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1、南昌大学学报( 医学版) 2 0 1 0 年第5 0 卷第1 期 J o u m a lo fN a n c h a n gU n i v e r s i t y ( M e d i c a ls c i e n c e ) 2 0 1 0 ，V 0 1 5 0N o 11 3 E R K 介导的A Q P 4 对脑出血后早期脑水肿的影响 叶志军，衣服新，孟飞 ( 辽宁医学院附属一医院神经外科，辽宁锦州1 2 1 0 0 0 ) 摘要：目的探讨大鼠实验性脑出血后细胞外信号调节激酶( E R K ) 介导的水通道蛋白4 ( A Q P 4 ) 的不同表达对早 期脑水肿的影响。方法7 2 只健康雄
2、性大鼠随机分为出血组、P D 9 8 0 2 9 组、截体溶液对照组和假手术组，每组各 1 8 只。采用大鼠缓慢注射自体血出血模型，测定脑组织含水量及伊文斯蓝含量，并采用免疫组织化学、W e s t e r n b l o t 检测A Q P 4 的表达，测定预先经尾静脉给予P D 9 8 0 5 9 后的丝裂原活化蛋白激酶( M A P K s ) 信号通路关键蛋白 酶E R K l 2 磷酸化水平。同时观察P D 9 8 0 5 9 对A Q P 4 和脑水肿的影响。结果假手术组A Q P 4 表达较低；在出血 组A Q P 4 表达升高，脑组织含水量及伊文斯蓝含量增加；给予P D 9 8
3、 0 5 9 后A Q P 4 的表达和脑组织含水量降低，同 时E R K l 2 磷酸化水平降低。绪论出血性损伤后A Q P 4 表达上升，脑水肿明显，早期预先给予P D 9 8 0 5 9 可抑制 A Q P 4 的表达，降低B B B 通透性，减轻脑水肿。 关键词：脑出血；脑水肿；水孔蛋白；P D 9 8 0 5 9 ；动物，实验；大鼠 中图分类号：R 一3 3 2文献标志码：A文章编号：1 0 0 0 一2 2 9 4 ( 2 0 1 0 ) 0 1 一0 0 1 3 一0 5 E f f e c to fE R K m e d i a t e dA Q P 4o nE a r l y
4、B r a i n E d e m aa f t e rI n t r a c e r e b r a lH e m o r r h a g e Y EZ h i - j u n ，Y IF l 卜x i n ，M E N GF e i ( D e 户n r ，l P 竹o ，N P “r o s “，g P ，A 厂，i Z i 口z P d 矗PF i r s H o s 户i 口Zo ，L f 口。咒i ，z g 4 P d i c 口ZC o Z Z P g e ，J i ，z 2 ，l D “1 2 1 0 0 0 ，( M i ，l 口) A B S T R A C T ：o b
5、j 比t i v eT os t u d yt h ee f f e c to fE R K m e d i a t e dA Q P 4e x p r e s s i o no ne a r l yb r a i ne d e m aa f t e ri n t r a c e r e b r a lh e m o r r h a g ei nr a t s M e t h o d s7 2h e a l t h ym a l eS Dr a t sw e r er a n d o m l yd i v i d e di n t oh e m o r r h a g eg r o u p (
6、 咒一1 8 ) ，P D 9 8 0 5 9g r o u p ( ，l = 1 8 ) ，D M S Og r o u p ( ，z = 1 8 ) a n ds h a m o p e r a t i o ng r o u p ( 咒= 1 8 ) T h ei n t r a c e r e b r a lh e m o r r h a g em o d e lw a se s t a b l i s h e db ya u t o l o g o u s b l o o di n j e c t i o n T h eb r a i nw a t e rc o n t e n ta
7、n dE v a n sb l u ew e r em e a s u r e dt od e t e r m i n et h ed e g r e eo f b r a i ne d e m a ，a n dt h ee x p r e s s i o no fA Q P 4a n dt h ep h o s p h o r y l a t i o nl e v e lo fE R K l 2w e r ed e t e c t e d b yi m m u n o h i s t o c h e m i s t r ya n dW e s t e r nb l o tt e c h n
