CD4CD8双阴性T细胞在移植免疫耐受形成中的作用.pdf

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1、 J . J L a b C l in M e d , 1 9 9 9 , 1 9 3 ( 2 ) : 1 1 2 - 1 1 9 . 2 0 1 C m w e l l J A . S t e d e V E , S i g m a n J R F , e t a l . 1 . i n d u c i b l e n i t r i c ar i d . s y m h a s e a t a r g e t fo r c h e m o p re v e n t io n J . M o t C a n c e r T h e r a p , 2 0 0 3 , 2 ( 8 ) : 8

2、1 5 - 8 2 3 2 1 H a ll i n a n E A , T a y m h a la v S , D o m C R , a a l . S y n t h e s is a n d b io lo g ic a l c h e r e c t e r i a e u o n o f 1 - N 6 - ( 1 -i m i n o e t h y l ) l y s i n e 5 - t e t r a z o l e - a m i d e , a p ra d r u g o f a s e l e c t i v e W O S i n h i b i t o r

3、J . 1 M e d C h e m , 2 0 0 2 , 4 5 ( 8 ) : 1 6 3 8 - 1 6 4 4 . 2 2 R m C V , I n d r a n i e C , S i n d B , e t a l . C h e m o p m v e n ti v e p ro p e rt i e s o f a s e l e c ti v e i n d u c i b l e n i t r i c o x i d e s y n t h a s e i n h i b i t o r i n c o l o n c a re i n a g e n - e ，

4、 i s , a d m i n i s t e r e d a l o n e o r i n c o m b i n a ti o n w it h c e l e c o x i b , a s e l e c ti v e c y c l o n x y g e n a s e i n h i b i t o r J . C a n ce r R e s , 2 0 0 2 , 6 2 ( 1 ) ; 1 6 5 - 1 7 0 . 2 3 B la e k o E , B Ia e e r C B , D e v li n J J , e t a l . M e c h a n is

5、 tic a u d im w ith la te nt a n d a e le c ti v e i n d u c i b l e n i t r ic - o x i d e s y n t h a s e d i rn e e z a ti o n i n h i b i w n J . 1 B i o l C h e m , 2 0 0 2 , 2 7 7 ( 1 ) : 2 9 5 - 3 0 2 . 2 4 R ig m B , W i lli a m s J L N O - r e l e a s i n g N S A ID s a n d c o lo n c a n c

6、 e r c h e m o- p r e v e n t i o n : a p ro m i s i n g n o v e l a p p r o a c h J 加 1 0 -1 . 2 0 0 2 , 2 0 ( 5 ) ; 8 8 5 - 8 9 0 2 5 R a o C V , R e d d y B S . N S A I D s a n d c h e m o p re v e n t i o n J 一 C a r r C a n c e r D r u g T a r g e t s , 2 0 0 4 , 4 ( 1 ) : 2 9 - 4 3 ( 收 稿日 期 2

7、0 0 7 -0 6 -0 5 ) C D 4 - C D 8 一 双阴性 T细胞在移植免疫耐受形成中的作用 杜敏. 陈炯 【 摘要 体内 移植物 抗宿主 反应和 宿主抗移植物反应主要是由T 讲巴细胞介导。在同 种异体 移植时， 因移植物的组织相容 性抗原与受者不符， 而刺激受者免疫系统发生排斥反应。由于移植物的 细胞构成不同， 触发的免疫反应会有所差异。去除T 细胞或抑制T 细胞的功能均能使移植物的 存活 时间 延长。 最近 研 究发 现 一 种T 细 胞亚 群 一S T C R - C D 3 C D 4 一 C D 8 一 双阴 性T 细胞( d o u b l e - n e g a

8、- t iv e T c e l l , D N T ) 可通过抑制同系基因型C D 4 T 细胞或 C D S T细胞从而抑制移植物排斥反应的发 生， 因此研究 D N T 细胞在移植免疫耐受形成中的作用将有重要意义。 【 关键词】 双阴性T 细胞; 移植; 免疫耐受 R o l e o f C D 4 一 C D 8 一 d o u b l e n e g a t i v e T c e l l s i n t h e g r a f t i m m u n e t o l e r a n c e f o r ma t i o n D U M i n C H E N J i o n g D

