激活， 分泌I L r 2 等细胞因子并增殖、 分化为效应细胞， 大量 激活T 细胞。 激活的T 细胞大量分泌C P L A - 4 和C D , , MA-4 和C D , 竞争性结合B 7 分子， 抑制T 细胞从肠期进入S 期， 抑 制I L - 2 转录因子的 活性， 继而 下调或终止T 细胞的 反应D ) 0 B 7 - 1 主要刺激C D , - T 细胞向T h l 细胞分化， B 7 - 2 则刺激 C D , T 细胞向T h 2 细胞分化， B 7 - 1 和B 7 - 2 是通过与调节性T 细胞上的C D R 和C T L A - 4 相结合， 对调节性T 细胞发挥不同

27、的 调节作用， 控制免疫反应或耐受( 3 ) 。 1 . 2 C 巩/ C D , L 的 结构和生物学意义 C 踢是相对分子质量 4 8 x 1 0 的I 型跨膜糖蛋白， 由2 2 7 个氨基酸组成， 属神经生 长因子受体/ 肿瘤坏死因子受体超家族。C D , o 主要表达在B 细 胞、 活 化 的 单 核 / 巨 噬 细 胞、 树 突 状 细 胞、 上 皮 细 胞 等 。 在 正 常生理情况下， C D , 表达量很低， 只有在各种病理条件下， 其 表达才明显上调。C D , L 是相对分子质量为3 9 x W 的II 型 跨膜糖蛋白， 由2 6 1 个氨基酸组成， 属肿瘤坏死因子超家族成

28、 员。C D , L 主要表达于活化的T 细胞上和其他T 细胞表面， 亦 可在B 细胞、 树突状细胞、 造血干细胞、 内皮细胞、 上皮细胞等 表面表达。 C D , L 的表达不依赖C D , ， 活化的T 细胞可瞬时 表达C 氏L o C D w 与C 氏L 互为受体配体， B 细胞表面的C D , L C D , 0 结 合后可传递给B 细胞中必要的活化信号， 启动B细胞的增 殖， 分化成浆细胞， 产生抗体， 促进免疫球蛋白的同种型转换。 还可上调活化T 细胞表面共刺激分子B 7 - 1 和B 7 - 2 的表达量。 可诱导B 细胞进行阴性选择。促进生发中心和记忆 B 细胞 的形成。因 此

29、， C 编I - C D , 对B 细胞激活、 分化、 凋亡和抗体的 形成有决定性作用。 活化T 细胞表面的C D , L 对B 细胞克隆 的 增殖和凋亡具有双向调节作用， 外来抗原刺激下， C D , L 与 F a s L 共同 作用能够阻止B 细胞表面膜免疫球蛋白诱导的凋 亡和F a s 蛋白的表达， 避免B 细胞的凋亡， 引起B 细胞克隆的 增殖和分化; 而在无抗原或存在自 身抗原慢性刺激的 情况下， C D , L 与F a s L 的表达可以 诱导已 致敏的B 细胞克隆凋亡或无 反应。 C D , L 对C D , o 的双向调节作用受B 细胞活化状态及其 与C 珑交联的影响。有研

30、究表明， C D , L 的参与还可能对非 依 赖C D 28 的T 细 胞提 供直 接的 协同 刺激 作 用 La 0 C D , L C 巩结合能放大树突状细胞的抗原呈递功能， 诱导 变态 反应性前细胞毒性T 细胞， 阻断C D , L 能抑制细胞毒 性T 细 胞 的 活 化， 但 这 种 抑制 可由C D , 0 转 导的 信号 解除 15 3 。 也可 诱导巨 噬细胞产生其他的 前炎性分子， 控制趋化因子受体的 表达。 还诱导树突状细胞分泌一系列 I L , 1 2 、 肿瘤坏死因子。 和巨噬细胞炎性蛋白a 等重要的细胞因子和趋化因子。在 I L , 1 2 及其他共刺激分子的 协同作

