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1、2 0 1 0 年1 月 中国比较医学杂志J a n u a r y ，2 0 1 0 第2 0 卷第1 期C H I N E S EJ O U R N A LO FC O M P A R A T I V EM E D I C I N E V 0 1 2 0N o 1 H e p c i d i n 研究进展 张丽，张连峰 ( 中国医学科学院实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心，卫生部人类疾病比较医学重点实验室，j E 京1 0 0 0 2 1 ) 【摘要】H e p c i d i n 是肝脏特异性表达的一种小分子抗菌肽，是铁代谢的负调节激素。与炎症性贫血、遗传性 血色沉着病等疾病的发病
2、机制密切相关。证据显示，H e p c i d i n 直接抑制肠上皮细胞铁吸收和诱导单核巨噬细胞铁 滞留。同时，H e p c i d i n 还具有广谱抗菌活性，与固有免疫密切相关。铁超载、感染、炎症及细胞因子可诱导H e p c i d i n 表达，而贫血和缺氧则抑制其表达。H e p c i d i n 的发现及其相关的铁离子运输机制的研究，将为铁离子吸收及分配 的铁稳态调节和炎症性贫血、遗传性血色沉着病中的铁代谢障碍的分子机制探索开辟新的途径。本文就H e p c i d i n 的分子特征、表达调控及生物学功能等方面研究进展进行综述。 【关键词】铁代谢；固有免疫；激素；调控；心脏
3、 【中图分类号】R 一3 3【文献标识码】A【文章编号】1 6 7 1 7 8 5 6 ( 2 0 1 0 ) 0 1 - 0 0 5 2 - 0 5 T h eA d v a n c eo nH e p c i d i nR e s e a r c h Z H A N GL i ，Z H A N GL i a n f e n g ( K e yL a b o r a t o r yo fH u m a nD i s e a s eC o m p a r a t i v eM e d i c i n e ，M i n i s t r yo fH e a t h ， I n s t i t u
4、t eo fL a b o r a t o r yA n i m a lS c i e n c e ，C h i n e s eA c a d e m yo fM e d i c a lS c i e n c e s C o m p a r a t i v eM e d i c a lC e n t e r ， P e k i n gU n i o nM e d i c a lC o l l e g e ，B e i j i n g1 0 0 0 2 1 ，C h i n a ) 【A b s t r a c tlH e p c i d i n ，as m a l la n t i m i c
5、 r o b i a lp e p t i d es y n t h e s i z e dp r e d o m i n a n t l yi nt h el i v e r ，i st h ep r e s u m e d n e g a t i v er e g u l a t o ro fi r o nh o m e o s t a s i sa n dp l a y sa m o s ts i g n i f i c a n tr o l ei nt h ee t i o p a t h o g e n e s i so ft h eh e m o c h r o m a t o s
6、 i sa n d ， a sr e c e n t l ys h o w n ，a n e m i ai nc h r o n i ci n f l a m m a t o r yd i s e a s e s M a n ye v i d e n c e sd e m o n s t r a t et h a th e p c i d i nd i r e c t l yc o n t r o l st h e i n t e s t i n a lu p t a k eo fi r o na n dl e a d st ot h ei r o nr e t e n t i o nw i
7、t h i nm o n o c y t e s m a c r o p h a g e s M e a n w h i l e ，h e p c i d i nd i s p l a y sa b r o a ds p e c t r u mo fa n t i b i o t i ca c t i v i t ya g a i n s tav a r i e t yo fb a c t e r i a ，v i r u s e s ，f u n g i ，a n dp r o t o z o a ，b e i n gc r u c i a li nt h ei n n a t e i m