9、 e p a rt m e n t o f C c n e ra l S u rg er y , T h e A ff ili a te d I ro v i n c a d H o s p i t a l o f A n H u i M e d i c a l U n i v e r a i ty , l f e f e i 2 3 0 0 0 I , C h i m r A b s t r a c t I T h e g r a ft - v e r s u s - h o s t a n d h o s t - v e rs u s - g r a f t m a in ly ， m e

10、 d i a te d b y T ly m p h o c y te s in ， . I n a l l o tr a n s p la m a t io n , t h e h i s to c o m p a t i b i l i t y a n t i g e n o f g r a f t i s n o t t o b e i n l i n e w i t h t h e r e c e p t o r s w h i c h s t i m u - la t e th e i漏。 。 s y s te m o f r e c e p to r to p ro d u c e

11、 re j e c tio n . D u e to th e c e llu lm ity o f 咖 d iv e rs ity , t h e im m u n e re a c t io n is d is c re p a n c y . R e m o v in g o r i n h i b it i n g t h e f -r i m . o f T l y m p h o c y t e s ， p ro lo n g t h e g r a f t s u rv i v a l ti m e . T h e re c e n t s t u d i e s h a v e

12、 t o n e d t h a t a s u b s e t o f T l y m p h o c y t e s - ot O T C R C D 3 C D 4 一 C D g r a ft ; im m 。 二to l e r a n c e 器官移植已 成为治疗器官终末期疾病的有效手 段， 在器官移植中最重要的问题是如何抑制移植物与 受体间的免疫排斥反应。 诱导移植物耐受从而增加 移植物的存活率是医学研究者一直以来所关注的问 题， 研究发现调节性T淋巴细胞在抑制免疫应答方 面具有重要作用。D IN T细胞( d o u b l e - n e g a t i v e T c e

13、l l ) 是T 细胞的一种亚型， 是 T细胞在胸腺内发育的早 期阶段， 研究发现D N T 细胞在移植物免疫耐受形成 一一气护一一一 基金项目 安徽省国际科技合作基金资助项目( N o . 0 6 0 8 8 0 1 匀 作者单位 2 3 0 M 合肥， 安徽医科大学附属省立医院普通外科 通讯作者 陈炯: E - m a i l : c h - j i o n g 1 2 6 , c u m 中有着重要作用， 下面就D N T 细胞在移植免疫耐受 形成中的 作用作一综述。 1 D N T 细胞的来源及其分化途径 在正常小鼠体内外周淋巴组织中大多数a R - T C R 十 细胞表达C D 4

14、 或C D 8 ， 仅有约f %_ 5 %的T 细 胞表达。 p J C R ， 而不表达C D 4 和C D 8 ， 这就是D N T 细胞 ， 尽管对D N T 细 胞的 研究不断的 深人， 但是对 D N T 细胞的来源还不是很清楚， 下面就目 前发现的 D N T 细胞来源作一简介: 目 前有众多事实表明D N T 细胞来源于C D 8 T 细 胞 。 Z h a n g 等 I t 总 结 得出D N T 细 胞 来 源 于C D 8 T 细胞的主要证据有: ( 1 ) 在外周 D N T细胞中发现 万方数据 国 际 外 科学 杂 志2 0 0 7 年9 月第3 4 卷第9 期In

15、te r n a tio n a l l o o m s l o f S u rg e r y , S e p te m b e r 2 0 0 7 . V o l . 3 4 , N o . 9 C D 8 T 细胞有去甲基化现象存在; ( 2 ) 在成熟小鼠 中， 大量I L -4可激活C D 8 T 细胞使其转变为D N T 细 胞; ( 3 ) 刺激C D 8 T细胞表面受体可导致 D N T细胞 的 积累。H a n 等z ; 研究发现C D 4 - C D 8 -C D 3 T 细胞 中 含有T C R A V 4 A , A V 7 , A V 1 9和A V 2 4 等高度保守

16、 序列， 而在C D 8 T细胞中则包含A V 4 A , A V 7 序列。 这些证据表明C D 8 T 细胞很可能是D N T 细胞的前 体。 但是也有实验表明D N T细胞并非来自C D 8 T 细胞， 而有自 己 独特的 分化途径， F o r d 等 3 1 发现D N T 细胞存在于缺乏C D 8 + 的 小鼠中， 用T C R 特异性抗原 刺激活体内的C D 8 T细胞并不能使C D 8 T细胞转 变为D N T 细胞， 同时发现D N T 细胞存在于那些被切 除了胸腺且经过放射线照射和骨髓细胞( 缺乏T细 胞) 重组的小鼠的脾脏和淋巴 结中， 试验表明D N T 细 胞并非来源

