ERBB受体家族在头颈部月中瘤中作用的研究进展.pdf

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1、 7 1 8 J C l i n O t o r h i n o l a r y n g o l ( C h i n a ) , A u g 2 0 0 6 , V o l 2 0 , N o 1 5 . 乡头 3 A I F- r bB 压 是仁仁夏 尧方 矣宅E多 乌羹贞音卜月 中 屑 呼x 夕 卜厂目白 勺石开多 乞3 进 上月霆 明伟 王保华2 张大良3 关键词 E r b B受体; 头颈部肿瘤 中图分类号 R 7 3 9 . 6 5 文献标志码 A 文章编号 1 0 0 1 - 1 7 8 1 ( 2 0 0 6 ) 1 5 - 0 7 1 8 - 0 3 人表皮生长因子受体( E

2、G F R ) 基因家族为原 癌基因， 其表达产物是一类催化A T P上 Y - 磷酸转 移到蛋白酪氨酸残基上的激酶， 它能催化多种底物 蛋白质酪氨酸残基， 使之磷酸化， 它在细胞生长、 分 化及增殖中具有重要作用。表皮生长因子受体基 因扩增、 过度表达、 序列重排在人体各种上皮恶性 肿瘤和胶质细胞瘤的发生发展中起着重要的作用。 1 E r b B受体家族分子生物学特征 人体表皮生长因子受体基因家族包括表皮生 长因子受体 ( E G F R, E r b B I或 HE R D , E r b B 2 ( HE R 2 、 n e u ) 、E r b B 3 ( HE R 3 ) 和 E r

3、 b B 4 ( HE R O ) 基因， 其编码产物的特点是细胞膜外有两个富含半 胧氨酸的区域， 细胞质侧有一个酪氨酸激酶活化的 区域。E G F R家族胞外配体结合部位分成 4 个子 区， 呈现 2 种结构的重复， I 和m区、 II和N区分别 具有同源性。随着配体诱导 E G F R二聚体的观 察， 二聚体化似乎对于任何受体在信号传递中起着 重要的作用。 人体E r b B 受体家族4 个成员有4 0 0 o - 4 5 0 o 相同的氨基酸序列， E r b B受体在激酶区后有一个 2 2 0 氨基酸的磷酸化部位， 当被激活时， 不同部位 的磷酸化会引起不同激活物的结合及促发下游特 征

4、性信号的传递， 而且每个 E r b B受体与配体的表 达方式是不同的。研究发现， E r b B 2 和E r b B 3 需 与其他E r b B受体结合后， 才能传递信号。E r b B 3 缺乏活性激酶区， 主要是活性激酶区发生突变所 致。E r b B 3优先与 E r b B 2配对， E r b B 2 / E r b B 3与 其他二聚体比较， 可产生最强扩增信号。由于缺乏 E r b B 2 配体以及 E r b B 3 不能激活内源性激酶， 这 些受体一直被认为 E r b B 聋哑” 受体 。 在 E r b B受体细胞外功能区的结构中， 发现存 在一个 1 5 。 发夹

5、环样结构， 从 II区延伸， 与N区梭基 端的袋状结构相互作用， 阻止I区和m区的相互作 用 2 ) 。对不同的 E r b B受体结构比较发现， I / I I 和M/ N区配对维持了一个相对稳定的空间定位。 E r b B结构间的区别， 主要是因为 I / II和lu/ I V 配 武汉大学人民医院耳弃咽喉科( 武汉， 4 3 0 0 6 0 ) “ 山东省立医院耳弃咽喂科 3 山东大学第二医院耳弃咽喉科( 济南， 2 5 0 0 3 3 ) 审校者 通讯作者: 明伟( E m a i l : m w _ m i n g w e i 1 6 3 . c o m) 对相对之间的刚体运动 2

6、。在信号传递过程中， 二 聚体亚单位近膜区的密集是受体发生自磷酸化必 要前提。当未与配体结合时， n区的延伸性发夹样 环与W区C端袋状结构结合， 这种构象会引起 I 区与Hi区的明显分离。配体结合之前， 必须解除 II / N区的连接。工 / II区相对于ul/ N区发生 1 3 0 0 的旋转， 引起 I 区和Ul区形成完整的结合， 并暴露 出II区的二聚体环， 从而有助于受体间的二聚体化 及启动信号传递， 该模型的必要特点是n / N区间 的微弱连接。因缺失或突变导致此连接的消失， 会 引起受体亲和力5 1 0 倍的增加 3 , 4 ) 2 E r b B受体家族及二聚体在头颈部肿瘤的表达