31、用下， 可使C D , L 的表达量 达到很高的水平， 控制C D , T 细胞向Al 细胞亚群的分化。 C 氏G C D , o 的相互作用是体内U , 1 2 依赖的T h l 细胞亚群分化 的关键因素。 2 共刺激分子与N E的关系 2 . 1 在ms 和E A E发病中的作用及相关治疗在ms 和E A E 的 发病过程中， C D , , C T L A - 4 和B 7 的 表达模式部分反映它们 的功能。 研究表明， 中枢神经系统中的B 7 - 2 表达与E A E 的临 床表现一致， B 7 - 1 主要在E A E 的恢复期表达。患者的M S 斑 块和外周血有B 7 - 1 ,

32、B 7 - 2 的表达。复发进展型M S 在疾病进 展中B 7 - 2 增多 6 1 。 有报道， 活体外ms 患者类浆细胞树突状 细胞B 7 - 2 明显降低， 用I L r 3 和C D , L 刺激， B 7 - 2 和C D , 明显 下降 或 上 调延 迟h l 。 这 些说明B 7 - 1 , B 7 - 2 与ms及E A E 密 切 相关。 E A E 动物模型的研究中， 有关两个 B 7 分子所发挥作用 的结论并不一致。用缺乏B 7 - 1 和B 7 - 2 的C S 7 B I 1 6 鼠进行诱 导E A E 试验， 发现中枢性T 细胞凋亡增加和炎性反应减少， 抵抗E A

33、E 的诱导， 说明B 7 - 1 和B 7 - 2 为E A E 的中枢神经系统 的 致病性T 细胞生存提供重要的共刺激信号e 1 。 在B 7 - 2 缺 陷鼠 发现E A E 疾病的发病率和疾病的严重程度适度降低， B 7 - 2 在诱发E A E 中起着重要的作用。而有研究发现， 抗 B 7 - 2 抗体则加重E A E 临床表现程度， 并对慢性复发性E A E 无效， 阻断B 7 - 1 可阻止疾病的进展。但另有研究， 用天然形式的抗 B 7 - 1 单克隆抗体治疗复发缓解E A E 会加重疾病的 进展， 被认 为 抗8 7 - 1 单克隆抗体增加C D , T 细胞的生存和活 性9

34、1 。目 前， 对B 7 - 1 , B 7 - 2 在ms 和E A E 的发病和疾病过程不同阶段作 用仍有不清， 需进一步研究。 C D , 在中枢神经系统中高度表达， 与E A E 的临床症状变 化相关。 在C D , 缺陷非肥胖糖尿病鼠 诱导E A E ， 疾病的 严重 性明显减轻， 同样用抗一 B 7 - 1 和抗一 B 7 - 2 治疗也使 E A E 的严重 性显著减轻。B 7 或CD, 缺陷鼠的肤特异性迟发型过敏反应 明 显减少， 提示C 飞在E A E 诱导启动、 发展过程和系统免疫 中 起重要作用。 用C D , 8 拮抗剂注人E A E 路易鼠， 有效诱导调 节 性 T细

35、胞细胞扩增， 抑制特殊 T细胞活性， 有效治疗 E A E 10 1 。 有 研 究 对( P L x S J L ) F l 鼠 用C D , g 抗 原 结合 片 段 治 疗 可改善E A E . C D , 肤模拟物( R I C D , , E L C 巩 ) 治疗 E A E 可缓 解临床体征， 鼠的C D ,淋巴细胞显示明显的凋亡作用， 在 E A E 早期和晚期效应阶 段活体外B 7 - 1 较B 7 - 2 表达显著降低， 这表明在E A E 鼠外周有活性的致脑炎T 细胞数量较低， 是因 为E L C D , 和R I C 巧选择性的阻断C 巧/ B 7 反应， 使C T I.