17、于C D 8 十 T细胞前体， 可能有自己独特的 分化途径， 功能性D N T细胞可能 从胸腺外分化而 来。 还有其它实验表明D N T 细胞可能来自 于双阳性T细 胞( d o u b l e - p o s it iv e T c e ll , D P T ) 。 W a n g 等 r a t 研究发 现在重聚培养中应用高浓度的高亲和配体可使D P T 中的C I M和C D 8 复合配体表达下调， 从而导致大量 的D N T 细胞产生， 而这些产生的D N T 细胞可产生大 量的I L - 1 0 且经过未致敏的T细胞和抗原共同培养 后能够产生免疫调节活性。 2 D N T 细胞在移植

18、免疫中的作用 器官移植是器官终末疾病的有效治疗手段， 移植 免疫中 最重要的 是诱导产生供者特异性免疫无反应 性或免疫耐受。在移植免疫中虽然有多种细胞参与 免疫排斥反应， 但其中T 细胞是特异性同种异体免 疫最关键的一环， T细胞对于特异性C D 8 细胞毒T 淋细 胞( C D 8 c y t o to x ic l y m p h o c y t e , C D 8 C T L ) 介导 的免疫反应和体液免疫中抗体的类别转换至关重要。 而D N T 细胞在移植免疫中可通过抑制或杀死C D 8 T 细 胞 从而引起特异 性移植免 疫耐受。 Y o u n g 等 3 研究发现在移植前进行供体

19、淋巴细胞输人( d o n o r - l y m p h o c y t e i n f u s io n , D L I ) 可在人类、 灵长类以及小鼠 中可引 起对同种异体移植物的特异性免疫耐受现象。 试验中 将试验组小鼠经D L I 处理， 而对照组则未经 D L I 处理， 随后将两组小鼠都进行同 种异体皮肤移 植， 一周后发现试验组中的小鼠脾及淋巴结中的外周 D N T 细胞可抑制抗宿主C D 8 T 细胞， 而对照组中小 鼠脾及淋巴结中的D N T细胞则无抑制活性， 同时发 现从试验组中的小鼠分离出的D N T 细胞能够杀死有 活性的同系基因型的1 B 2 C D 8 T 细胞，

20、 这些从试验 组小鼠中提纯的D N T 细胞介导的杀伤作用具有抗原 特异性。试验表明经 D L I 处理的小鼠对同种异体移 植物的特异性免疫耐受是通过激活具有抗原特异性 的D N T 细胞而产生的 。C h e n 等6 在研究小鼠 心脏 异种移植时在移植前进行D L I 以及应用抗C D 4 单克 隆抗体， 研究发现在异种心脏移植中经D U和抗C D 4 单克隆抗体治疗的鼠中D N T 细胞数量相比于仅行伉 C D 4 单克隆 抗体治疗的鼠有显著的增加， 试验表明 联 合应用D L I 和抗C D 4 单克隆抗体所引起的D N T 细胞 数量增多及活性增强可能是维持长期心脏异种移植 免 疫

21、耐 受的 原因 。 C h e n 等川研究发现在( 2 C x d m 2 ) F 1 转基因小鼠中注人调节性D N T细胞可使心脏移 植存活时间大于1 0 0 天， 而注人非调节性 D N T 细胞 的小鼠 心脏移植存活时间与未进行D N T 注人的 小鼠 相比 无明 显改 变。 Y o u n g 等 8 -9 ) 研 究D N T 细胞 在 小 鼠的作用时发现供体产生的C D 3 C D 4 “ C D 8 - T细胞 在受体鼠巾大量增加， 是 T细胞的主要组成部分， 从 受体鼠中分离出的D N T 细胞在活体内可 抑制同系基 因型抗供体C D 8 T 细胞的增殖， 同时发现在活体内