7、 及协同表达 O - C h a r o e n r a t 等 s 对 1 0 例早期头颈部鳞状细 胞癌 E r b B受体及配体的表达研究发现， E G F R仅 1 例癌株中扩增， 而其它 E r b B基因未发现扩增， 且 E r b B 3 和E r b B 4 在早期表达大于晚期， 而且 E r b B 受体家族的协同表达在人头颈部鳞状细胞癌的发 病机制中起着重要的作用， 其中E G F R起主要作 用， 并通过对 MMP S , V E G F S的上调控制癌肿侵 蚀血管及淋巴组织。 在甲状腺肿瘤， 尚未发现 E r b B 2 基因突变和 扩增， E r b B 2 受体的R

8、N A上调表达与预后差的临 床特征不完全一致， 而且上调的R N A水平没有导 致蛋白的过度表达。细胞质 E r b B 2 受体蛋白与甲 状腺肿瘤分化程度相关， 可能是预后不良的标 志 6 ) 。通过对E r b B 3 受体在人鳞状细胞癌不同分 期中的表达研究， E r b B 3 基因无扩增， 而m R N A存 在过度表达， 且表达的程度是正常纤维细胞的 1 0 -1 5 倍。 E r b B 3 跨膜与分泌形式在鳞状细胞癌的 形成与发展中起着重要的作用 7 ) 。在喉鳞状细胞 癌中， 分析E r b B受体蛋白的表达及对预后的相关 J性， 发现 E r b B受体蛋白与喉鳞状细胞癌的

9、分期、 淋巴结转移和位置、 组织病理分级密切相关， 故认 为， 通过检测E r b B 2 受体蛋白水平， 可推测喉癌的 临床预后 s ) 。在胶质细胞瘤及脑膜瘤中， 高分化胶 质瘤 E G F R的 m R N A表达最明显， E r b B 2 , E r b B 3 的m R N A仅在部分胶质瘤表达， E r b B 4主要在低 分化胶质瘤 中表达， E r b B l , E r b B 2 , E r b B 4.的 mR N A 在大部分脑膜瘤表达， 而 E r b B 2受体蛋白 万方数据 临床耳鼻咽喉科杂志 2 0 0 6 年 s 月第 2 0 卷第 1 5 期 7 1 9

10、在脑膜瘤中表达较高。另外， E r b B 4 在低分化胶质 瘤高表达显示出， E r b B 4 作为脑肿瘤恶性化的抑制 因 子 9) 在口腔鳞状细胞癌中存在 E G F R基因扩增及 过度表达， 异常E r b B受体表达及不同E r b B受体 的定位研究表明， 肿瘤的恶性增生与二聚体密切相 关。大部分恶性肿瘤存在 E r b B受体基因结构异 常或过度表达， E G F R与 E r b B 2 基因扩增。E G F R 的表达从癌旁正常上皮弱强度表达到肿瘤中的表 达增加最为明显， 除 E G F R外， E r b B 2 , E r b B 3 , E r b B 4 受体的单独表

11、达在良、 恶性上皮中表达少。 E r b B 2 , E r b B 3 , E r b B 4与其它 E r b B受体协同表达 及侵袭性鳞状细胞癌明显相关。在非恶性肿瘤及 肿瘤上皮中同时观察到， E G F R与E r b B 2 或E r b B 4 协同表达。通过比较， 2 种 E r b B受体同时过度表 达， 且限于癌肿。在高分化和中分化肿瘤中， 受体 协同表达与鳞状上皮单细胞层一致， 而且至少 3 种 受体在中间细胞层的协同定位， 这些受体通过配体 的旁分泌、 自分泌调节还需深人研究 l o ) 3 E r b B受体家族表达与肿瘤电离辐射及血管形 成的相关性 在癌细胞， E r

12、 b B受体对于自分泌性生长调节 起着重要的作用。E r b B受体参与了肿瘤细胞对基 因毒性物质的反应， 如电离辐射等。肿瘤的放疗， 单次或反复行放射线照射， 可以激活E r b B受体酪 氨酸激酶的活性， 并产生细胞防护及细胞毒性信 号， 调节细胞扩增和凋亡。电离辐射诱发E r b B受 体激活并引发增生， 不仅明确了肿瘤加速再生的机 制， 而且为干预性治疗提供新的途径。然而， 生长 因子诱导产生的效应， 主要是通过生长因子与 E r b B受体的结合， 电离辐射作用于所有的 E r b B 受体， 并产生毫无区别的效应。如果 E r b B受体不 同的表达和活性形式决定了明显不同的反应途

