GHRELIN的免疫调节作用.pdf

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1、动物医 学进展， 2 0 0 8 , 2 9 ( 2 ) ; 8 2 - 8 4 P r o g r e s s i n V e t e r i n a r y Me d i c i n e G h r e l i n的免疫调节作用 李英， 马勇江， 李玉谷 ( 华南农业大学兽医学院， 广东广州 5 1 0 6 4 2 ) 摘要: G h r e l i n是 1 9 9 9 年发现的一种含 2 8个氛基酸残基的脑肠肤， 主要由胃秘膜的内分泌细胞分 泌， 与特异性受体结合后， 会产生一系列生物学效应， 如刺激垂体前叶释放生长激素、 增加采食等.该文就 G h r e l i n 在免疚调节方面

2、的作用进行简要综述， 为以后G h r e l i n 应用于杭炎症与免疫调节方面提供相关资 料。 关键词: G h r e l i n ; 免疫调节; 杭炎作用 中图分类号: S 8 5 2 . 4文献标识码: A文章编号: 1 0 0 7 - 5 0 3 8 ( 2 0 0 8 ) 0 2 - 0 0 8 2 - 0 3 2 0 世纪 7 0 年代开始， 人们相继发现许多小分 子肤， 如生长激素释放多肤( g r o w t h h o r m o n e r e l e a - s i n g p e p t i d e s , G H R P s ， 包括 G H R P - 6 ,

3、G H R P - 1 , G H R P - 2 和h e x e r a l i n ) 以及一些非肤类物质( 如 L - 6 9 2 , 4 2 9 和MK 0 6 7 7 等) 在体内均可促进G H的分 泌， 并证明它们都是通过一类G蛋白偶联受体刺激 垂体释放生长激素( G H) 。人们将这类人工合成的 外源性物质统称为生长激素促泌素( g r o w t h h o r - m o n e s e c r e t a g o g u e , G H S ) 。随后， 发现G H S 和生 长激素释放激素( g r o w t h h o r m o n e - r e l e a s

4、 in g h o r - m o n e , G H R H ) 虽然都能促进 G H分泌， 但二者作 用的膜受体完全不同， 因此推测体内存在着G H S 的 相应受体。H o w a r d A D等 成功克隆T G H S 受 体， 并证实G H S 受体属于7 次跨膜的G蛋白偶联 受体( 7 T MG P C R ) ， 并将这种截然不同的受体命名 为生长激素促泌素受体( g r o w t h h o r m o n e s e c r e t a - g o g u e r e c e p t o r , G H S - R ) , K o j i m a M等 ， 首次从大 鼠和

5、人胃中鉴定和克隆了G H S - R的内源性配体， 并 命名为G h r e l i n , 1 结构特点及生物学特性 G h r e l i n 基因编码含 1 1 7 个氨基酸残基多肤， G h r e l i n 的前体在鼠和人具有8 2 %的同源性， 经过 剪切修饰后， 形成含 2 8 个氨基酸残基的成熟肤， 随 后被分泌.G h r e l i n 的N端第3 位的丝氨酸残基上 : 2 0 0 7 - 0 9 - 1 7 : 李英( 1 9 7 6 -) ， 女， 湖南人. 讲师， 博士研究生， 主要从事动物疾病研究.， 通讯作者 娜 镶椒 冲橄味裕 *紊今雄 嵘带 味橄布 紊今谁今

6、沛 确 : 饰 沛娜冲消专洲 专裕 专命滩索 4裁 今泊 咋辛 本冲 *洛 令奉 今泊 冲偏 今帝今牵 今今 今布 今晰 今今 今索今徽 沛镶今牵 令牵 专布 今牵布 谁今举 布谁 *幸幸 紊今翎 辛寮今 帐* 谁 *紊 *奉 令 紊 2 0 张 森 涛 ， 张 彦 明 ， 李 谱 华 . 猪 瘟 病 毒C 株 重 组 标 记 疫 苗 的 构c y o f m a r k e r v a c c i n e s in c la s s ic a l s w in e f e v e r , a r e v ie w J . V e t 建 J . 中国农学通报， 2 0 0 5 , 4 6 (

