HIV1反式激活抑制剂的研究进展.pdf

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1、第1 8 卷第6 期 2 0 0 8 年1 2 月总8 6 期 中国药物化学杂志 C h i n e s eJ o u r n a lo fM e d i c m a lC h e m i s t r y V 0 1 1 8N o 6p 4 6 1 D e c 2 0 0 8S u m8 6 文章编号：1 0 0 5 0 1 0 8 ( 2 0 0 8 ) 0 6 0 4 6 1 0 7 H I V 1 反式激活抑制剂的研究进展 张传明1 ，肖志艳2 ，胡春1 ，郭宗儒2 ( 1 沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳1 1 0 0 1 6 ； 2 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京1

2、0 0 0 5 0 ) 摘要：转录反式激活因子( T a t ) 在H I V - 1 的转录和复制过程中起着十分重要的调节作用。T a t 蛋白与反式 激活应答区( T A R ) R N A 及正向转录延伸因子( P T E F b ) 形成三元复合物，不仅促使转录完全并且显著提高 转录效率。T a t 蛋白对H I V - 1 转录水平的重要调控作用及其结构的高度保守使它成为研究抗艾滋病药物的 新靶点。该文将简要介绍H I V - IT a t 介导的反式激活过程，并对近年报道的以T A R 、T a t 和P T E F b 为靶点的 小分子抑制剂进行综述。 关键词：构效关系；人类免疫

3、缺陷病毒1 型；转录反式激活因子；抑制剂 中图分类号：R 9 1 4文献标志码：A R e c e n t d v a n c ei n h i b i t o r so fH I 一1t r a n s a c t i v a t i o n R e c e n taV a n c e sO nD i t 0V1H l - Z H A N GC h u a n m i n 9 1 ，X I A OZ h i y a n 2 ，H UC h u n l ，G U OZ o n g r u 2 ( 1 S c h o o lo f P h a r m a c e u t i c a lE n g

4、 i n e e r i n g ，S h e n y a n gP h a r m a c e u t i c a lU n i v e r s i t y ，S h e n y a n g1 1 0 0 1 6 ，C h i n a ； 2 I n s t i t u t eo fM a t e r i aM e d i c a ，C h i n e s eA c a d e m yo fM e d i c a lS c i e n c e sa n dP e k i n gU n i o n M e d i c a lC o l l e g e ，B e O i n g1 0 0 0 5

5、 0 ，C h i n a ) A b s t r a c t ：T r a n s - a c t i v a t o ro ft r a n s c r i p t i o n ( T a t ) p l a y sav e r yi m p o r t a n tr o l e i nH I V - 1t r a n s c r i p t i o na n d r e p l i c a t i o n T a tf o r m st e m a r yc o m p l e xw i t ht r a n s - a c t i v a t o rr e s p o n s er e

6、 g i o n ( T A R ) R N Aa n dp o s i t i v et r a n s c r i p t i o ne l o n g a t i o nf a c t o r ( P - T E F b ) w h i c hn o to n l yp r o m o t e st h ed e v e l o p m e n to ff u l l l e n g t hH I Vg e n o m e ， b u ta l s os i g n i f i c a n t l yi m p r o v e st h ee f f i c i e n c yo ft

7、r a n s c r i p t i o n I t sc r u c i a lr e g u l a t o r yr o l eo nt r a n s c r i p t i o nl e v e l a n dh i g h l yc o n s e r v a t i v es t r u c t u r em a k eT a ta na t t r a c t i v en e wt h e r a p e u t i ct a r g e tf o ra n t i H I Vd r u g s H e r e i n t h eH I v 1T a t m e d i a

8、 t e dt r a n s a c t i v a t i o nw e r eb r i e f l yi n t r o d u c e d a n dt h es m a l l m o l e c u l ei n h i b i t o r sa g a i n s t T A R ，T a ta n dP T E F br e p o r t e dr e c e n t l yw e r er e v i e w e d K e yw o r d s ：s t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p ；H