8、i q u e s R 骼u l t sC o m p a r e dw i t ht h en o r m a l g r o u p ，t h eb r a i nw a t e rc o n t e n t ，E v a n sb l u ec o n t e n ta n dA Q P 4e x p r e s s i o ni nh e m o r r h a g eg r o u p w e r ei n c r e a s e do b v i o u s l y T h eb r a i nw a t e rc o n t e n t ，A Q P 4e x p r e s s
9、 i o na n dE R K1 2p h o s p h o r y l a t i o nl e v e li nP D 9 8 0 5 9g r o u pw e r el o w e rt h a nt h o s ei nh e m o r r h a g eg r o u p C o n c l u s i o n P D 9 8 0 5 9 p r e t r e a t m e n tm a yi n h i b i tt h eo v e r e x p r e s s i o no fA Q P 4a n dr e d u c et h eB B Bp e r m e a
10、 b i l i t ya n db r a i n e d e m ai n d u c e db yi n t r a c e r e b r a lh e m o r r h a g e K E YW d R D S ：c e r e b r a lh e m o r r h a g e ；b r a i ne d e m a ；a q u a p o r i n s ；P D 9 8 0 5 9 ；a n i m a l s ，l a b o r a t o r y ；r a t s 脑水肿是脑组织受到物理性、化学性、生物性的各种致病因素作用后产生的病理、生理反应。主要 收稿日期：2
11、0 0 9 1 1 2 0 作者简介：叶志军( 1 9 8 0 一) ，男，硕士研究生，主要从事脑血管病方面的研究。 通信作者：衣服新，硕士生导师，副教授，E m a i l ：y i f u x i n 2 0 0 7 s i n a c o m 。 万方数据 1 4 南昌大学学报( 医学版) 2 0 1 0 年1 月，第5 0 卷第1 期 改变为脑实质内液体成分过多，脑体积增大。以往 研究大多从血脑屏障( B B B ) 功能损害和脑细胞代谢 紊乱及血肿本身的占位效应方面来说明脑水肿的形 成原因，并未从水肿形成的分子信号传导上加以证 实，研究成果有限。近年来在脑水肿形成的信号传 导研究已证
12、实水通道蛋白4 ( a q u a p o r i n _ 4 ，A Q P 4 ) 起 着重要作用 1 。2 。水通道蛋白( A Q P ) 是近几年来发 现的一类涉及特异性细胞膜水分子转运蛋白，是影 响水跨膜转运和细胞内外环境平衡调节的主要膜蛋 白 3 。本实验通过给予丝裂原活化蛋白激酶 ( M A P K s ) 抑制剂P D 9 8 0 5 9 下调A Q P 4 的表达，来 探讨实验性出血性脑损伤大鼠早期B B B 通透性变 化及相应的脑水肿观察。 l 材料和方法 1 1 实验动物和主要试剂 7 2 只健康雄性S D 大鼠( 体质量2 0 0 2 5 0g ) 由 辽宁医学院实验动物
13、中心提供。P - E R K l 2 抗体， 购自美国S a n t aC r u z 公司，A Q P 4 抗体试剂盒购自 北京中杉金桥生物技术有限公司。 1 2 动物分组、模型制备及药物处理 将实验大鼠用随机排列表法分为4 组：假手术 组、出血组、载体溶液对照组、载体溶液加P D 9 8 0 5 9 组( P D 9 8 0 5 9 组) ，每组各1 8 只。 P D 9 8 0 5 9 组：称重大鼠并以O 3m g k g - 1 体质 量 4 计算P D 9 8 0 5 9 用量，将P D 9 8 0 5 9 溶解于D M S 0 中并以0 1m o l L - 1 的P B S 稀释
14、为总量 3 0 0 扯L 。于造模前3 0m i n 自尾静脉注入。相同 D M S 0 含量的P B S 溶液3 0 0I | L 尾静脉注射作为载 体溶液对照组。假手术组和出血组在造模前相同时 间点自尾静脉注入等容量的生理盐水。 采用大鼠缓慢注射自体血出血模型 5 ，依照 G i e o r g eP a x i n o s 大鼠脑立体定位图谱2 3 经立体定 位仪介导将取自股动脉的自体6 0 弘L 新鲜全血( 加 人少量肝素清洗针头以防血液凝固) 用微量注射针 缓慢注入右侧尾状核头部。以动物出现不能完全伸 展对侧前爪或向外侧划圈或向对侧倾倒作为模型成 功的判断标准。假手术组：按上述方法只