7、 3 ) , 1 1 2 3 - 1 1 2 6 . Q , 2 0 0 0 , 2 2 ( 4 ) , 1 8 2 - 1 8 8 . 2 1 M o s e r C , T r a t s c h i n J D , H o f m a n n M . A r e c o m b i n a n t c l a s s i - 2 3 赵 耘， 秦玉明， 张广川， 等. R T - P C R和酶切方法区分猪瘟 c a l s w i n e f e v e r v i r u s s t a b l y e x p r e s s e s a m a r k e r g e n e J

8、. J V i r -疫苗毒与野毒的研究 J . 徽生物学通报， 2 0 0 6 , 2 1 ( 3 ) , 4 7 - o l , 1 9 9 8 , 7 2 ( 6 ) : 5 3 1 8 - 5 3 2 2 . 5 2 . 2 2 D e S m i t A J . L a b o r a t o r y d ia g n o s i s , e p ia o o t io lo g y , a n d e f f i c a - Ad v a n c e i n Ne w Ki n d o f Va c c i n e f o r C l a s s i c a l S wi n e

9、F e v e r X I E Y u n ， B A I Hu a 2 ( 1 . C o l l e g e o f V e t e r i n a r y M e d i c i n e , N o r t h w e s t A 2 . I n s t i t u t e o f A n i m a l S c i e n c e , S h a n d o n g A c a d e m y o f A g r i c u l t u r e S c i e n c e , J i n a n , S h a n d o n g , 2 5 0 1 0 0 , C h i n a )

10、 A b s t r a c t : C l a s s i c a l s w i n e f e v e r ( C S F ) i s o n e o f s e r i o u s d i s e a s e s t o h o g i n d u s t r y . C u r r e n t l y , t h e m a i n w a y t o p r e v e n t C S F i s v a c c i n a t i o n w i t h t r a d i t i o n a l a t t e n u a t e d v a c c i n e . Ho w

11、e v e r , t h e r e i s m u c h s h o r t a g e i n t r a - d i t i o n a l a t t e n u a t e d v a c c i n e . T h e r e f o r e Ma k i n g m o r e s p e c i f i c a n d e f f e c t i v e n e w C S F v a c c i n e s h a v e b e c o m e a t o p p r i o r i t y . T h i s p a p e r b r i e f l y s u m

12、 m a r i z e d t h e r e s e a r c h a n d a p p l i c a t i o n o f n e w C S F v a c c i n e s . K e y w o r d s : C S F ; C S F V ; v a c c i n e 万方数据 李英等: G h r e l i n的免疫调节作用 有1 个辛酞基， 是维持G h r e l i n 活性必需的基团 2 ) 0 G H S - R基因被选择性地剪接， 以两种形式存在， 即 G HS - R l a 基因和 G HS - R l b基因， 但 G HS - R l b只

13、是一种无功能的受体sJ0 去酞基化G h r e l i n ( d e s - Gh r e l i n ) 无生物学活性， 其在胃中的浓度比G h r e l i n 浓度高 3 0 % . G h r e - l i n 在体内的半衰期短， 大约 9 m i n - 1 3 m i n ， 而全部 G h r e l i n ， 包括 G h r e l i n和 d e s - G h r e l i n ， 半衰期约 3 0 m i n s 。在体内通过摄人长链脂肪酸， d e s - G h r e l i n 可被酞化， 表明机体内循环血中 G h r e l i n水平和 d

14、e s - G h r e l i n 水平之间可能存在着精细的平衡 s ) 2 免疫调节作用 2 . 1 G h r e l i n和G HS - R的分布特点 胃是外周G h r e l i n的主要来源， 同时G h r e l i n 也 广泛分布于体内多个主要的器官系统。G h r e l i n m R N A除了在下丘脑、 空肠、 十二指肠、 结肠、 肺、 肝、 脂肪和胎盘表达外， 也在脾脏、 淋巴结 7 、 胸腺、 外周T淋巴细胞、 单核细胞、 树突状细胞内表达 s ) 0 最初认为G H S - R l a 只在脑垂体和下丘脑中表达， 然而， 越来越多的研究证明 G H S