8、m u n er e s p o n s e I t se x p r e s s i o ni si n d u c e di ni r o no v e r l o a d ，i n f e c t i o n ，a n di n f l a m m a t i o n ，a n db ys o m ec y t o k i n e s ，a n d s u p p r e s s e di nh y p o x i aa n da n e m i a T h ed i s c o v e r yo fh e p c i d i na n di t sr o l ei nt h er e
9、g u l a t i o no fi r o nt r a n s p o r th a sp r o v i d e da m o l e c u l a re x p l a n a t i o no ft h eh o m e o s t a t i cr e g u l a t i o no fi r o na b s o r p t i o na n dd i s t r i b u t i o n ，a n do fi t sm a l f u n c t i o ni nh e r e d i t a r y h e m o c h r o m a t o s i sa n d
10、a n e m i ao fi n f l a m m a t i o n T h ec u r r e n tr e v i e ws u m m a r i z e st h er e l a t e dr e s e a r c ha d v a n c e so fh e p c i d i ni n m o l e c u l a rc h a r a c t e r i s t i c s ，e x p r e s s i o nr e g u l a t i o na n db i o l o g i c a lf u n c t i o n 【K e yw o r d s 】
11、I r o nm e t a b o l i s m ；I n n a t ei m m u n o l o g y ；H o r m o n e ；R e g u l a t i o n ；H e a r t H e p c i d i n 是2 0 0 0 年发现的由肝脏特异表达的 小分子防御性抗菌肽，但后来的研究表明其不仅具 有广谱抗菌活性，而且还参与调节铁吸收，目前被认 【作者简介 张丽，博士生，研究方向：心肌病发病机制。 通讯作者 张连峰。E - m a i l ：z h a n g l f m a i l c n i h m o t g 为是维持铁稳态极其重要的负调节激素。实验 表
12、明，H e p c i d i n 具有抑制小肠对铁的吸收和可能促 进铁在网状内皮系统中滞留等作用，介导血色素沉 万方数据 中国比较医学杂志2 0 1 0 年1 月第2 0 卷第1 期C h i nJC o m pM e d ，J a n u a r y2 0 1 0 ，V 0 1 2 0 N o 1 5 3 着病、慢性病贫血等多种铁代谢紊乱性疾病，但其作 用机制仍停留于假说阶段，迄今为止也还未找到 H e p c i d i n 的受体。因此，H e p c i d i n 功能与作用机制 的研究已成为当前铁代谢及相关疾病研究领域中的 热点问题之一。本文就H e p e i d i n 的分
13、子生物学功 能、作用机制及最新的研究进展进行综述。 1 H e p c i d i n 的分子生物学特征 除小鼠外，H e p c i d i n 基因在人和其他动物只有 一个拷贝，人H e p c i d i n 基因定位于1 9 号染色体 ( 1 9 q 1 3 1 ) ，由三个外显子和两个内含子组成po 。 H e p c i d i n 基因5 端与上游刺激因子2 基因 ( U p s t r e a ms t i m u l a t o r yf a c t o r2 ，U S F 2 ) 紧密相连，两者 之间只有1 2 4k b 的间隔，且在此间隔片段中存在 着转录因子C A A
14、T 增强子结合蛋白( C A A Te n h a n c e r b i n d i n gp r o t e i n ，C E B P ) 、核因子- K B ( N F k B ) 和肝细 胞核因子( H e p a t i cn u c l e a rf a c t o r ，H N F ) 的结合位 点引。 人类H e p c i d i n 的合成主要是在肝脏中，首先产 生一个8 4 个氨基酸残基组成的早期多肽，在G l y 2 4 和S e r 2 5 间酶切位点处酶切，去掉2 4 个氨基酸残基 组成的信号肽，最终形成含6 0 个氨基酸残基组成的 前体肽。转运进入血液的前体肽被前