15、进针，但不 注血。各组均于造模后2 4h 断头取脑。 1 3 脑组织含水测定 各组取6 只大鼠用于含水量的测定，采用干湿 重法。在模型制作成功后存活2 4h 迅速低温断头 取脑。将取出的脑组织放在1 个内有生理盐水湿润 的定性滤纸的培养皿中，以防水分蒸发。并于出血 侧前缘取脑组织约1 0 0m g ，称取湿重，于8 5 烘烤 后称取干重，计算含水量：脑组织含水量( ) = ( 湿 重一干重) 湿重1 0 0 。 1 4 伊文斯蓝含量的测定 各组另取6 只大鼠以其右侧尾状核头部前部分 用于伊文斯蓝含量的测定，采用甲酰胺浸泡法，于股 静脉注入2 5 伊文斯蓝盐水液2 肛L g - 1 体质量， 断
16、头取脑后加入1 0 三氯醋酸沉淀蛋白，用无水乙 醇匀浆，提取伊文斯蓝，取上清液在6 0 0n m 测定吸 光度。绘制标准备曲线测出伊文斯蓝含量 ( 弘g g 叫湿重) 。 1 S 免疫组化染色 各组取6 只大鼠，用1 0 水合氯醛麻醉后开胸 从左心室依次灌人生理盐水和4 冰多聚甲醛固定 1 2h ：取出血周脑组织，冠切制作石蜡切片，常规依 次脱水、透明、浸蜡及包埋，在石蜡切片机上连续切 片，片厚4 扯m 。S P 法检测A Q P 4 、P - E R K l 2 表达： 切片脱水并用0 0 1 P B S 漂洗、3 过氧化水处理、 高压修复抗原、1 0 正常血清封闭，滴加A Q P 4 一
17、抗( 浓度为1 ：2 0 0 ) 并置湿盒中4 孵育过夜，滴加 辣根过氧化物酶标记的二抗，置于湿盒中3 7 孵育 3 0m i n ，D A B 显色，苏木精对比染色，脱水透明后封 固。免疫组化染色阳性细胞核和胞浆呈棕黄色。阴 性对照用0 1m 0 1 L - 1P B S 代替一抗进行孵育，其 余步骤同前。采用相同放大倍数和亮度的光镜视野 下进行形态学观察。 1 6W 鹤t e r nb l o t 检测 各组取6 只大鼠以其剩余右侧尾状核头部周围 组织后部分用于蛋白印迹检测。出血周围脑组织 1 0 0m g ，提取总蛋白。S D 孓P A G E 凝胶电泳，半干 法转膜，A Q P 4 一
18、抗( 1 ：5 0 0 ) 、P E R K l 2 一抗( 1 ： 10 0 0 ) 4 孵育过夜；辣根过氧化物酶标记的羊抗 兔二抗( 1 ：1o o o ) 3 7 孵育1h 。E C L 光化学法显 色，用G e l w o r k 4 0 图像分析系统测定吸光度。 1 7 统计学方法 应用S P S S l 7 o 统计软件，所测数据以j 士s 表 示，采用单因素方差分析的L S D 法进行统计处理。 2结果 2 1脑组织含水量和伊文斯蓝含量 与假手术组相比，其余各组脑组织含水量及伊 文斯蓝含量明显增加，差异有统计学意义( P 0 0 5 ) ，见表1 。 表1脑组织含水量狈伊文斯蓝含
19、量结果 j s 2 2 免疫组化染色结果 A Q P 4 阳性染色位于星形胶质细胞、室管膜细 胞和血管间隙，神经元为阴性，海马区表达强度高于 皮质。出血组和载体溶液对照组及P D 9 8 0 5 9 组表 达强度明显高于假手术组，而P D 9 8 0 5 9 组表达少于 出血组和载体溶液对照组( 图1 ) 。P - E R K l 2 阳性 染色位于胞核、胞质和突起，以胞核为主。在出血周 围皮质、深部皮质与脑白质结合部及海马区染色较 强，室管膜细胞和脉络丛血管内皮细胞也呈较强阳 性染色。P E R K l 2 在假手术组染色较少，出血损 伤后( 出血组和载体溶液对照组以及P D 9 8 0 5
20、 9 组) 阳性着色增多，P D 9 8 0 5 9 组表达少于出血组和载体 溶液对照组( 图2 ) 。 A ：出血组；B ：载体溶液对照组；C ：P D 9 8 0 5 9 组；D ：假手术组。 图1P - E R K l 2 在大鼠出血周围组织的免疫组化染色 A ：出血组I B ：载体溶液对照组；C ：P D 0 8 0 5 9 组；D ：假手术组。 图2A Q P 4 在大鼠脑出血周围组织的免疫组化染色 万方数据 1 6 南昌大学学报( 医学版) 2 0 1 0 年1 月，第5 0 卷第1 期 2 3W 姻t e mb I o t 检测结果 A Q P 4 条带( 分子量3 4 万) 在