36、 A - 4 与 B 7 的亲和力更高， 下调T 细胞反应， T 细胞的增殖和分泌I L - 2 细胞的数量减少， 致脑炎T 细胞的 无反应或删除， 从而更好控 制 疾 病 ， 。 M A - 4 是T 细胞活性的负调节信号， 应用 C T I . A - 4 治疗 万方数据 1 6 6 使T h l 细 胞因 子转变为” 12 细胞因 子而 控制疾病。 在E A E 发 病和 诱导 后 复 发给 予 抗 C T L A - 4 抗 体， 可 使 病情 加重。 C D , 基 因 缺乏的 小鼠 单独给予抗B 7 - 2 抗体却不能诱导E A E ， 显示 B 7 - 1 / C T L A -

37、 4 是抑制E A E 的主要途径。采用P L P 1 3 9 - 1 5 1 进行 耐受诱导， C T I A -4 介导抑制时， A P C 细胞的B 7 表达减少， 用 M A - 4 免疫球蛋白 或抗一 C T L A - 4 伴耐受原刺激， 逆耐受诱导失 败; 相反， 对阻断的C T I A - 4 用抗原第2 次致免疫， 可以逆转耐 受的开始， 这表明在炎性条件下C T I A - 4 是保持耐受T 细胞无 反 应初始所必需的 12 1 。 观察C T L A - 4 转基因鼠的T 细胞的 C T L A - 4 表达， 发现C T I A - 4 过表达抑制T 细胞的活性， 这种

38、抑 制 作用是C T I A - 4 竞争C D ,g 与B 7 结合或干扰C D , 信号 iz l 0 但有研究发现， C T L A - 4 基因分析没有独特的 标记或共同的单 倍体与m s 有关， 资料显示C I Z A - 4 在M S 敏感性上没有明显 的 作用 13 7 。 也有研究发现， 用C T L A - 4 免疫球蛋白 或 抗B 7 - 1 和抗B 7 一治疗脑脊髓炎病毒感染的S J L 鼠临床病情明显加 重， 提示用B 7 - C D , 共刺激因子阻断剂治疗人类合并病毒感染 的自 身免疫性疾病的 作用引 起了 担优 14 1 0 2 . 2 C 巩 一 C 踢L 在m

39、s和E A E 发病中的作用及相关治疗研 究C D 4 0 一 C 瓜L 共刺激信号在M S 和E A E 中起着重要的作 用， 研究发现C D , , C D , L 在E A E 临床复发时表达上调。 在 ms 患者外周血中C D , o 表达明显升高， 复发进展型ms 在疾病 进 展 中 单 核细 胞的C 巩L 表达 增加和1 1 , 1 2 的 分泌 增多 6 1 0 在体外用抗C D , r I G 2 刺激T C D , + 细胞发现复发进展型ms 表达T C 马+ C 氏L 细胞比 率增高， 这可能是淋巴细胞保持慢 性激 活 状 态 导 致炎症过 程迁延的因 素 15 1 。 在

40、E A E 初始C 巩 缺乏的小神经胶质细胞在第一阶段不依赖C D , 0 被激活， 在第 二阶段却不能达到发生E A E 激活水平， 致脑炎T 细胞增殖和 白细胞浸润减少， 临床表现改善， 提示 C D , 0 在小神经胶质细 胞 表 达E A E 完 成 激 活 过 程 所 必 需的 16 1 。 C 巩L 缺 乏 的 转 基 因 C 5 7 B U 6 小鼠对E A E 抵抗， 抑制T 细胞增殖和干扰素Y 的产 生。 加入表达B 7 - 1 的A P C 可逆转疾病的耐受， 表明， E A E 中 C D , L 分子的主要功能是诱导B 7 分子表达， 它是C D , 协同刺 激所必需的

41、。在缺失C D ,8 鼠 诱发E A E 表现自 身免疫反应明 显减少， 但再次免疫可出现有严重自 身免疫反应的E A E ， 再用 抗C D , L 治疗可明显减轻迟发型超敏反应， 对E A E的发展有 抑制作用， 提示缺乏C D R 介导共刺激可通过C D ,一 C 巩L 相 互作 用 诱导E A E a 1 。 在 诱 发 小鼠E A E 同 时 予 抗C 赐L 单 抗 可 以阻止疾病的发生， 减轻临床症状， 阻断疾病发展， 还可长期 减少复发。抗C 编L 抗体可能是通过调节性T 细胞的激活或 依赖丙种球蛋白F 成分受体功能发挥作用。用抗C 巩L 和 C T L A - 4 免疫球蛋白可