9、I V - 1 ；t r a n s - a c t i v a t o ro ft r a n s c r i p t i o n ；i n h i b i t o r s 人免疫缺陷病毒1 型( H I V 一1 ) 是引起人类获 得性免疫缺陷综合征( A I D S ，艾滋病) 的病原体。 迄今，获美国F D A 批准用于治疗H I V 一1 感染的 药物共有2 1 种，分属于4 大类，即：1 ) 核苷类逆转 录酶抑制剂；2 ) 非核苷类逆转录酶抑制剂；3 ) 蛋白 水解酶抑制剂；4 ) 融合抑制剂。虽然现有药物在 一定程度上改善了H I V 1 感染的预后。降低了致 病、致死率，但是，

10、耐药性和毒副作用等问题却极 大地限制了它们的应用。因此，寻找高效、低毒， 作用谱更广泛的抗H I V - 1 药物是目前亟待解决 的问题。 H I V - 1 侵入宿主细胞后，以病毒R N A 为模 板逆转录合成双链D N A ，病毒双链D N A 在整合 酶的作用下，嵌入宿主D N A 中，经转录得到m R N A 。最后进行蛋白质表达，组装成为新病毒。转 录反式激活因子( T a t ) 与转录过程中的新生 R N A 相互作用，并反过来促进H I V 一1m R N A 的 有效完整转录，这种反式激活过程是H I V 1 复制 收稿日期：2 0 0 8 0 3 0 3 基金项目：北京市自

11、然科学基金项目( 7 0 8 2 0 6 1 ) 作者简介：张传明( 1 9 8 2 一) ，男( 汉族) ，黑龙江齐齐哈尔人，硕士研究生；肖志艳( 1 9 7 5 一) ，女( 汉族) ，湖南茶陵人， 副研究员，博士，从事药物设计和合成研究。T e l ：( 0 1 0 ) 6 3 1 6 5 2 4 9 ，E m a i l ：r a a o z 孕i m m a c c a 。 万方数据 4 6 2 中国药物化学杂志 第1 8 卷 周期中特有的重要调控机制。成为近年研究抗艾 滋病药物的新靶点。本文对H I V 1T a t 介导的反 式激活过程及其小分子抑制剂做一综述。 1H I V 1

12、T a t 介导的反式激活过程 T a t 蛋白是由8 6 或1 0 1 个氨基酸残基组成。 柔性很强，其一级结构相对保守，可以划分为6 个 区域，即N 末端区( a a1 1 4 ) 、富半胱氨酸区 ( a a1 5 3 7 ) 、核心区( 缸3 8 4 8 ) 、碱性区( 龃4 9 5 7 ) 、富谷氨酰胺区( a a5 8 7 2 ) 和C 末端区 ( a a7 3 ) ，其中核心区和碱性区是T a t 与其他分子 发生相互作用的重要功能区。T a t 蛋白的一个重 要特征是其跨膜转导作用，该转导作用由碱性区 介导，使T a t 能够进入潜伏期细胞，调控前病毒基 因的激活，这也是反式激活

13、抑制剂与现有药物相 比的潜在优势之一 2 - 3 】。 H I v 1m R N A 的转录在R N A 聚合酶的作 用下，从前病毒基因的5 长末端重复序列( L T R ) 引发。新生的病毒R N A 形成一个包含5 9 个碱 基的特征结构，称为反式激活应答区( T A R ) R N A 。T A RR N A 在+ 1 9 至+ 4 2 处形成一个六 核苷环区和一个三核苷凸起区。是分子识别的主 要靶向区域。在没有T a t 蛋白存在的情况下，前 病毒基因的转录虽然也可以启动，但由于新生 R N A 中终止序列的存在，转录无法完成。只能形 成短的转录产物。当T a t 蛋白转导进入细胞核。