21、假手术组较淡 ( 吸光度值为1 2 6 1 4 ) ，出血组和载体对照组以 及P D 9 8 0 5 9 组条带明显增宽变深。出血组A Q P 4 吸光度值( 1 5 5 4 o 8 ) 和载体溶液对照组吸光度值 ( 1 5 6 O 士o 5 ) 高于P D 9 8 0 5 9 组( 1 4 7 6 O 4 ) ( P O 0 5 ) 。W e s t e r nb l o t 测 定的各组A Q P 4 、P E R K 含量见图3 4 。 A ：假手术组；B ：P D 9 8 0 5 9 组；C ：载体溶液对照组；D ：出血组。 图3W e s t e mb l o t 测定的各组A Q
22、P 4 含量 A 假手术组I B l P D 9 8 0 5 9 组；C ：载体溶液对照组；D ：出血组。 图4w e s t e r nb l o t 测定的各组P E R K 含量 3 讨论 脑出血除占位效应产生的损伤外，继发性脑水 肿在血肿形成后的神经损伤中占有重要地位J 。如 何预防和消除脑水肿的形成及其继发的神经损伤成 了脑出血治疗的关键。然而目前对脑水肿的治疗还 多停留在渗透性利尿或外科减压阶段。A Q P 4 的发 现使人们有了从细胞分子水平上去治疗脑水肿的可 能。A Q P 是一类特异性转运水分子的细胞膜蛋白 家族。其中A Q P 4 主要存在于中枢神经系统的室 管膜上皮细胞、
23、蛛网膜下腔的软脑膜细胞、血管周围 的星形细胞等 7 。8 ，并在朝向血管及软膜面星形胶质 细胞膜区选择性地高表达，是胶质细胞与脑脊液及 血管之间调节和运输的重要结构基础L 1 ，与脑水肿 的发生密切相关J 。 在本实验中，出血组大鼠脑组织含水量和伊文 斯蓝含量均高于假手术组，提示脑出血后形成了脑 水肿。同时，免疫组化和w e s t e r nb l o t 检测发现，出 血损伤后A Q P 4 的表达明显增加，提示出血损伤后 A Q P 4 的基因表达增加，这可能是致神经细胞水肿 损伤的原因之一。另外，出血损伤后p E R K l 2 的 表达也明显增加，表明损伤后M A P K s 信号转
24、导通路 被激活。M A P K s 是细胞内的一类丝氨酸苏氨酸蛋 白激酶，是细胞应激和损伤反应的主要信号通路，可 将胞外刺激信号传递至胞核。在真核细胞中，目前 已确定有5 条信号转导通路：E R K p 4 2 p 4 4 通路、 E R K 3 4 、c i u nN t e r m i n a lK i n a s e s ( J N K s ) 通路、 p 3 8M A P K 通路和t h eb i gM A Pk i n a s e l ( B M K l ) 通路。其中，E R K p 4 2 p 4 4 信号转导通路主要存在 于肌内和脑中，包含2 个亚型：E R K l 和E R
25、 K 2 ，其 相对分子质量分别为4 2 万和4 4 万n 引。在接爱 细胞外刺激信号后E R K l 2 被磷酸化形成 P E R K l 2 ，并向细胞核内转移，具有调控转录活性 的能力，调节损伤后相关的即刻早反应基因和晚反 应基因的表达L l 。 出血性脑水肿属于混合性脑水肿，早期( 出血后 6 1 2h ) 以细胞毒性为主，即脑细胞膜通透性增加、 水钠潴留而致细胞肿胀；而当血肿形成以后( 1 2h 后) ，大脑半球移位时，则以血管原性脑水肿即B B B 开放、血管通透性增加导致血浆蛋白、水分和电解质 等向血管外渗出引起的细胞间质水肿为主 1 引。 B B B 是位于脑组织和血液之间的细
26、胞系统，由毛细 血管内皮细胞及细胞间紧密连接、基底膜、周细胞、 星形胶质细胞突触、小胶质细胞及细胞外狭小间隙 构成。研究发现伴有B B B 破坏的脑水肿局部出现 A Q P 4 m R N A 表达变化，而不伴有B B B 破坏的弥散 性脑损伤的脑水肿中，A Q P 4 m R N A 表达改变不明 显n 引。对于脑水肿来说，A Q P 4 的高表达加重细胞 毒性脑水肿已得到公认，而对于是否加重血管源性 脑水肿的认识并不一致。本实验通过提前给予 P D 9 8 0 5 9 来阻断M A P K s 的信号转导。P D 9 8 0 5 9 是高选择性和高效的M A P K s 阻滞剂，其具有细胞
27、 渗透性，通过直接抑制M A P K s 及其磷酸化底物，从 而阻断了信号向核内传递 14 。结果显示，注射 P D 9 8 0 5 9 后，P E R K l 2 表达明显减少，提示 M A P K s 通路被阻断。同时显示A Q P 4 基因表达减 少，提示A Q P 4 表达受M A P K s 信号通路的控制， 阻断M A P K s 通路后，细胞水肿明显减轻。 P D 9 8 0 5 9 组伊文斯蓝含量也较出血组减少，显示 B B B 通透性降低，这与A Q P 4 在血管周围的星形胶 万方数据 叶志军等：E R K 介导的A Q P 4 对脑出血后早期脑水肿的影响 1 7 质细胞及