42、抑制疾病、 废除中枢神经的炎症浸润。 最近研究， 用抗人 C 场抗体处理E A E 猿， 磁共振成像检查发 现 脑部炎症水肿减轻、 病灶得到控制 “ I o C D s 肤模拟物 ( E L C D ,o ) , C D s L 肚 模拟 物 ( E L M, L ) 治 疗E A E 抑 制 增 殖 厚 应， 减少发病率， 缓解临床严重， 阻止病情的进展 阁。 3 展望 共刺激分子在自 身免疫性疾病的发生、 发展的作用越来 越受到重视。现有资料表明， B 7 , C D , 、 C T L A - 4 和C 踢, C D s L 作为免疫反应效应阶段的重要共刺激分子在E A E 和M S 等

43、免 疫性疾病中 发挥重要作用。 对这些共刺激信号进行人工干预 阻断， 可抑制自 身反应性T 细胞的异常活化和B 细胞的增殖 分化， 产生自 身免疫耐受， 因此通过调控共刺激信号有望能成 为临床治疗M 的一种新途径。 参考文献: I l D a v i d M S , C l 二N M , Z h e n g Y . W h a t s t h e d i ff e r e n ce b e tw e e n C D ,p a n d C D JJ . T r e n d s I m m u n l , 2 0 0 3 , 2 A ( 6 0 1 3 - 3 1 8 . 2 E n g e lh

44、 a rd t i i , S u ll iv a n T i , A llis o n J P . C r L A -4 o v e re x p r e s s io n in h ib its T c e ll r e s p o n s e s th r c a g h 。 C I ) ,s - 8 7 - d e p e n d e n t m e c h a n i s m J l . J I m m i - 蒯, 2 0 0 6 , 1 7 7 ( 2 ) : 1 0 5 2 - 1 0 6 1 . 3 1 Y o n g Z , C la ir e N M , M ic h a

45、 e l L , e t a t . C D s s a n d C D R d iff e re n tia ll y m o d - e l a t e t h e s u p p r e s s i v e f u n c t io n o f h u m a n r e g u l a t o r y T ce & J l . J I m n u - n o l , 2 0 0 4 , 1 7 2 ( 5 ) : 2 7 7 8 - 2 7 8 4 . 4 1 G i r v i n A M , D a l C a n t o M C , M i ll e r S D . C 嘶/ C

46、 编L i n t e ra c ti o n i s 二 - t ia l f o r th e i n d u c ti o n o f E A E i n t h e a b s e n ce o f C D , s - m e d ia t e d c o - s t im u - l a t i o n J . J A u t o in n u n , 2 0 0 2 , 1 8 ( 2 ) : 8 3 - 9 4 . 5 1 G i l li e t M , S o u m e l is V , W a t a n a b e N , a l . H u m a n d e n d

47、 r it i c ce l ls a c t i - v a t e d b y 1 S L P a n d C D s L i n d u ce p m a l le r g ic c y to t o x i c T ce l l s J 7 . J E x p M o d , 2 0 0 3 , 1 9 7 ( 8 ) : 1 0 5 9 - 1 0 6 3 . 6 1 F il io n L G , M a t u s e v i c i u s D , G r a z ia n i - B o w e ri n g G M , et a l . M m o c y t e - d

48、e - r i v e d I L - 1 2 , C D , ( 8 7 - 2 ) a n d C D , o L e x p r e s s i o n i n re l a p s i n g a n d p r o - g r e s s i v e m u l t ip l e s c l e r o s is J . C l i n h m n u n o l , 2 0 0 3 , 1 0 6 ( 2 ) : 1 2 7 - 1 3 8 . 7 1 S t a s i o l e k M , B a y a s A , K r u s e N , e t a l . 如 画r

49、e d m a t u r a t i o n a n d a l t e r e d r e g u l a t o ry fu n c t i o n o f 网 a s m a c y t o id d e n d r it i c ce l ls i n m u lt i p l e s c le ro s i s J . B r a i n , 2 0 0 6 , 1 2 9 ( 5 ) : 1 2 9 3 - 1 3 0 5 . 8 C h a n g T F , S o b e l R A , W e i T , et a l . R e c o v e ry fr o m E A E is a s s o c ia te d w i th d e c re a s e d s u r v i v a l o f e n c e p h a l it o g e n i