14、 其碱性区特异性地与T A RR N A 凸起区作用。而 富半胱氨酸区则与细胞周期因子T 1 ( C y c T l ) 发 生相互作用。C y c T l 随后募集C y c T l 依赖性激 酶9 ( C D K 9 ) ，二者结合生成正向转录延伸因子 ( P T E F b ) 。C D K 9 亚单位通过自身磷酸化增强 P - T E F b 对T A RR N A 的亲和力，其C y c T l 亚单 位与T A R 环区U 3 1 特异性结合，生成T a t T A R P - T E F b 三元复合物。当稳定的T a t T A R P - T E F b 复合物募集到H I

15、V 1 转录启动子时，C D K 9 亚单位即磷酸化R N A 聚合酶大亚基的C 端， 解除对转录延伸的阻断，R N A 聚合酶通读终止 序列，转录生成完整的H I V 1m R N A 2 - 3 】。 2 反式激活抑制剂 转录的反式激活过程涉及了T a t 蛋白与 T A RR N A 以及P T E F b 等分子间的相互作用， 阻断这些相互作用的小分子都有可能成为反式激 活抑制剂。目前，采用随机筛选方法，或运用理性 设计策略，已经获得了很多小分子抑制剂。依据 它们的作用靶点可分为3 类：以核苷酸T A R 为靶 点、以蛋白T a t 为靶点和以蛋白因子复合物P T E F b 为靶点的

16、抑制剂。此外，还有一些抑制剂 的作用靶点目前尚不明确。按其作用靶点和结构 类型，近年来文献报道的具有代表性的小分子抑 制剂可分为以T A R 为靶点的抑制剂，以T a t 为靶 点的抑制剂，以P T E F b 为靶点的抑制剂等。 2 1 以T A R 为靶点的抑制剂 T a t 碱性区与T A R 凸起区之间特异性的蛋 白R N A 相互作用是引发反式激活过程的关键步 骤，因此，针对T A R 凸起区筛选和设计阻断T a t T A R 相互作用的小分子是寻找反式激活抑制剂 的一条主要途径。 2 1 1T a t 模拟肽类 设计合成与T a t 碱性区序列相似的肽模拟物 是阻断T a t T

17、 A R 相互作用，从而抑制转录反式激 活最为直接的方法。C G P 6 4 2 2 2 ( 1 ) 是基于T a t 碱 性区序列，以N 一取代甘氨酸代替a 一氨基酸设计 得到的类肽。N M R 测试结果显示，1 与T A R 的凸 起区及其两侧的两个碱基对结合。使T A R 呈现出 与T a t T A R 复合物中相似的构象。从而阻断T a t T A R 复合物的形成。1 对T a t T A RR N A 复合物形 成的半数抑制浓度为1 2n m o l L - 。1 4 在M T 一4 细 胞中对H I V 1 的I G o 值为8 4 弘t o o l L r s 。采 用口一氨

18、基酸( 2 ) 代替口一氨基酸得到与碱性区序列 相似的p 多肽，其与T A RR N A 结合的K d 值为 2 9n m o l L _ 1 【6 】，而以脲基( 3 ) 或氨基甲酸酯( 4 ) 取代酰胺键得到的寡聚物对T a t 诱导的反式激活 过程的半数抑制浓度则分别为1 z m o l L 1 和 0 5 1 m o l L 一1 【利。 化合物5 是用组合化学方法筛选包含D - 口 氨基酸的三肽库得到的。它特异性地与T A R R N A 的凸起区结合。对T a t 诱导的反式激活过程 的半数抑制浓度达到5 0n m o l L 1 【引。其环肽类 似物6 的半数抑制浓度为4 0n

19、m o l L 1 9 。对s 进行组合优化，得到化合物T R 8 7 ( 7 ) 。在 5 t m o l L - 1 浓度下，7 可有效抑制H I V 的复制 却对正常细胞及小鼠不产生明显毒性【l o 。为了改 善药代动力学性质，化合物8 用方二酰胺( s q u a r y l d i a m i d e ) 替代胍基，可视作电子等排置换，8 与T A R R N A 结合的K d 值为7 7 凹d L l 【l l J 。 万方数据 第6 期 张传明等：H I V - 1 反式激活抑制剂的研究进展 H 2 N H H N 、 O J H - N N H 2 l H N 夕“ N H 2