15、- R l a 在许多器官 和多种类型的癌症中也广泛地表达 7 - 9 。此外， 在几 种淋巴器官 7 和各种白细胞亚群包括T淋巴细胞 和B淋巴细胞， 以及单核细胞 9 - 1 0 和树突状细胞中 也发现 GH S - R mR N A的存在， 表明 GHS - R可能 在免疫反应的发生和调控方面发挥一定的作用。 2 . 2 调节免疫细胞因子的分泌 食欲不振或厌食是机体发病、 损伤或炎症最普 遍的 症状之一， I L - 1 p , I L - 6 , T N F - 。 等一些致炎细胞 因子介导了这些现象D ; 。这些细胞因子长时间的 过度表达， 将导致分解代谢的改变和恶病质的发生。 G h

16、 r e l i n 通过G H R - S 特有的机制， 对致炎细胞因子 I L - 1 p , I L - 6 , T N F - 。 的m R N A和蛋白质表达发挥有 效的抑制作用， 且这种抑制作用呈现剂量和时间依 赖性 10 7 。 另有报道， G h r e l i n 可剂量依赖性地抑制 抗C D 3 活化的小鼠T淋巴细胞的增殖和非特异性 地抑制T h l 细胞因子( I L - 1 和 I F N - 刃和T h 2 细胞 因子( I L - 4 和I L - 1 0 ) 的表达 “ 。 革兰氏阴性菌细胞壁上的脂多糖( L P S ) 是内毒 素性休克的主要致病成分， 其主要作

17、用于单核细胞 和B 淋巴细胞， 引起体内急性期反应， 导致I L - 1 R , I L - 6 和T N F - a 的过度产生。这些邻近细胞因子的 大量产生引发广泛的促炎症反应和食欲降低， 而这 些又促成败血症和多器官衰竭的发生。G h r e l i n 对 由L P S 诱发的内毒素血症模型大鼠有很好的保护 作用， 对败血症血压过低有减弱作用 1 2 7 ， 对败血性 的胃肠梗阻有促运动作用 “ . G h r e l i n在鼠内毒素 血症模型上发挥有效的抗炎效应是通过抑制 L P S 诱发循环血和组织中的I L - l a , I L - 1 R , I L - 6 及T N F

18、- a 的相关水平来发挥作用的C a l G h r e l i n 具有抗炎作用的进一步证据来自于近 年来有关关节炎动物模型的研究， 在这些动物模型 中G h r e l i n和人工合成的G H S - R激动剂 G H R P - 2 能显著抑制活化巨噬细胞分泌I L - 6 和产生N O ， 并 缓解关节炎。而且， G h r e l i n 激动剂能阻止T N F和 泛素一 蛋白酶体途径基因一 骨骼肌 Mu R F 1 基因和 MA F b x 基因表达增加而诱导的关节炎U + 7 G h r e l i n 对胃的保护作用也主要是通过抑制多 种致炎细胞因子的分泌来实现的。G h r

19、 e l i n 能降低 N F - K B活性， 从而减少炎性因子的生成， 加速缺血 再灌注引发的胃翁膜损伤的愈合， 减弱放疗引起的 胃乳膜炎和食欲减退 1 5 - 1 7 7 0 2 . 3 G h r e l i n与衰老的关系 衰老的一系列表现是骨髓和肌肉减少， 胸腺皱 缩， 新陈代谢改变， 心血管功能受损和年老时食欲减 退。 G H, I G F - I 低水平表达和炎性因子的增加是机 体衰弱的主要原因， 也是疾病和死亡发生的前兆。 对老年人给予G H， 能够改善氮平衡， 增加体重和减 少体脂 1 8 1 o G H能够促进胸腺移植物成活， 刺激血 细胞及胸腺生成素的产生 1 9 ，