28、毛细血管内皮上表达较高相对应，也证实 了A Q P 4 在介导水分子通过B B B 时占有重要地位。 所以，本实验证明，早期下调A Q P 4 有利于减轻脑 水肿的形成，同时证明，下调A Q P 4 也有利于血管 源性脑水肿的形成。但也有相关报道提示，A Q P 4 高表达有利于晚期水肿的消散 15 1 ，而且A Q P 4 由何 因子促进其水导向并未明确，所以对于A Q P 4 的进 一步研究，以明确其表达在整个水肿期中的作用及 其各期的调控通路，对于治疗出血性脑水肿及继发 神经损伤是非常必要的。 参考文献： 1 B a d a u tJ 。L a s b e n n sF ，M a g i
29、 s t r e t t iPJ ，e ta 1 A q u a p o r i n si n b r a i n ：d i s t r i b u t i o n ，p h y s i o l o g t 。a n dp a t h o p h y s i o l o g y J c e r e b B l o o dF l o wM e t a b ，2 0 0 2 。2 2 ：3 6 7 3 7 8 2 P a x i n o sG ，w a t s o nc T h er a tb r a i ni ns t e r e o t a x i cc o o r d i l l a t e
30、 5 M S y d n e y ：A c a d e m i cP r e s s ，2 0 0 4 ：9 8 3 9 9 L 3 A r g eP M o l e c u l a rp h y s i 0 1 0 9 yo fw a t e rt r a n s p o n ：a q u a p o r i n m e n c l a t u r ew o r k s h o p M a m m a l i a na q u a p o r i n s 口 B i o lc e l l ， 1 9 9 7 ，8 9 ：Z 5 2 2 5 7 4 A l e s s iDR ，c u e n
31、 d aAM ，C o h e nP 。e ta 1 P D 9 8 0 5 9i sas p e d f i c i n h i b i t o ro fa c t l v a t i o no fm i t o g e n _ a c t i v e dp r o t e i nk i n a s ei nV i e r oa n di nV i v o J B i o lC h e m 1 9 9 5 。2 7 0 ：2 7 4 8 9 2 7 4 9 4 5 李慧，娄季宇，杨霄鹏，等大鼠脑出血模型制作技巧 J 中国 实用神经疾病杂志，2 0 0 7 ，1 0 ( 2 ) ：1 5 2
32、一1 5 3 6 A r d i z z o n eTD 。L uAG w a g n e rKR ，e ta LG l u t a m a t er e c e p t o r b l o c k a d ea t t e n u a t e sg l u c o s eh y p e 咖e t a b o l i s mi np e r i h e m a t o m a l b r a i na f t e re x p e 矗m e n t 8 li n t r a c e r e b f & lh e m o r r h a g ei nr a t J S t r o k e 。2
33、0 0 4 ，3 5 ( 1 1 ) 1 2 5 8 7 2 5 9 1 7 V e n e r oJL ，v i z u e t eML M a c h a d oA ，e ta 1 A q u a p o r i n si nt h e c e n t r a ln e r v o u ss y s t e m J P r o gN e u r o b i o l ，2 0 0 1 。6 3 ：3 z l 一3 3 6 8 A m i r yM o g h a d d 8 mM 。O t s u k aT 。H u r nPD ，e ta l - A na l p h a s y n t
34、r o p h i n d e p e n d e n tp 0 0 lo fA Q P 4i na s t r o g l i a le n d f e e tc o n f e r sb i d i r e c t i o n a lw a t e rf l o wb e t w e e nb l o o da n db r a i n J P r o c N a t lA c a dS c i 。2 0 0 3 。1 0 0 ：2 1 0 6 2 1 1 1 9 K i n gLs ，N i e l s e nS ，A g r eP R e s p i r a t o r ya q u