20、 八科人R O 飞N H F 人V RN H 百村F 科久勺村P 员斟L 。西艮p H H I H N t N H 2 H Q 户oH 2 N 葑产l i 午 荨 N H 2 5 OH 少o N 、l、 N H 2 7 0 N H 2 O N H ：H ：N 蝌厂 2 1 2 芳环正离子类 H a m y 等依据文献报道的T a t 活性肽与T A R 的相互作用模式，提出了作用于T A R 凸起区的 小分子抑制剂的经验药效团模型，其特征包括堆 H 2 N O O H 村 uO 积于T A R 凸起区的芳环或芳杂环。与T A R 磷酸骨 架发生静电相互作用的正离子，以及连接二者的脂 肪链3 部

21、分( 图1 ) 1 2 J 。后来随机筛选及理性设计 得到的抑制剂的结构特征佐证了该药效团模型。 F i g u r e1P h a r m a c o p h o r eo fi n h i b i t o r st a r g e t i n gT A Rb u l g e 化合物C G P 4 0 3 3 6 A ( 9 ) 为吖啶亚精胺结构， 激活作用的半数抑制浓度为1 2 弘m d L 。核 对T a t T A R 复合物的半数竞争抑制浓度为糖核酸酶A 印迹分析及二维N M R 研究表明，9 2 2n m o l L - 。，而对T a t 介导的H I V 1L T R 反式 的

22、芳杂环堆积在凸起区A 2 2 、U 2 3 和G 2 6 构成的 丫D M n、一 V O N(、树上 H 一 万方数据 中国药物化学杂志 第1 8 卷 结合口袋中，使T A R 呈现与T a t T A R 复合物中 相似的构象，而吖啶环的9 位N 原子与G 2 6 之间 的氢键作用以及侧链氨基与T A R 磷酸根之间的 盐桥作用进一步增强了9 与T A R 的结合，抑制了 T a t T A R 复合物的形成【t 2 。 二苯基呋喃类化合物的结构特点是以对称的 二苯基呋喃为骨架，两个苯环被能够形成阳离子 的含氮基团对称取代。D B 6 0 ( 1 0 ) 可以选择性地 与T A R 的凸起

23、区结合。阻止T a t T A R 复合物的 形成，进而抑制H I V I 的复制，其抑制T a t T A R 复合物形成的I C 5 0 为1 肛t o o l I 。I t 3 。 P a r o l i n 等对喹诺酮化学库进行筛选得到了 6 氨基喹诺酮衍生物W M 5 ( 1 1 ) 。该化合物特异 性地与T A RR N A 的凸起区结合。体内外试验 中1 1 阻断T a t T A RR N A 复合物形成的半数抑 C l O C H 3 洲2 鬯坩N H 2 9 爿o Hr N 八N 臼由 。 制浓度( I C 5 0 ) 均在微摩尔浓度水平。1 1 对急性和 慢性感染H I

24、V 的细胞都有抑制作用，I C 卯分别为 0 6 0 雎t o o l 1 。叫和0 8 5 m o l L 1 “。 R B T 5 5 0 ( 1 2 ) 经荧光共振能量转移法( F R E T ) 筛选得到，对T a t T A R 复合物的抑制常数( K 。) 为 0 0 3 9 “ m o l L 一1 。N M R 研究及分子模拟实验表 明，化合物1 2 的吲哚环插入T A R 凸起区，苄胺的 氮原子( 正离子丌作用) 及苄基本身( 丌一丌作用) 堆 积于U 2 3 下方。而苯环上氧取代侧链的末端氨基 则与凸起区的磷酸基团及U 2 3 、G 2 6 、A 2 7 等碱基 共同构成的