20、 阻止与衰老有关的造 血细胞的损失， 改善啮齿类胸腺结构和细胞构 成 2 0 7 ， 增加蛋鸡胸腺重量 2 1 。 与此相似， 给老年猴 长期注人G H会增加 T淋巴细胞的数量和提高抗 破伤风毒素抗体的滴度 2 2 e G H是免疫功能的有 效调节剂， GHS和 G h r e l i n可通过影响内源性 G H 的表达， 从而对机体免疫活性发挥调节作用。G h - r e l i n 的敏感性降低和产量的减少， 可能引起中枢神 经系统和外周器官功能的减退。 3 展望 虽然G h r e l i n 参与了许多生物学功能的调节， 但大部分研究主要集中在G h r e l i n 对代谢系统作用

21、 方面， 有关 G h r e l i n 在免疫调节方面的作用也有了 不少的报道。随着对G h r e l i n 结构和功能研究的深 人， G h r e l i n 以及它的类似物很有可能成为治疗炎 症、 延长寿命的新策略。 参考文献: 1 H o w a r d A D , F e i g h n e r S D . C u l l y D F , e t a l. A r e c e p t o r i n p i - t u it a r y a n d h y p o t h a l a m u s t h a t f u n c t i o n s i n g r o w t

22、h h o r m o n e r e - l e a s e I . S c i e n c e , 1 9 9 6 , 2 7 3 , 9 7 4 - 9 7 7 2 K o j i m a M， H o s o d a H, D a t e Y , e t a l . G h r e l i n i s a g r o w t h - h o r - m o n e - r e l e a s i n g a c y l a t e d p e p t id e f r o m s t o m a c h J . N a t u r e , 1 9 9 9 , 4 0 2 , 6 5 6

23、 - 6 6 0 . 万方数据 8 4 动物医学进展2 0 0 8 年第2 9 卷第 2 期( 总第 1 7 4 期) 3 P e t e r s e n n S , R a s c h A C , P e n s h o r n M, e t a l . G e n o m i c s t r u c t u r e a n d t r a n s c r i p t io n a l r e g u l a t io n o f t h e h u m a n g r o w t h h o r m o n e s e c r e t a g o g u e r e c e p t o r

24、 J . E n d o c r in o l o g y , 2 0 0 1 , 1 4 2 , 2 6 4 9 - 2 6 5 9 . 4 H o s o d a H, O y a H , K o j i m a M, e t a l , C a r d i o v a s c u l a r a n d h o r - m o n a l e f f e c t s o f s u b c u t a n e o u s a d m i n i s t r a t i o n o f g h r e l i n , a n o - v e l g r o w t h h o r m o

25、n e - r e l e a s i n g p e p t id e i n h e a l t h y h u m a n s J . C l i n S c i ( L o n d ) ， 2 0 0 3 , 1 0 5 , 4 3 1 - 4 3 5 . 5 A k a m i z u T , T a k a y a K , I r a k o T , e t a l . P h a r m a c o k in e t ic s , s a f e - t y , a n d e n d o c r i n e a n d a p p e t i t e e f f e c t s

26、 o f g h r e l i n a d m i n i s t r a t i o n i n y o u n g h e a l t h y s u b j e c t s J . E u r J E n d o c r i n o l , 2 0 0 4 , 1 5 0 , 4 4 7 - 4 5 5 . 6 N i s h i Y , H i e j i m a H , . H o s o d a H , e t a l. I n g e s t e d m e d i u m - c h a i n f a t t y a c i d s a r e d i r e c t l

27、y u t i l i z e d f o r t h e a c y l m o d if i c a t i o n o f g h - r e l i n J . E n d o c r i n o l o g y , 2 0 0 5 , 1 4 6 : 2 2 5 5 - 2 2 6 4 . 7 G n a n a p a v a n S , K o l a B , B u s t in S A, e t a l . T h e t i s s u e d i s t r i b u - t io n o f t h e m R N A o f g h r e l i n a n d

28、s u b t y p e s o f i t s r e c e p t o r , G H S - R , i n h u m a n s J . J C l in E n d o c r i n o l Me t a b , 2 0 0 2 , 8 7 , 2 9 8 8 . 8 D i x i t V D , S c h a f f e r E M, P y l e R S , e t a l. G h r e l i n i n h i b i t s l e p - t i n - a n d a c t i v a t i o n - i n d u c e d p r o i