35、a p o r i n si nl u n gi n f l a m m a t i o n ：t h en i g h ti sy o u n g J A mJR e s p i rc e l lM o lb o i l 。 2 0 0 0 ，2 2 ( 1 ) ：8 一l O 1 0 M a c D o n a I dJA ，s t o f e yKB M i t o g e n a c t i v a t e dp r o t e i nk i f 塘一 s e sa n ds e l e c t e dd o w n s t r e a mt a r g e t sd i 8 p l
36、a yo r g a n _ s p e c i f i cr e s p o n s e si nt h eh i b e r n a t i n gg r o u n ds q u i f r e l J I n tJB i o c h e m C e l lB i o l ，2 0 0 5 ，3 7 ( 3 ) ：6 7 9 6 9 2 1 1 K y r i a k i sJM ，A v r u c hJ M a m m a l i a nm i t o g e n - a c t i v a t e dp r o t e i n k i n a s es i g n a lt r a
37、 n s d u c t i o np a t h w a y sa c t i v a t e db ys t r e s sa n d i n n a m m a t i o n 口 P h y s i o lR e v ，2 0 0 1 ，8 1 ：8 0 7 8 6 9 1 2 王淑荣，壬德生脑出血后脑水肿病理机制的研究 J 中风与 神经疾病杂志2 0 0 6 。2 3 ( 2 ) ：2 4 6 2 4 8 1 3 K eC ，P 0 0 nwS ，N gHK ，e ta 1 H e t e r o g e n e o u sr e s p o n s e so f a q u a p
38、 o r i n - 4i no e d e m af o m a t i o ni nar e p l i c a t e ds e v e r et r a u m a t i cb r a i ni I I i u r ym o d e li nr a t s J JM e dV i r 0 1 ，2 0 0 1 ，6 4 ( 1 ) ：2 1 2 4 1 4 P a r kEM ，J o hTH ，V o l p eBT ，e ta 1 An e u r o p r o t e c t i v er o l e o fe x t r a c e l l u I a rs i g n a
39、 l 。r e g u l a t e dk i n a s ei nN a c e t y 卜。一m e t h y l d o p a m i n p t r e a t e dl I i p p o c a m p a ln e u r sa f t e re x p o s u r et oi n v i t r oa n di nv i v oi sc h e m i a J N e u r o s c i e n c e ，2 0 0 4 ，1 2 3 ( 1 ) ： 1 4 7 1 5 4 1 5 宋渡水孔蛋白一4 与脑水肿 J 国外医学神经病学神经外科 学分册，2 0 0 3
40、，3 0 ( 2 ) ：1 1 6 1 1 8 ( 责任编辑：钟荣梅) ( 上接第8 页) 果与K i mK H 等1 0 3 实验相似。由此可见，E P 0 对 e 计s t a g eh 傀r tf a i l u r e J NE n g l JM e d ，1 9 9 6 ，3 3 5 ( 1 6 ) ：1 1 8 2 一 阿霉素诱导的心肌损伤具有明显的保护作用，其保 儿列 护作用机制可能是多方面的，还有待予进一步研究。 6 3 言喜耋：嚣耄霎主：= ：竺竺船亡关系的研究进展口1 中国实 参考文献： 7 蹴i ! F u k u m o 加Y s u ? u k i J n “C 0
41、| c h i d n e 8m i c 似掣。 d e p o l y m e r i z i n ga g e n t ，i n h i b i t sm y o c a r d i a Ia p o p t o s i si nr a t s J 1 B o g o y e v i t c hMA A nu p d a t eo nt h ec a r d i a ce f f e c t so fe r y t h r D T o h o k uJE x pM e d ，2 0 0 7 ，2 1 3 ( 2 ) ：1 3 9 1 4 8 p o i e t i nc a r d i o