13、径 的激活， 那么电离辐射和生长因子能够产生质和量 的不同的细胞防护和细胞毒性信号川， 。 通过E r b B同二聚体和异二聚体在肿瘤血管 形成中的观察， E G F R / E r b B 2 和 E r b B 2 / E r b B 3 异 二聚体是肿瘤血管生长因子 m R N A表达最有效的 诱导物。在这些异二聚体过度表达的标本中， 也同 时观察到血管内皮生长因子的过渡表达以及血管 形成的增加。血管内皮生长因子表达的增加与转 录的增加密切相关。结果表明， 在肿瘤微环境调节 中， E r b B 受体家族不同信号传递的重要生物学意 义 12) 。 4 E r b B受体家族与肿瘤免疫治疗

14、 目前， E r b B c e p t i n已成功应用于治疗 E r b B 2 过度表达的乳腺癌 ， 3 ， 对于头颈部肿瘤的应用研 究尚少。尽管这种治疗还没有使平均生存期延长 4 - 5 个月， 但已显示出针对癌肿活性 E r b B受体， 为癌肿的治疗提供新的希望。在E r b B c e p t i n 单克 隆抗体治疗癌肿的作用机制中， 抗体引起的细胞毒 性起着主要作用。E r b B c e p t i n单克隆抗体作为 F a b 片段是无效的。A D C C ( 抗体导向性细胞毒 性) 不能解释E r b B c e p t i n 单克隆抗体所有的活性; 另一种解释是，

15、E r b B 2细胞外区， 呈现低水平的劈 开， 留下截短并有活性的受体。此外， E r b B 2的过 度表达导致蛋白水解及背景激活水平的增加， E r b - B c e p t i n 单克隆抗体抑制了分解效应， 从而抑制了 肿瘤细胞的扩增。然而， E r b B c e p t i n 单克隆抗体似 乎通过阻断E r b B 2 信号传递， 但不起作用。E r b B - c e p t i n 单抗结合后阻碍了E r b B 2细胞外区蛋白的 水解分裂。总之， 这些研究使E r b B 2 / E r b B c e p t i n 交界面在蛋白水平的相互作用特征化， 而这种特征

16、化对于选择及设计 E r b B c e p t i n 单抗更好的结合是 非常重要的。 2 C 4 抗体F a b 片段， 与E r b B 2 二聚体环结合， 可干扰E r b B 2 调节的信号传递 z e e s E r b B 2 与2 C 4 结构显示， 2 C 4与二聚体环结合， 2 C 4阻断 E r b B 2 异二聚体形成， 而 E r b B c e p t i n单抗不能阻断 E r b B 2 受体二聚体形成。E r b B c e p t i n 单抗和 2 C 4 抗体不同结合的抗原决定基及生物化学特征， 似乎 转化为不同临床特征。研究发现， 癌肿有两种不同 的E

17、 r b B 2 活性， 一个为配体独立性， 如E r b B 2 过度 表达， 二为配体依赖性， 继发于 E r b B受体的配体 调节紊乱。在配体依赖性的癌肿中， E r b B 2的活性 必须有同源性 E r b B受体的同时存在才能激活。 E r b B 2 受体活性似乎对细胞扩增更加明显。E r b B - c e p t i n 单抗对E r b B 2 活性在配体依赖性癌肿中没 有效果， 而2 C 4 在早期研究有抑制增生作用。 近年来对E r b B受体结构方面的研究， 加快了 通过E r b B 受体家族跨膜信号传递的理解， 但是仍 然有很多关键的问题尚未解决。其中主要是细胞

18、 外信息是如何跨膜传递并引起受体激酶激活的。 受体二聚体作为信号传递的关键要素， 并非都能传 递信号， 而且 C端近膜部位及跨膜区不能充分触 发受体激活， 故受体激活似乎还需要二聚体立体构 象的定位。 尽管E r b B受体二聚体在信号传递中起着重 要的作用， 更高序列的低聚物作用不能排除。最小 E r b B 信号复合体的低聚物状态及构象， 对于理解 E r b B无活性的构象和低聚物状态非常重要。 E r b B 受体细胞外区信号传递环模式， 使目 前癌肿 的治疗更加合理化， 并为紊乱的E r b B受体提供新 的调节作用， 理解无活性的E r b B受体构象及相互 作用， 很可能会揭示出