15、肽转化酶 ( P r o p e p t i d ec o n v e r t a s e ，P C ) 在其N 端不同位点处酶 切，可形成具有生物活性的多种小分子多肽”1 。在 人尿液中可检测到三种成熟的H e p c 分子，分别为 2 5 个氨基酸( H e p c 2 5 ) 、2 2 个氨基酸( H e p c 2 2 ) 和2 0 个氨基酸小肽( H e p c 2 0 ) ，其中2 0 和2 5 个氨基酸的 多肽是H e p c i d i n 的主要存在形式，二者的浓度较高 ( 一般可达l O 3 0 斗g L ) ，且体外抗微生物活性最 强。H e p e 2 0 在溶液中通常
16、以单体形式存在，而 H e p c 2 5 则是以多聚体的形式存在，这一性质或许说 明这两种小分子肽有着不同的生物活性”o 。 小鼠有两个H e p e 基因( H e p c l 和H e p e 2 ) ，均定 位于7 号染色体，e D N A 长1 6 5 4b p ，9 4 序列完全 相同1 。小鼠H e p c l 基因与人H e p c 基因序列7 6 完全相同，而H e p e 2 基因与人H e p c 基因序列5 8 相同。小鼠H e p c l 和H e p c 2 前体蛋白均由8 3 个氨 基酸残基组成，8 9 序列完全相同。成熟H e p c l 和 H e p e 2
17、 蛋白由2 5 个氨基酸残基组成，两者6 8 序 列相同，但8 个半胱氨酸残基的位点高度保守。虽 然H e p c l 和H e p c 2 高度相似，但是转基因小鼠实验 表明，二者在调节铁代谢功能上有较大差异。 2 H e p c i d i n 的激素活性 H e p c i d i n 的合成可以为饮食中的铁或者肝脏中 铁增加所诱导。H e p c i d i n 缺失的U S F 2 敲除小鼠 肝、胰、心脏出现铁超载，最终导致肝脏、胰腺和脾 脏铁离子沉积引起血色沉着病，表明H e p e i d i n 控制 肠铁离子吸收和铁离子在单核巨噬细胞的滞 留6 8 9 1 。R o e t
18、t o 等叫鉴定出H e p c i d i n 基因突变导 致人类两个家系患有严重的血色沉着病。H e p c l 基 因过表达小鼠一出生就患有严重的幼年血色沉着 病，表明胎儿H e p e l 抑制铁离子自胎盘向发育中的 胎儿运输J ，综上，H e p e l 是小肠和胎盘铁离子运输 的调节因子，它可以诱导脾脏巨噬细胞内铁离子滞 留，参与来自老化红细胞的铁离子再循环，H e p c i d i n 作为一种铁调激素在机体铁稳态调控方面发挥着至 关重要的作用1 。 3 H e p c i d i n 表达调控 肝脏是H e p c i d i n 的主要合成场所，心脏、脊髓、 肺也有少量的表
19、达，但前列腺、睾丸、卵巢、小肠、结 肠和膀胱几乎没有表达”“。小鼠H e p c l 和H e p c 2 基因同样高水平表达于肝细胞，但H e p c 2 在胰腺的 表达水平相对而言更高，其它组织无表达或表达水 平很低，二者表达具有组织差异性“，提示它们可 能具有不同的生物学功能。 3 1 铁超载、感染及炎症诱导H e p c i d i n 表达 机体铁负荷增加诱导H e p c i d i n 表达水平升高 另外，H e p c i d i n 的表达不仅受机体铁储备调节，饮 食铁也可诱导H e p c i d i n 表达哺1 4 ” 。 各种细菌、真菌、原生动物等引起的感染均可诱 导
20、小鼠或病人肝脏H e p e i d i n 表达水平的上调，松节 油、脂多糖、弗氏完全佐剂等致炎物质均可显著上调 肝细胞H e p c i d i nm R N A 的表达，抑制网状内皮细胞 内铁的释放，减少消化道对铁的吸收，从而降低血清 铁水平乱1 8 1 。H o p p e 等9 1 首次报道，男性患者心脏 手术术后急性期应急反应引起血铁过少症，血清中 的H e p c i d i n 和H e p e i d i n 前体肽的浓度上调。 3 2 贫血、机体缺铁及缺氧下调H e p c i d i n 的表达 当机体处于贫血和缺氧状态时可显著降低 H e p c i d i n 的表达
21、以及增加对铁的吸收作用，铁从巨 噬细胞释放增加，从而使更多的铁用于红系造血。 贫血和缺氧下调H e p c i d i n 表达可能是通过细胞生 成素( E r y t h r o p o i e t i n ，E P O ) 介导的，1 2 ，1 6 】。 万方数据 5 4 中国比较医学杂志2 0 1 0 年1 月第2 0 卷第1 期C h i nJC o m pM e d ，J a n u a r y2 0 1 0 。V 0 1 2 0 N o I 3 3 发育对肝脏H e p c i d i n 表达的调控 研究发现，鼠肝H e p c i d i nm R N A 水平在整个胚 鼠发育