29、n fl a m m a t o r y c y t o k i n e e x p r e s - s io n b y h u m a n m o n o c y t e s a n d T c e l l s J . J C l i n I n v e s t , 2 0 0 4 , 1 1 4 , 5 7 - 6 6 . 9 J e f f e r y P L , H e r i n g t o n A C , C h o p in L K . T h e p o t e n t i a l a u t o - c r i n e / - p a r a c r i n e r o l

30、 e s o f g h r e l in a n d i t s r e c e p t o r i n h o g n o n e - d e p e n d e n t c a n c e r J . C y t o k i n e G r o w t h F a c t o r R e v , 2 0 0 3 , 1 4 , 1 1 3 - 1 2 2 . 1 0 H a t t o r i N , S a i t o T , Y a g y u T , e t a l . G H, G H r e c e p t o r , G H s e c r e t a g o g u e r

31、 e c e p t o r , a n d g h r e l i n e x p r e s s i o n i n h u m a n T c e l l s , B c e l l s , a n d n e u t r o p h i l s J . J C l i n E n d o c r i n o l Me t a b , 2 0 0 1 , 8 6 , 4 2 8 4 - 4 2 9 1 . 1 1 X i a Q , P a n g W, P a n H , e t a l . E f f e c t s o f g h r e l i n o n t h e p r o

32、 l i f - e r a t io n a n d s e c r e t io n o f s p l e n ic T l y m p h o c y t e s i n m i c e J . R e g u l P e p t , 2 0 0 4 , 1 2 2 , 1 7 3 - 1 7 8 . 1 2 C h a n g L , Z h a o J , Y a n g J , e t a l , T h e r a p e u t i c e f f e c t s o f g h r e - f i n o n e n d o t o x ic s h o c k i n r

33、 a t s J . E u r J P h a r m a c o l , 2 0 0 3 , 4 7 3 , 1 7 1 - 1 7 6 . 1 3 D e Wi n t e r B Y , D e Ma n J G , S e e r d e n T C , e t a l . E f f e c t o f g h r e l in a n d g r o w t h h o r m o n e - r e l e a s i n g p e p t i d e 6 o n s e p t i c i l e - u s i n m i c e J . N e u r o g a s

34、t r o e n t e r o l Mo t i l , 2 0 0 4 , 1 6 , 4 3 9 - 4 4 6 . 1 4 G r a n a d o M, P r i e g o T , M a r t i n A 1 , e t a l . A n t i - i n fl a m m a t o r y e f f e c t o f t h e g h r e li n a g o n i s t g r o w t h h o r m o n e r e l e a s i n g p e p t id e - 2 ( G H R P - 2 ) i n a rt h r

35、i t i c r a t s J 1 A m J P h y s i o l E n d o c r i n o l Me t a b , 2 0 0 5 , 2 8 8 , E 4 8 6 - E 4 9 2 . 1 5 C h o i J Y, H a h m K B . G h r e l i n i n fl u e n c e s o n H e l i c o b a c t e r p y l o r i - a s s o c i a t e d g a s r i c d i s e a s e s J . K o r e a n J G a s t r o e n - t

36、 e r o l , 2 0 0 6 , 4 8 ( 2 ) , 7 5 - 8 1 . 1 6 P e t e r C , K o n t u r e k , T o m a s z B , e t a l . G h r e l in - i n d u c e d g a s t r o - p r o t e c t i o n a g a i n s t i s c h e m i a r e p e r f u s io n in j u r y i n v o l v e s a n a c - t i v a t io n o f s e n s o r y a f f e r

37、 e n t n e r v e s a n d h y p e r e m ia m e d i a t e d b y n i t r i c o x i d e J . E u r o p e a n J P h a r m a c o l , 2 0 0 6 , 5 3 6 , 1 7 1 - 1 8 1 . 1 7 Y i l d iz G , U m m u h a n i O . G h r e l i n m a y r e d u c e r a d i a t i o n - i n d u c e d m u c o s i t i s a n d a n o r e x