19、信号传递的机制， 并通过小 分子抗体治疗， 恢复正常的E r b B受体调节功能。 参考文献 1 C i t r i A, S k a r i a K B , Ya r d e n Y. T h e d e a f a n d t h e 万方数据 7 2 0 J C l i n O t o r h i n o l a r y n g o l ( C h i n a ) , A u g 2 0 0 6 , V o l 2 0 , N o 1 5 d u m b : t h e b i o l o g y o f E r b B - 2 a n d E r b B - 3 . E x p C e

20、 l l Re s , 2 0 0 3 , 2 8 4 : 5 4 一6 5 . L e a h y D J . S t r u c t u r e a n d f u n c t i o n o f t h e e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r ( E G F / E r b B ) f a m i l y o f r e c e p t o r s . A d v P r o t e i n C h e m, 2 0 0 4 , 6 8 : 1 一2 7 . E l l e m a n T C , D o m a g a l a T , M

21、c K e r n N M, e t a l . I d e n - t i f i c a t i o n o f a d e t e r m i n a n t o f e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r l i g a n d b i n d i n g s p e c i f i c i t y u s i n g a t r u n c a t e d , h i g h a f f i n i t y f o r m o f t h e e c t o d o m a i n . B i o c h e

22、 m i s t r y , 2 0 0 1 , 4 0 : 8 9 3 0 一8 9 3 9 . F e r g u s o n M, B e r g e r M B , Me n d r o l a J M, e t a l . E G F a c t i v a t e s i t s r e c e p t o r b y r e m o v i n g i n t e r a c t i o n s t h a t a u - t o i n h i b i t e c t o d o ma i n d e me r i z a t i o n . Mo l C e l l , 2

23、0 0 3 ， 1 1 : 5 0 7 一5 1 7 . O - C h a r o e n r a t P , R h y s E v a n s P , E c c l e s S . C h a r a c t e r i z a - t i o n o f t e n n e w l y d e r i v e d h u m a n h e a d a n d n e c k s q u a - m o u s c a r c i n o m a c e l l l i n e s w i t h s p e c i a l r e f e r e n c e t o c E r b

24、 B p r o t o o n c o g e n e e x p r e s s i o n . A n t i c a n c e r R e s , 2 0 0 1 , 2 1 ( 3 B ) : 1 9 5 3 一1 9 6 3 . S u g g S L , E z z a t S , Z h e n g L , e t a l . C y t o p l a s m i c s t a i - n i n g o f E r b B 2 b u t n o t m R N A l e v e l s c o r r e l a t e s w i t h d i f - f e

25、r e n t i a t i o n i n h u m a n t h y r o i d n e o p l a s i a . C l i n E n d o c r i - n o l ( O x f ) , 1 9 9 8 , 4 9 6 2 9 一6 3 7 . 7 F u n a y a m a T, N a k a n i s h i T, T a k a h a s h i K, e t a l . O v e r - e x p r e s s i o n o f c E r b B 3 i n v a r i o u s s t a g e s o f h u m a

26、n s q u a - mo u s c e l l c a r c i n o ma s . O n c o l o g y , 1 9 9 8 , 5 5 : 1 6 1 一1 6 7 . 8 Kr e c i c k i T, J e l e n M, Z a l e s s k a - Kr e c i c k a M. C E r b B 2 i m m u n o s t a i n i n g i n l a r y n g e a l c a n c e r . A c t a O t o l a r y n g o l , 1 9 9 9 , 1 1 9 : 3 9 2 一3

27、 9 5 . 9 A n d e r s s o n U, G u o D, Ma l me r B , e t a l . E p i d e r ma l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r f a m i l y ( E G F R , E r b B 2 4 ) i n g l i o - m a s a n d m e n i n g i o m a s . A c t a N e u r o p a t h o l ( B e r l ) , 2 0 0 4 ， 1 0 8 : 1 3 5 一1 4 2 . 1 0 B e i R, P

28、o mp a G, V i t o l o D, e t a l . C o l o c a l i z a t i o n o f mu l - t i p l e E r b B r e c e p t o r s i n s t r a t i f i e d e p i t h e l i u m o f o r a l s q u a mo u s c e l l c a r c i n o m a . J P a t h o l , 2 0 0 1 , 1 9 5 ( 3 ) : 3 4 3 一 3 4 8 . 1 1 B o we r s G, R e a r d o n D,

29、He wi t t T, e t a l . T h e r e l a t i v e r o l e o f E r b B 1 4 r e c e p t o r t y r o s i n e k i n a s e s i n r a d i a t i o n s i g n a l t r a n s d u c t i o n r e s p o n s e s o f h u m a n c a r c i n o m a c e l l s . O n c o g e n e , 2 0 0 1 , 2 0 ; 1 3 8 8 一1 3 9 7 . 1 2 Y e n L