25、负电性结合腔相互作用( 图2 ，其作用 模式与9 相似) 。1 2 与T A R 结合后，诱导其形成 无活性构象，从而阻断T a t T A R 复合物的生成， 抑制H I V 1 病毒的复制【1 5 。 1 0 H 1 2 物，其中乙酰丙嗪( 1 3 ) 在1 0 0n m o l L - 1 时可完全 抑制T a t T A R 相互作用。N M R 分析表明，1 3 特 异性地作用于T A R 凸起区，而与环区和茎区没 有结合【1 引。 杨铭等依据上述药效团模型设计合成了一系 列化合物，这些化合物共同的作用模式是碳链一 端连接的咔啉( 1 4 ) 1 7 】、异喹啉( 1 5 ) 1 8

26、 和嘌呤 ( 1 6 ) 1 9 】等芳杂环部分与T A R 的凸起区域结合， 而另一端连接的氨基或胍基模拟T a t 的精氨酸残 基与T A R 的磷酸骨架结合。毛细管电泳以及瞬 时转染分析表明，这些化合物可以阻断T a t T A R F i g w - e2I n t e r a c t i o no fR B T 5 5 0w i t hT A RR N A相互作用，从而抑制T a t 介导的反式激活过程。 基于T A RR N A 凸起区的特征结构，采用分子 以上两类抑制剂都靶向于T A R 凸起区，它 对接软件D O C K 和I C M 对化合物数据库A C D 进 们为进一步研

27、究反式激活过程的分子机制提供了 行虚拟筛选，经R N A 结合实验得到8 个在0 1 有益的小分子探针。然而，由于抑制剂与R N A 1t 生m o l I 1 之间能够完全阻断复合物形成的化合 磷酸骨架的盐桥作用是分子识别的重要元素，这 万方数据 第6 期张传明等：H I V 1 反式激活抑制剂的研究进展 些抑制剂具有共同的结构特征，即分子中都包含 多个正电中心。这种结构共性决定其特异性及药 代动力学性质欠佳，这是它们存在的主要问题。 除了作用于T A R 凸起区的抑制剂，在随机 筛选中还获得了一些作用于T A R 其他部位的抑 制剂，如：2 ，4 ，5 ，6 四氨基喹唑啉( 1 7 ) 与

28、T A R 的 环区结合，阻断T a t T A R 相互作用，下调T a t 介 导的反式激活，从而抑制H I V 1 的复制；新霉素 ( 1 8 ) 与T A R 的茎区作用，变构抑制T a t 与T A R 的相互结合，它们对T a t T A R 复合物形成的半数 O O ，C瓣“ i v N , H 2 N H N - - k L 一1 1 6 N H 2 抑制浓度分别为1 0 “t o o l L q 和 0 9 2p t o o l L 一1 【2 引。此外，新霉素等氨基糖苷类 化合物与精氨酸形成的轭合物( A A C s ) 能够同时 作用于T A R 的凸起区和上游茎区，从而

29、阻断T a t 与T A R 的结合，其代表化合物有新霉素B 的六 精氨酸衍生物( N e o R ) 、庆大霉素的三精氨酸衍生 物( R 3 G ) 和卡那霉素A 的四精氨酸衍生物 ( R 4 K ) 。在H I V I 感染的P B M C 细胞中，N e o R 对H I V 1 的半数有效浓度达到微摩尔浓度水 平 2 H 。 N 一一、一一一、N A t N H ， H H 2 2 以T a t 为靶点的抑制剂 2 D - N M R 研究表明，溶液状态下T a t 蛋白的 碱性区和富半胱氨酸区暴露于外部，C 末端和一 部分N 末端蜷缩于中央，与碱性区相邻的核心区 和富谷氨酰胺区高度折

30、叠，形成铰链结构，以利于 碱性区与T A R 凸起区相结合。基于N M R 测定 的T a t 三维结构设计得到三苯烯类化合物，它们 以三苯烯芳环为母核，并由脂肪链连接琥珀酰亚 胺片断。这类化合物作用于T a t 蛋白保守残基 I A 3 R 5 3 构成的疏水口袋，通过阻止T a t 活性构 象的形成来变构抑制T a t 与T A R 的结合，从而抑 制H I V 1 病毒的转录和复制。其中，T D S l ( 1 9 ) 在3 0 1 m o l L 。1 浓度下，对H I V 一1 感染的M T 4 细胞显示抑制作用【2 2 J 。这一研究为H I V 1T a t 抑制剂的设计开启了新