22、产生的L d 特异性D N T 细胞可通过直接杀死抗供体 C D 8 T细胞来下调这些C D 8 T细胞的活性， 输人这 些产生的L d 非匹配D N T 细胞可抑制由C D 8 十 T 细胞 引 起的移植物抗宿主反应( g r a ft - v e r s u s - h o s t d i s e a s e , G V H D ) ， 另外在研究D N T 细胞在抗肿瘤中的作用时 发现在同源性D N T细胞和表达 M H C的脾细胞注入 放射照射鼠和免疫缺陷鼠， 并未引起G V H D ， 同时可 使D N T 细胞可以增加1 5 倍， 未引起淋巴瘤。上述试 验均表明D N T 细胞在移

23、植免疫中起重要作用， 通过 抑制机体免疫反应而引起特异性免疫耐受。 3 D N T 细胞引起免疫耐受的机制 D N T 细胞在活体内可引起移植物特异性免疫耐 受现象已被许多实验所证实， 但是其作用机制尚不明 确， 下面就D N T 细胞在机体中可能的免疫调节机制 作一介绍。 3 . 1 通过F a s / F a s 配体途径 F a s 配体( F a s l . ) 属于肿瘤坏死因子( T N F ) 家族 的 一 种细胞 表面分子， 它的 受体F a s ( C D 9 5 , A p o - 1 ) 属 于T N F 受体家族， 其胞浆内含有一个死亡区， 可传达 凋亡信号。F a s

24、L主要在活化的T细胞表面表达， 当 表达F a s 的激活T细胞与表达 F a s 配体的其它细胞 结合， 该激活T 细 胞将被启动凋亡。 Z h a n g 等 。 在 细胞毒性测定法之前用不同剂量的F a s - F e 融合蛋白 孵育出 D N T细胞， D N T细胞杀死有活性的 1 B 2 C D 8 : T 细胞的 作用被F a s - F c 融合蛋白 所阻断， 是剂 量依赖性， 阻断D N T 细胞上的F a s L 可消除D N T介导 的细胞毒作用， 进一步研究发现从( B 6 x D m 2 ) F l 和 M R I/ l p r 小鼠中分离出的能够表达野生型 F a

25、s 的 万方数据 国 际外科学杂志2 1 10 7 年9 月第3 4 卷第9 期I n t e rn a t i o n a l J o ur n a l o f S u r g e r y , S e p t e m b e r 2 0 0 7 . V . 1 . 3 4 , N o . 9 D N T细胞具有杀伤有活性的C D 8 十 T 细胞的作用， 而 在F a s 突变的l p r 小鼠中， 有活性的C D S 十 T 细胞作为 靶向T 细胞时， 这种细胞毒作用被大大减弱， 试验表 明D N T 细胞可杀伤有活性的C D 8 T细胞， 而F a s - F a s L 的 交互 作用

26、对D N T 细 胞的 细 胞毒作用的 发挥有 重要作用。 F o r d 等D O 研究发现 从野生型B 6 小鼠中 分离出的B 6 / lp r D N T 细 胞可 通过F a s / F a s L 的 相互作 用杀死C D 4 T 细胞和C D 8 T 细胞， 呈剂量依赖性， 另外B 6 / l p r D N T 细胞可在活体内通过同 种基因F a s C D 4 和F a s C D 8 T 细胞来下调同 种异体基因的免 疫应答。 P r i a t e l 等 12 也发现D N T 细胞可通过F a s / F a s L 依赖的溶解机制来抑制自 体反应性C D 8 T 细

27、胞的增殖。 3 . 2 通过获得M H C - 1 短肤调节D N T 细胞介导的杀 伤作用 主要组织相容性复合一 1 ( M H C - 1 ) 类分子是由。 多肤 链与a 多肤链复合而成的异二聚体， 研究表明 D N T 细胞可通过获得M H C - 1 短肤来调节其杀伤活 性。 Z h a n g 等 。 研 究 发 现D N T 细 胞 可 杀 伤 有活 性的 L d + 同种基因T细胞和抗 L A同系基因T细胞， 而不 是被第三类抗原激活的C D 8 T 细胞， 研究表明特异 性抗原的 识别在D N T 细胞发挥其抑制作用中 有重要 作用， 试验者认为D N T细胞可能从A P C中