22、过程中均处于N o r t h e r nB l o t 方法检测水平以 下，仅在出生时出现快速、短暂而较强的表达，此后 明显下调，成年后又高水平表达2 引。这可能与出 生后突然的高氧环境显著诱导H e p c i d i n 表达有关， 也可能是分娩应激反应产生的大量细胞因子通过 C E B P 等信号转导途径诱导H e p c 表达。出生后 H e p e 表达又重新下调至低水平，这可能有利于新生 儿肠道铁的吸收。另外，成人肝细胞H e p c i d i n 基因 的表达水平是各种人类肝细胞瘤细胞株表达水平的 1 4 2 倍，表明H e p c i d i n 的基因表达也可能与肝细胞
23、本身的分化状况相关H8 1 。 3 4 肝细胞H e p c i d i n 表达的调节因子和重要激活 分子 在H F E 变异相关的m 色病和H F E 缺乏的鼠中， H e p c i d i n 基因表达是降低的，说明H F E 是H e p c i d i n 基因表达的一个调节因子旧“。在最近的一个关于肝 脏H e p c i d i n 表达调节的模型中，发现肝细胞表面的 H F E 蛋白与高铁转铁蛋白竞争与肝细胞表面的转铁 蛋白受体结合，未结合的肝细胞表面的H F E 蛋白可 增加肝脏H e p c i d i n 的表达和释放口引。 U S F 2 敲除小鼠H e p c i
24、d i n 表达缺失，并引起肝、 胰、心脏出现铁超载，最终导致铁离子沉积引起血 色沉着病。，可见U S F 2 对H e p c i d i n 的表达有某种 调节作用。B a y e l e 2 纠通过定点突变发现转录调节因 子U S F I U S F 2 及c M y c M a x 顺式或者反式协同调 节H e p c i d i n 的表达从而与铁代谢相关。最新研究 发现，U S F 2 通过调节H e p e i d i n 的表达对于胆道闭 锁的病理进程有促进作用】。人和小鼠H e p c 基因 5 上游序列中均存在转录因子C E B P ，H N F 等的结 合元件。研究表明C
25、 E B P 可显著增强人和小鼠 H e p c 基因启动子活性1 ，而H N F 4 a ( 肝细胞核因子 4 ) 不能诱导H e p c 基因启动子活性。 4 H e p c i d i n 的作用机制 在人体，小肠是吸收铁的唯一部位，肝脏和网状 内皮系统是铁储存的主要部位，而利用铁的主要部 位是骨髓。人体存在着严格的铁代谢调节机制，可 以确保体内铁始终处于正常生理水平。这种机体铁 稳态关键依赖于小肠铁吸收与机体铁需求之间的平 衡。当机体缺铁时，小肠铁吸收会相应增加；而机体 铁含量太高时，小肠则会减少铁吸收。H e p c i d i n 通 过结合到铁转运蛋白上调节大的铁离子流动、诱导
26、内化和溶酶体降解。H e p c i d i n 通过对铁的代谢两个 重要途径即铁在十二指肠上皮细胞的吸收过程和铁 在巨噬细胞重吸收利用中产生影响而改变铁的代谢 口2 2 ”。H e p c i d i n 第二个可能的作用是影响胞内铁 离子吸收。其间接作用可以为肠细胞、巨噬细胞或 肝细胞内铁离子浓度升高所激活E2 6 , 2 7 。 此外，F r a z e r 等旧在失血导致红系增生与肠道 铁吸收有滞后期机理的研究中发现，肝细胞 H e p c i d i n 表达的降低在红系增生3d 后出现，同时 十二指肠二价金属转运体( d i v a l e n tm e t a l t r a n
27、 s p o r t e r l ，D M T l ) 、铁调节转运体1 ( I r e 9 1 ) 增加，认 为延迟反应主要由H e p c i d i n 引起，并且H e p c i d i n 对 骨髓成熟红细胞有直接作用。由于研究的深入，部 分学者认为关键的铁感受器不是位于肠道，而是存 在于肝、骨髓以及其他的组织，如果不断有新的证据 出现，则原有的十二指肠转运体模型就可能需要更 正。 5H e p c i d i n 是机体天然免疫的一种效应分子 H e p c i d i n 基因序列和结构在物种间高度保守， 其蛋白结构在不同物种间也高度保守，均具有8 个 半胱氨酸残基形成的4 个
28、二硫键，类似抗菌肽的特 征结构胱氨酸结，是H e p c i d i n 发挥辅助抗菌作 用的结构基础。H e p c i d i n 体外可抑制大肠埃希菌、 表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、B 群链球菌、白假 丝酵母和曲霉的生长繁殖，是人体“天然免疫”重要 效应分子。体内铁的平衡与机体免疫力密切相关， 过量的铁会损伤机体免疫力，使机体易受需铁细菌 感染。H e p c i d i n 通过下调肠吸收，下调网状内皮组 织释放从而有效降低血清铁，抑制病原体对铁的摄 取，成为宿主防御病原体的重要机制之一。铁超载 患者和小鼠对一些细胞内和血液病原体更易感，甚 至只是增加适度的铁摄人就减少宿主对感染的抵