31、思路，但T a t 蛋白较强的 柔性使进一步的精细设计变得困难。 2 3 以P - T E F b 为靶点的抑制剂 P T E F b 包括C y c T I 和C D K 9 两个亚单位 ( 也有研究认为可能涉及其他细胞周期因子和激 1 7 N H 2 H 3 C ON H N 、一N j L N H ， HH N H 2 C H 3 1 9 酶) 。这类抑制剂通常由随机筛选得到，没有 明确的结构共性。 苯并二氮革类化合物R o5 - 3 3 3 5 ( 2 0 ) 是最早 报道的H I V 1 协抑制剂之一【圳，由罗氏公司随 机筛选得到。对2 0 进行结构优化得到R o2 4 7 4 2

32、9 ( 2 1 ) ，2 1 不仅对病毒急性及慢性感染的多种细胞 株有活性，而且不易使病毒产生抗药性。该化合物 对T a t 蛋白介导的转录反式激活过程有较强的拮 抗作用，有学者认为，其活性可能依赖于P - T E F b 的C y e T l 亚单位L 2 4 J 。2 1 是迄今唯一进入临床试 验阶段的H I V - 1T a t 抑制剂，但由于较高的神经毒 性已被放弃。基于相似性原理，设计合成了化合物 n kX q n 万方数据 中国药物化学杂志第1 8 卷 2 0 的开环类似物2 一甘氨酰胺基5 一氯苯基一2 吡咯酮 ( 2 2 ) 【2 5 J 。2 2 也可以抑制急性及慢性感染细胞

33、中 H I V - 1 的复制，对急性感染的淋巴母细胞性白血病 M O L T - 4 细胞株及人体淋巴细胞白血病细胞株 C E M 细胞的E 岛值分别为O 6 2 3v g m L - 1 和 0 1 3 飕m L - 。，其活性与2 1 相当。 黄酮类抗肿瘤药F l a v o p i r i d o l ( 2 3 ) 是细胞周 期蛋白激酶( C D K ) 抑制剂。近期研究发现，2 3 可 以与P T E F b 的C D K 9 亚单位的A T P 结合口袋 作用，抑制R N A 聚合酶的磷酸化，从而阻断反式 激活。2 3 抑制H I V - 1 的半数有效浓度达到纳摩 尔浓度水平

34、2 6 J 。 T a t 蛋白的核心区是分子识别的重要功能区 之一。基于序列a a 3 6 5 0 设计合成的双位突变 肽可以阻断T a t 介导的反式激活过程，进而下调 病毒m R N A 的合成，但不影响正常细胞m R N A 的合成，其中，4 1 及4 4 位被取代的十五肽，选择 性地抑制H I V 1L T R C A T 报告基因的反式激 活。并且在潜伏期的U 1 细胞中对T a t 诱导的病 毒复制的抑制率达8 5 【27 I 。进一步研究发现 4 1 及4 4 位双位取代的五肽( T A A L S ，2 4 ) 已足以 抑制H I V 一1 的基因表达和病毒复制。染色质免 疫

35、沉淀( C h I P ) 分析以及基于C D K 2 晶体结构的 OO H 2 3 I H O C l N H 2 分子模拟实验均提示，该肽能够阻断C D K 2 C y c l i nE 复合物的形成，并抑制R N A 聚合酶大亚 基C 末端丝氨酸的磷酸化 2 8 】。 随机筛选中还获得了一些作用靶点迄今仍不 明确的抑制剂，如：以化合物K 1 2 ( 2 5 ) 为代表的 氟喹诺酮类T a t 抑制剂，能有效抑制急性和慢性 感染细胞中H I V 一1 病毒的复制，明显地减少病毒 m R N A 的合成，却不改变宿主细胞m R N A 的合 成，其中由K 1 2 衍生的化合物K 3 8 (