28、获得L d 再将其提呈给抗L d C D 8 干 T 细胞， 支持此种说法的证 据有: ( 1 ) 在D N T 细胞分离前 应用抗L d 单克隆抗体 可使D N T细胞失去杀伤有活性的1 B 2 C D 8 T细胞 的能力; ( 2 、 应用1 B 2 单克隆抗体抢先占 据C D 8 T 细胞表面的抗 L d T C R可阻止D N F 细胞介导的杀伤 作用; ( 3 ) 1 B 2 十 C D 8 T 细胞从A P C中获得L d ， 并能 在细胞表面表达至少4 8 h 。这些表明D N T细胞从 A P C中获得同种杭原后使其能够杀伤同时表达同种 抗原和F a s 配体的A P C ，

29、一旦已激活的F a s + 同系基 因C D 8 T 细胞识别了在 D N T 细胞表面表达的同种 抗原， D N T 细胞通过F a s L 将死亡信号传递给C D 8 T 细 胞。 Y o u n g 等1s 研 究发 现 在 活 体内 通 过 刺 激M H C - L d 非匹配淋巴细胞可产生D N T 细胞， 这些产生的L d 特异性D N T 细胞可在活体内下调抗宿主C D 8 T 细 胞的活性， 实验表明输人 M H C - 1 非匹配淋巴细胞可 通过激活D N F 细胞来抑制C D 8 T 细胞的活性， 从而 导致供体特异性移植耐受。除了获得 M H C - L d外 D N T

30、 细胞还可 获得H L A - A 2 短肤。 F i s c h e r 等 13 研究 表明人体内的D N T细胞和小鼠体内一样可从 A P C 获得 H L A - 2 A短肤， 获得 H L A - 2 A短肤的D N T细胞 可使那些含有 H L A - 2 A限制性自身肤 M e l a n A的 C D 8 T细胞变得易于凋亡。上述实验均表明 D N T 细胞可通过获得 M H C - 短肤来调节 D N T细胞的免疫 活性。 3 , 3 通过细胞因子诱导D N T 细胞产生免疫抑制活 性 细胞因子是导致免疫应答因素和炎症反应因素 相互作用的 信使， 在免疫应答过程中， 细胞因子

31、对于 细胞间相互作用、 细胞的生长和分化有重要调节作 用。目 前的 研究发现细胞因子在D N T 细胞介导的移 植 物 免 疫耐 受中 起着 重要 作用 。 H a m a d 等 1a 研究 B 2 2 0 D N T细 胞抑制多克隆T 细胞发现， 无论在活 体外或突变的 小鼠 体内 产生的D N T细胞均可抑制活 性T细胞的增殖， 并同时能产生1 L - 2 , I L - 1 0 , I F N - -y , 研究发现D N T 细胞不是依赖F a s / F a s L 导致T 细胞 调亡而是通过抑制 I L - 2产物及其高亲和力受体 C D 2 5 来阻 止D N T 细 胞自 身

32、活 化与 增生。 K h a n 等【 15 7 克隆并阐明免疫抑制性D N T细胞的凋亡与存活， 研 究表明 F a s / F a s L , T N F / T N F R在 D N T细胞调亡方面 其作用不明 显， D N T 细 胞表达B c l - x l ， 而 不是B c l - 2 但 是B c l - A, B e l 一均可上凋T C R交联的表达， 同时发 现I L 4可通过增加B e l - x L 和c - J u n 的表达使细胞分 裂素活化蛋白 激酶磷酸化， 从而抵制 D N T细胞的调 亡。这些研究表明I L 4、 I L - 1 0 等白细胞介素在与 D N

33、 T 细胞生长与成熟、 阻止D N T细胞凋亡方面有重 要作用， 通过减少D N T细胞的凋亡使其能够发挥其 免疫抑制活性。近来有实验表明白细胞介素并不能 引起免疫耐受， 反而使其失去免疫抑制的能力。M a r - r a 等【 1s 研究 发现 给予D N T 细胞外源性I L 一 1 0 可使 其易于凋亡， 并能使其失去抑制活性， 实验进一步发 现含有外源性I L - 1 0 的D N T 细胞可通过T C R交联途 径引起膜性T N F - a 表达上调， T N F - 。及T N F 受体相 互作用后可传递死亡信号给D N T 细胞， 引起D N T细 胞的凋亡， 使其失去免疫抑制活