29、抗 力“”1 。研究发现H e p c i d i n 在固有免疫中通过对 铁代谢的调节而起作用，H e p c i d i n 是引起铁代谢紊 乱的主要原因，其具体细节还需进一步的研究引。 6H e p c i d i n 在心脏中的表达调节及作用 铁负荷增加和心脏疾病诸如舒张功能障碍、心 率不齐及扩张型心肌病存在联系。心肌缺血可导致 心脏铁蛋白含量上升，增加程度和缺血程度相关。 尽管已经发现心肌铁含量上升和心脏疾病之间存在 万方数据 中国比较医学杂志2 0 1 0 年1 月第2 0 卷第1 期C h i nJC o m pM e d ，J a n u a r y2 0 1 0 ，V 0 1
30、 2 0 N o 1 5 5 联系，但是对于心脏铁代谢的调节却了解很少。 t t e p c i d i n 在大鼠心脏中有表达，分布在心肌细 胞的闰盘区域，并且免疫活性p “。心脏中H e p c i d i n 的表达受到调节以对低氧和炎症等产生应答。和肝 脏相反，心脏中H e p c i d i n 的表达应答低氧时显著上 调。心脏H e p c i d i n 的表达主要起到局部的作用，以 这个假设为前提，心脏中H e p c i d i n 的表达上调可能 解释先前报道的缺血相关的铁蛋白含量增加的现 象。 7 展望 H e p c i d i n 是负责调控铁离子循环再利用和铁稳 态
31、的一种激素。H e p c i d i n 可能自类似于昆虫的脂肪 体( 肝脏) 内表达的一种抗菌肽演变而来，和昆虫内 抗菌肽的合成一样，感染和炎症可诱导H e p c i d i n 合 成。如宿主防御最初诱导合成I L - 6 ，而I L - 6 可诱导 H e p c i d i n 合成，从而抑制巨噬细胞铁离子循环利用 并很快导致血铁过少症。H e p c i d i n 过表达作为炎症 引发的贫血的重要病理指标，而H e p c i d i n 缺乏则导 致多数家族性血色沉着病和无效性红血球生成性贫 血伴随铁离子吸收增加。H e p c i d i n 在维持铁离子稳 态及相关疾病中
32、的重要作用表明血浆及尿中 H e p c i d i n 的化验分析对于铁离子类疾病的诊断和检 测将十分有用。开发出H e p c i d i n 的药理学激动肽 和拮抗剂对于该类疾病的治疗将具有重要价值。最 新研究表明，铁离子调节多肽H e p c i d i n 在心脏中也 有表达，是一种内在的心脏调节激素，与心脏局部 铁代谢相关，而且它的表达同样受到低氧和炎症的 调节。未来的研究应该重视H e p c i d i n 的表达在心 脏中的病理作用和其在心脏疾病中的意义。 参考文献： 1 2 】 3 4 F l e m i n gR E S l yW S H e p c i d i n ：a
33、p u t a t i v e i r o n r e g u l a t o r y h o r m o n er e l e v a n tt oh e r e d i t a r yh e m o c h m m a t o s i sa n dt h ea n e m i ao f c h r o n i cd i s e a s e J 】P r o cN a tA c a dS c iU S A ，2 0 0 1 ，9 8 ( 1 5 ) ： B 1 6 0 8 1 6 2 K r a u s eA ，N e i t zS ，M a g e r tH J ，e ta 1 L E A
34、 P 1 。an o v e lh i s h l y d i s u l f i d eb o n d e dh u m a np e p t i d e oe x h i b i t sa n t i m i c m b i a la c t i v i t y J F E B SL e t t ，2 0 0 0 ，4 8 0 ：1 4 7 1 5 0 P a r kC H ，V a l o r eE V ，W a r i n gA J 。e ta 1 H e p c i d i n ，au r i n a r y a n t i m i c m b i a lp e p t i d es
35、 y n t h e s i z e di nt h el i v e r J B i o lC h e m ， 2 0 0 1 ，2 7 6 ：7 8 0 6 7 8 1 0 H u n t e rH N ，F u l t o nD B ，G a n zT ，e ta 1 T h es o l u t i o ns t r u c t u r eo f h u m a nh e p c i d i n ，ap e p t i d eh o r m o n ew i t ha n t i m i c m b i a la c t i v i t y t h a ti si n v o l v