30、, B e n l i m a m e N, N i e Z R , e t a l . D i f f e r e n t i a l r e g u - l a t i o n o f t u m o r a n g i o g e n e s i s b y d i s t i n c t E r b B h o m o a n d h e t e r o d i me r s . Mo l B i o l C e l l , 2 0 0 2 , 1 3 : 4 0 2 9 一4 0 4 4 . ( 收稿 日期 : 2 0 0 5 - 0 4 - 1 5 ) 慢性化脓性中耳炎并发B e

31、z o l d 脓肿及痰管 1 例 林雁1 郑明秀 关键词I 中耳炎， 化脓性; 脓肿; 痰管 中图分类号 R 7 6 4 . 3 文献标志码 D 文章编号 1 0 0 1 - 1 7 8 1 ( 2 0 0 6 ) 1 5 - 0 7 2 0 - 0 1 患者， 女， 4 3 岁。因反复右耳流脓 3 0 年， 加重 伴右颈侧肿块1 5 d 收住院。外院曾以” 颈部包块待 查“ 收住院， 给予抗炎等对症治疗， 右耳症状无改 善， 右颈侧肿块消退， 易复发， 后痰管形成并有脓液 流出， 于 2 0 0 5年 7月 5日转人我院。体检: T 3 7 . 5 0C， P 7 8次/ m i n ,

32、R 2 0次/ m i n , B P 1 1 4 / 7 9 m m H g ( 1 m mH g =0 . 1 3 3 k P a ) ; 患者呈慢性病 容， 精神倦怠， 右耳鼓膜呈大穿孔， 鼓室内可见肉芽 组织及胆脂瘤样物， 右耳乳突区及耳后颈部可见肿 胀， 压痛不明显， 并可见痰管外口感染后所形成的3 处皮肤瘫痕。电测听: 右耳重度混合性聋。中耳 C T示: 右侧中耳鼓窦、 乳突骨质破坏， 充填软组织 影， 考虑为右侧中耳乳突炎( 胆脂瘤型) 。入院后第 2 天， 位于右颈侧上段痰管外口周围红肿， 并出现流 脓， 呈黄色脓性， 量少， 及时施行右耳乳突根治术。 术中见: 右耳乳突区骨质

33、破坏呈乳突气房溶为较大 气房改变， 剥离探查乳突腔骨质破坏， 听骨消失， 鼓 室、 鼓窦与乳突已形成连通， 自然形成巨大空腔， 内 充满大量胆脂瘤样上皮及炎性肉芽组织， 骨质破坏 昆明医学院第二附属医院耳鼻咽喉科( 云南， 6 5 0 1 0 1 ) 0 .; A 士研 究生 通讯作者: 林雁( E m a i l : j a r o d l i n )s o h u . c o m ) 范围下至乳突尖， 后达乙状窦， 顶至鼓室天盖， 部分 骨质破坏， 面神经峪区上方骨质已破坏， 约 3 c m X 5 c m 大小缺损， 挤压颈部流出脓液约 1 5 m l ， 色黄， 伴恶臭， 同时扩大乳突

34、尖痰口， 刮除并冲洗术腔， 碘 仿纱条填塞乳突术腔。术后病理诊断: 右耳化脓性 中耳炎胆脂瘤型。术后给予青霉素及甲硝哩等抗 炎治疗， 5 d 抽出填塞纱条， 隔期换药， 术后右颈部 脓肿治愈， 右耳术腔宽敞， 完全上皮化。随访 3 个 月无复发。 讨论慢性化脓性中耳炎特别是胆脂瘤型可 致多种颅内及颅外并发症， 此例为耳源性二腹肌下 脓肿， 也称 B e z o l d 脓肿， 多发生在乳突尖部气化良 好的化脓性中耳炎患者， 其乳突尖部气房较大， 内 骨壁较薄， 外骨壁较厚且有胸锁乳突肌健附着， 故 乳突气房蓄脓时， 乳突尖部气房内的脓液易向内骨 壁溃破， 在颈上部的二腹肌下形成脓肿。近年来由 于抗生素的广泛应用和化脓性中耳炎诊疗水平的 提高， 耳源性并发症已少见， 同时抗生素亦使这些 病的典型症状和体征被掩盖而延误治疗。对此类 病患只有彻底清除病灶， 乳突尖充分开放引流， 配 合使用抗生素才能治愈。 ( 收稿 日期 : 2 0 0 5 - 1 2 - 0 2 ) 万方数据