34、性。 上述不同的实验 结果表明自 细胞介素在诱导移植物免疫耐受形成中 的作用仍有争议。细胞因子中除了白细胞介素外还 发现趋化因子在D N T 细胞引起的免疫耐受中有重要 作 用。 L e e 等 17 -18 1 研究发现在功能性D N T 细胞中 C X C R 5 是无功能性D N T 细胞的5 0 倍， 研究还发现与 C D 4 T 细胞和C D 8 T 细胞相比， 无论是初级 D N T 细胞还是克隆的D N T 细胞均表达高水平的C X C R 5 蛋白， 并能使其移向其配体C X C R 1 3 , 当在受体鼠中 注人C X C R 5 D N T细胞后发现注人的 C X C R

35、5 D N T 细胞可在心脏同种异体移植中优先积聚并能阻止移 植物排斥反应， 实验还发现接受过心脏同种异体移植 的受体与未接受心脏移植的受体相比C X C L 1 3 m R N A 呈高表达， 通过中和抗体阻断C X C L 1 3可阻止 D N T 万方数据 国 际 外 科 学 杂 志2 0 0 7 年9 月第3 4 卷第9 期I n te t t u a io n a l J o u r n a l o f u r g e r y , S e p t e m b e r 2 0 0 7 , V o l . 3 4 , N o , 9 细胞向 活体外迁移， 从而使其向心脏同种异体移植物 移

36、动， 这些数据表明注人D N T细胞后所产生的C X - C R S 与C X C R 1 3 的 相互作用对于移 植免疫耐受的 形 成至关重要。 另 外， Z h a n g 等 19 研 究发现场 -6 A 在D N T 细 胞 中 呈高表达， 在D N T 细胞中 加人I L - 1 0 可使其表达显 著减少， 当场-6 A减少后D N T细胞介导的杀伤作用 被阻断， 当L y -6 A 缺乏的 小鼠 接受同 种异体移植物后 会出现加速的同种异体移植物排斥反应， 同时发现在 移植前进行D U所引起的同种异体移植物免疫耐受 的现象在缺乏L y -6 A的受体中消失， 实验结果表明 L y

37、-6 A在D N T细胞介导的调节作用中起着重要作 用 。 T h o m s o 。 等 ， 发现F C R - y 在 功能 性D N T 细胞 中 过表达， 在体外F C R - ， 缺乏的D N T 细胞其免疫抑 制活性被大大减弱， 研究表明缺乏F C R - ， 显著损害 了D N T 细胞下调同种基因免疫应答的能力， F C R - y 在D N T 细胞发挥其免疫调节作用中 有着重要作用。 4 研究中 存在的问题及展望 通过研究 D N T 细胞在移植免疫中的作用表明 D N T 细胞具有诱导移植物免疫耐受形成的作用， D N T 细胞这种作用的发现将为解决临床上器官移植所引 起

38、的移植物排斥反应提供一个新的解决方案。在研 究中还存在一些问题， L IN T细胞可根据细胞表面标 记物的不同可分为多种亚型， 是不是每种亚型的 D N T 细胞都具有免疫抑制活性、 免疫抑制作用大小 是否与细胞表面标记物有关、 它们发挥免疫抑制作用 途径是否相同， 还是有目 前尚未发现的独特的途径等 问 题有待进一步研究， 这些问 题的 解决不仅能对器官 移植产生深远的 影响， 还能够对淋巴 细胞增生性综合 症、 系 统性红斑狼疮等疾病的治疗带来新的治疗方 法。 参考文献 仁 I 了 Z h a n g Z S , Y o u n g K 1 , Z h a n g L C D 3 C D

39、4 - C D S 一 o ,0 T C R T - R ，i n a n u n e r e g u la t o ry c e ll 1 . J M o l M a d , 2 0 0 1 , 7 9 ( 8 ) : 4 1 9- 4 2 7. 2 H a n M , H a rr i - L , 3 0 1 - 3 1 1 . 3 F o r d M S , Z h a n g Z X , C h e n W Ha l . D o u b l e - N e g a t i v e T m g u l a t o ry cel l s c a n d e v e l o p o u t

40、s i d e t h e th y m u s a n d 面n o t m a t u re f r o m C D 8 T ce l l p r e c u r s o rs 1 . T h e J o u r n a l 可I m m u n o l o g y , 2 0 0 6 , 1 7 7 ( 5 ) : 2 8 1 1 3 一2 8 的 . 4 W a n g R F , Z h u Y W , G r e y H . I n te ra c t io n s b e t w e e n d o u b le p o s iti v e t h y m o c y 1 e s