36、e di ni r o nu p t a k ea n dh e r e d i t a r yh e m o c h r o m a t o s i s J B I OC h e m ，2 0 0 2 ，2 7 7 ( 4 0 ) ：3 7 6 5 9 7 3 7 6 6 0 3 5 N i c o l a sG ，V i a t t eL ，B e n n o u nM 。e ta 1 H e p c i d i n ，an e wi r o n r e g u l a t o r yp e p t i d e J 】B l o o dC e l l sM o lD i s ，2 0 0
37、2 。2 9 ( 3 ) ：3 2 7 3 3 3 6 】P i g e o nC 。l l y i nG ，C o u r s o l a n dB ，e ta 1 An e wm o u s el i v e r s p e c i f i cg e n e 。e n c o d i n g4p r o t e i nh o m o l o g o u s t oh u m a n a n t i m i c m h i a lp e p t i d eh e p e i d i n ，i so v e r - e x p r e s s e dd u r i n gi r o n o v
38、 e r l o a d J JB i o lC h e m 。2 0 0 1 ，2 7 6 ：7 8 1 1 7 8 1 9 7 L o uD Q ，N i c o l a sG ，L e s h o r d e sJ C ，e ta 1 F u n c t i o n a ld i f f e r e n c e s b e t w e e nh e p c i d i n1a n d2i nt r a n s g e n i cm i c e J B l o o d ，2 0 0 4 ， 1 0 3 ( 7 ) ：2 8 1 6 2 8 2 1 【8 】N i c o l a sG ，B
39、 e n n o u nM ，D e v a u xI ，e ta 1 L a c ko fh e p c i d i ng e n e e x p r e s s i o na n ds e v e r et i s s u ei r o no v e r l o a di nu p s t r e a ms t i m u l a t o r y f a c t o r2 ( U S F 2 ) k n o c k o u tm i c e J P r o cN a t lA c a dS c iU S A ， 2 0 0 1 ，9 8 ( 1 5 ) ：8 7 8 0 8 7 8 5 9
40、 N i c o l a sG ，B e n n o u nM ，P o r t e uA ，e ta 1 S e v e r ei r o nd e f i c i e n c y a n e m i ai nt r a n s g e n i cm i c ee x p r e s s i n gl i v e rh e p c i d i n J P r o cN a t A c a dS c iU S A ，2 0 0 2 。9 9 ( 7 ) ：4 5 9 6 4 6 0 1 1 0 R o e t t oA ，P a p a n i k o l a o uG ，P o l i t
41、o uM 。e ta 1 M u t a n t a n t i m i c r o b i a lp e p t i d eh e p e i d i ni sa s s o c i a t e dw i t h v e r oj u v e n i l e h e m o c h r o m a t o s i s J N a tG e n e t ，2 0 0 3 ，3 3 ( 1 ) ：2 1 2 2 11 R i v e r aS ，N e m e t hE ，G a b a y a nV ，e ta 1 S y n t h e t i c h e p c i d i n c a u
42、 s e sr a p i dd o s e - d e p e n d e n th y p o f e r r e m i aa n di sc o n c e n t r a t e di n f e r r o p o r t i n - c o n t a i n i n go r g a n s J B l o o d ，2 0 0 5 ，1 0 6 ( 6 ) ：2 1 9 6 2 1 9 9 1 2 W e i n s t e i nD A ，R o yC N ，F l e m i n gM D ，e ta 1 I n a p p r o p r i a t e e x p r