38、 i a i n h e a d - n e c k c a n c e r J . Me d i c a l H y - p o t h e s e s , 2 0 0 7 , 6 8 , 5 3 8 - 5 4 0 . 1 8 C o r p a s E , H a r m a n S M, B l a c k m a n MR . H u m a n g r o w t h h o r - m o n e a n d h u m a n a g i n g J . E n d o c r R e v , 1 9 9 3 , 1 4 , 2 0 - 3 9 . 1 9 Mu r p h y

39、 W J， D u r u m S K， L o n g o D L . H u m a n g r o w t h h o r - m o n e p r o m o t e s e n g r a f t m e n t o f m u r i n e o r h u m a n T c e l l s i n s e - v e r e c o m b i n e d i m m u n o d e f ic i e n t m i c e J . P r o c N a t l A c e d S c i US A, 1 9 9 2 , 8 9 , 4 4 8 1 - 4 4 8 5

40、. 2 0 F r e n c h R A, B r o u s s a r d S R , Me ie r W A , e t a l . A g e - a s s o c i a t e d lo s s o f b o n e m a r r o w h e m a t o p o i e t i c c e l l s i s r e v e r s e d b y G H a n d a c c o m p a n i e s t h y m i c r e con s t it u t io n J . E n d o c r i n o l o g y , 2 0 0 2 ,

41、1 4 3 , 6 9 0 - 6 9 9 . 2 1 S c a n e s C G , P r o u d m a n J A, R a d e c k i S V . I n f l u e n c e o f c o n - t i n u o u s h o r m o n e o r i n s u l i n - l i k e g r o w t h f a c t o r I a d m i n i s t r a t i o n i n a d u l t f e m a l e c h i c k e n s J . G e n e r a l a n d C o mp

42、a r a t i v e E n d o - c r i n o lo g y , 1 9 9 9 , 1 1 4 . 3 1 5 - 3 2 3 . 2 2 L e R o i t h D , Y a n o w s k i J， K a l d j i a n E P , e t a l. T h e e f f e c t s o f g r o w t h h o r m o n e a n d i n s u l i n - l i k e g r o w t h f a c t o r I o n t h e im - m u n e s y s t e m o f a g e

43、d f e m a l e m o n k e y s J . E n n o c r i n o l o g y , 1 9 9 6 , 1 3 7 , 1 0 7 1 - 1 0 7 9 . I m mu n o m o d u l a t o r y E f f e c t s o f G h r e l i n L I Y i n g , MA Y o n g 一 i a n g , L I Y u - g u ( C o l l e g e o f V e t e r i n a r y Me d i c i n c , S o u t h C h i n a A g r i c u

44、 l t u r e U n i v e r s i t y , G u a n g z h o u , G u a n g d o n g , 5 1 0 6 5 2 , C h i n a ) A b s t r a c t : G h r e l i n i s a 2 8 - a m i n o - a c i d b r a i n - g u t p e p t i d e , a n d i s p r e d o m i n a n t l y p r o d u c e d b y t h e g a s t r i c m u c o s a e n d o c r i n

45、 e c e l l . S i n c e d i s c o v e r e d i n 1 9 9 9 ， a n u m b e r o f b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s c a n b e d e v e l o p e d w h e n b i n d i n g w i t h i t s s p e c i f i c i t y a c c e p t o r , i n c l u d i n g i r r i t a t i n g a n t e r i o r p i t u i t a r y r e l e a

46、 s i n g g r o w t h h o r m o n e , i n c r e a s i n g f o r - a g i n g a n d s o o n . H e r e , w e r e v i e w e d b r i e f l y t h e i m m u n o m o d u l a t i o n f u n c t i o n o f G h r e l i n , f o r s u p p l y i n g f o u n - d a t i o n a l i n f o r ma t i o n i n i t s a n t i - i n f l a mma t i o n a n d i mmu n o mo d u l a t i o n i n f u t u r e . K e y w o r d s : G h r e l i n ; i m mu n o mo d u l a t i o n ; a n t i - i n f l a mm a t i o n 万方数据