41、 a n d h i g h a f f i n i ty li g a n d s p re s e n te d b y c o r t i c a l e p i t h e l i a l c e l l s g e n e r a t e d o u b t : n e g a ti v e t h y m o c y t e s w i t h T c e ll r e g u la t o r y a c ti v i - t y J . P a xN a 4 A r a d S c i U S A , 2 0 0 2 , 9 9 ( 4 ) ; 2 1 8 1 - 2 1 8

42、6 5 Y o u n g K J , Y a n g L M , P h i l l i p s M J , e t a l . D o n o r - l y m p h o c y t e i n h ne io n i n d u c e s t r a n s p l a n t a ti o n t o l e r a n c e 卜a c t i v a ti n g s y s te n d c a n d g r a f t - i n f i l - h a ti n g d o u b l e - n e g a tiv e re g u la t o ry T c e

43、ll s J . B lo o d , 2 0 0 2 , 1 0 0 ( 9 ) : 3 4 0 8 - 3 4 1 4 6 C h e n W H , F o r d M S , Y o u n g K J , a a l . R o l e o f d o u b l e - n e g a t i v e m g u - l a t o ry T ce l l s i n l o n g - t e r m c a r d i a c x e n o g m ft s u r v i v a l J . J I n n u n o l 2 0 0 3 , 1 7 0 ( 4 ) : 1

44、 8 4 6 - 1 8 5 3 . 7 于 C h e n WH , F o w l M S , Y o u n g K J , e t a t . I n f u s io n o f i n v it ro - g e n e r a t e d D N T re g u l a t o r y c e ll s i n d u c e s p e r m a n e n t c a r d i a c a ll o g r e f t s u r v i v a l i n m i c e 1 . T r a ru p l a n t P r o c , 2 0 0 3 , 3 5 (

45、 7 ) : 2 4 7 9 - 2 4 8 0 . 【 明Y o u n g K J , D u t e m p le B , P h il lip s M J , e t a l . I n h ib itio n o f g r a ft - h o s t d i s e a s e场 d o u b l e - n e g a t i v e r e g u l a t o ry T c e l l s 1 . I r n n u u ro l , 2 0 0 3 , 1 7 1 ( 1 ) : 1 3 4 - 1 4 1 . 9 1 Y o u n g K J , K a y L

46、S , P h illi p s M 1 , a a l . A n tit u m o r a c ti v ity m e d ia te d b y d o u b l e - n e g a ti v e T c e l l s J . C a - R e r , 2 0 0 3 , 6 3 ( 2 2 ) 1 8 0 1 4 - 8 0 2 1 1 0 Z h a n g Z S , Y a n g L M , Y o u n g K J , e r a l . I d e n ti fic a ti o n o f a p re v io u s l y u n k n o w n

47、 a n ti g e n - s p e c i f i c re g u l a t o ry T cell a n d it s m e c h a n is m o f s u p - p re s s i o n J . N at u r e M e d i c i a e , 2 0 0 0 , 6 ( 7 ) : 7 8 2 - 7 8 9 . E l l F o r d M S , Y o u n g K J , Z h a n g 7S , e t a l . T h e I n m n u n e re g u la to ry fu n c t io n o f l y

48、m p h o p ro l i f e r a ti v e d o u b l e n e g a ti v e T c e l l s I n v it ro a n d I n v im J . l E x p M o d i i a e , 2 0 0 2 , 1 9 6 ( 2 ) : 2 6 1 - 2 6 7 . 1 2 P r ia te l i i , U tt in g O , T e h H S . T C R / S e lf - A n ti g e n in te r a c t io n s d r iv e d o u b l e - n e g a t i v e T c e ll p e r i p h e ra l e x p a n s i o n a n d d i f f e re n ti a t i o n i n t o s u p p r e s s o r c e l l a J . J I n n o l , 2 0 0 1 , 1 6 7 ( 11 ) : 6 1 8 8 - 6 1 9 4 1 3 F i s c h e r K , V o e l k l S , H e y r rr e r rn J , d a l . I s o l a t i o n a n d c h a r