42、 p r o t e c t i o nb ye r y t h m p o i e t i na n dt h el e s s o n s 8 s i l v aM ，B e n i t oA ，s a 位c 。e ta 1 E r y t h r o p o i e t i nc a ni n d u c et h e l e a m tf m ms t u d i e si nn e u r o p r o t e c t i o n J C a r d i o v a s cR e s ，e x p r e s s i o no f b c l - x ( L ) t h r o u
43、 g hs t a t 5i ne r ”h r o p o i e t i n d e p e n d 一 2 0 0 4 ，6 3 ( 2 ) ：2 0 8 2 1 6 e n tp r o g e n i t o rc e l l l i n e s J JB i o lc h 咖1 9 9 9 ，2 7 4 ( 3 2 ) ： 2 s i r e nAL ，F r a t e l l iM ，B r i 耻sM ，e ta 1 E r y t h r o p o i e t i np r e v e n t s 2 2 1 6 5 2 2 1 6 9 n e u r o n a la
44、p o p t o s i sa f t e rc e r e b r a l i s c h e l I l i aa n dm e t a b o l i cs t r e 5 s 9 T r a m o n t a n oAF ，M u l l i y a p p aR ，B l a c kAD ，e ta 1 E r y t h r o p o i e 一 J P r o cN a t lA c a dS c iU s A ，z o o l 。9 8 ( 7 ) ：4 0 4 4 4 0 4 9 t i np r o t e c t sc a r d i a cm y o c y t
45、e sf r o mh y p o 】【i a i n d u c e da p o p t o s i s 3 B a t r aS ，P e r e l m a nN 。L M kLR ，e td P e d i a t mt u 如l o rc e l l se F t h u g ha nA k t d e p e n d e n tp a t h w a y J B i o c t I e mB b p h y sR e s p r e s se r y t h r o p o i e t i na n daf u n c t i o 帖le r y t h r o p o i e
46、t i nr e c e p t o r C b m m u n ，2 0 0 3 ，3 0 8 ( 4 ) ：9 9 0 一9 9 4 t h a tp r o m o t e sa n g i o g e n e s i sa I l dt u n l o rc e l l $ u r “v a l J N a t u r e ， 1 0 K i mKH ，o u d i tGY ，B a c k xPH E r ”h r o p o i e t i np r o t e c t sa 一 2 0 0 3 ，8 3 ( 1 0 ) ：1 4 7 7 1 4 8 7 g a i n s td
47、 o x o r u b i c i n - i n d u c e dc a r d i o m y o p a t h yv i aap h 0 8 p h a t i 一 4 F a r a zHA 。z a f a rsF ，G h a l iJK A n e m i aa n dt h ep o t e n t i a l r o l e d y l j n o s i t o l3 一K i n a s e - d e P e n d e n tp a t h w a y J JP h a 咖a c o lE x p o fe r y t h r o p o i e s i 扩8 t i m u l a t i n ga g e n t si nh 甜f tf a i l u r e J c u “ T h e r ，2 0 0 8 ，3 2 4 ( 1 ) ：1 6 0 。1 6 9 H 铭r tF a i lR e p ，2 0 0 8 ，5 ( 2 ) ：8 3 9 0 ( 责任编辑：罗芳) 5 N a r t l l aJ ，H a i d e rN ，V i f m 8 l l iR ，e ta 1 A p o p t o s i si nm y o c y t e si n 万方数据