43、 e s s i o no fh e p c i d i ni sa s s o c i a t e dw i t hi r o nr e f r a c t o r ya n e m i a ： i m p l i c a t i o nf o rt h ea n e m i ao fc h r o n i cd i s e a s e J B l o o d ，2 0 0 2 ， 1 0 0 ( 1 0 ) ：3 7 7 6 3 7 8 1 1 3 I l y i nG ，C o u r s e l a u dB ，T r o a d e cM B ，e ta 1 C o m p a r
44、a t i v ea n a l y s i s o fm o u s eh e p c i d i n1a n d2g e n e s ：e v i d e n c ef o rd i f f e r e n tp a t t e r n s o fe x p r e s s i o na n dc o i n d u c i b i l i t yd u r i n gi r o no v e r l o a d J F E B S L e t t ，2 0 0 3 ，5 4 2 ( 1 3 ) ：2 2 2 6 1 4 S o u s aM ，R e i m a oR ，L a c e
45、r d aR ，e ta 1 I r o no v e r l o a di nB 2 - m i c r e g l o b u l i n d e f i c i e n tm i c e J 】I m m u n o l o g y ，1 9 9 4 ，3 9 ( 2 ) ： 1 0 5 1 1 1 1 5 S a n t o sM ，C l e v e r sH ，d eS o u s aM ，e ta 1 A d a p t i v er e s p o n s eo f i r o na b s o r p t i o nt o a n e m i a ， i n c r e a
46、s e de r y t h r e p o i e s i s ，i r o n d e f i c i e n c y ，a n di r o nl o a d i n gi nb e t e 2 m i c r o g l o b u l i nk n o c k o u t m i c e J B l o o d ，1 9 9 8 ，9 1 ：3 0 5 9 3 0 6 5 1 6 N i c o l a sG ，C h a n v e tC 。V i a R eL ，e ta 1 T h eg e n e e n c o d i n gt h e i r o nr e g u l a
47、 t o r yp e p t i d eh e p c i d i ni sr e g u l a t e db ya n e m i a ，h y p o x i a a n di n f l a m m a t i o n J JC l i nI n v e s t 。2 0 0 2 ，1 1 0 ( 7 ) ：t 0 3 7 1 0 4 4 1 7 N e m e t hE ，V a l o r eE V ，T e r r i t oM ，e ta 1 H e p o i d i n 。ap u t a t i v e m e d i a t o ro fa n e m i ao fi
48、 n f l a m m a t i o n ，i sat y p eI Ia c u t e p h a s e p r o t e i n J B l o o d ，2 0 0 3 。1 0 1 ( 7 ) ：2 4 6 1 2 4 6 3 1 8 A n d e r s o nG J 。F r a s e rD M ，W i l k i n sS J ，e ta 1 R e l a t i o n s h i p b e t w e e ni n t e s t i n a l i r o n - t r a n s p o r t e r ，h e p a t i ch e p o i d i nl e v e l sa n d t h ec o n t r o lo f i r o n a b s o r p t i o n J B i o c h e m lS o cT r a n s ，2 0 0 2 ，3 0 ( 4 ) ：7 2 4 7 2 6 【1 9 H o p p eM ，L o n n e r d a lB ，H o s s a i nB ，e ta 1 H e p c i d i n 。 i n t e r l e u k i n - 6a n dh e m a t o l o g i c a li r o