36、2 6 ) 在 P B M C 细胞中抑制H I V 1 的E C h o 值达到 3 8p m o l L 一1 2 引。 从链霉菌( S t r e p t o m y c e s ) 代谢产物中分离得 到的小分子化合物E M 2 4 8 7 ( 2 7 ) 能有效抑制急性 和慢性感染的细胞中H I V 1 的复制，在P B M C 细 胞中的E C 5 0 和C C 5 0 分别为0 2 7p m o l L - 1 和 1 3 3 肛m o l L 一1 02 7 选择性地抑制病毒m R N A 的合成，对前病毒D N A 的合成没有影响D o 】。 H O 柙H 。：一O O H c

37、 c H ，b c H c c H ：，。，击 0 H 0 O O H 万方数据 第6 期 张传明等：H I V 1 反式激活抑制剂的研究进展 4 6 7 3 结语 H I V 1T a t 介导的反式激活过程是抗艾滋病 药物研究极具前景的新靶点之一。经随机筛选与 理性分子设计策略的共同运用已获得多种结构类 型的抑制荆。目前，基于T A R 三维结构、T a t 一 级序列及三维结构进行的理性分子设计均取得了 一定的进展，但挑战依然严峻。多数以T A R 为 靶点的抑制剂由于多个正电中心的存在特异性 和体内生物利用度都不理想；T a t 较强的柔性成 为基于其三维结构的分子设计中难于突破的瓶

38、颈；基于T a t 功能区氨基酸序列以及P T E F b 亚 单位三维结构进行的分子设计可能为阐明反式激 活分子作用机制，寻找新型抗艾滋病药物提供新 的思路和手段。 参考文献： 【1 】谢蓝，谢品曦抗艾滋病药物的研究进展 C 彭 司勋药物化学进展( 3 ) 北京：化学工业出版社 2 0 0 3 3 ：1 2 3 2 】 R I C H T E RSN ，P A L UG 1 n h i b i t o r so fH I V 1T a t m e c h a t e dt r a n s a c t i v a t i o n J C u r rM e dC h e m 。2 0 0 6 。

39、 1 3 ( 1 1 ) ：1 3 0 5 1 3 1 5 【3 】自如瑁，刘新泳H I V - 1 转录反式激活及其抑制剂 【J 药学学报，2 0 0 6 ，4 1 ( 4 ) ：2 8 9 2 9 5 【4 】H A M YF ，F E L D E RER ，H E I Z M A N NG ，e ta 1 A n i n h i b i t o ro ft h eT a t T A RR N Ai n t e r a c t i o nt h a te f f e c t i v e l ys u p p r e s s e sH I V - 1r e p l i c a t i o n

40、 J P r o cN a dA - c a dS c iU S A ，1 9 9 7 9 4 ( 8 ) ：3 5 4 8 3 5 5 3 【5 K L I M K A I TT 。F E L D E RER ， I 职E c H TG ，e t a 1 R a t i o n a lo p t i m i z a t i o no faH I V - 1T a ti n h i b i t o r ： r a p i dp r o g r e s so f fc o m b i n a t o r i a ll e a ds t r u c t u r e s J 】 B i o t e

41、c h n o lB i o e n g ，1 9 9 9 6 1 ( 3 ) ：1 5 5 1 6 8 6 】G E L M A NMA ，R I C H T E RS ，C A OH ，e ta 1 S d e c t i v eb i n d i n go fT A RR N Ab yaT a t d e r i v e dp p e p t i d e J O r gL e t t ，2 0 0 3 ，5 ( 2 0 ) ：3 5 6 3 3 5 6 5 7 】 T A M I I A R A s lJN ，H U Q1 R A N ATM T a r g e t i n g R N

42、Aw i t hp e p t i d o m i m e f i eo “g o m e r si nh u m a nc e l l s J B i o o r gM e dC h e mL e t t 。2 0 0 1 ，1 1 ( 4 ) ：5 0 5 5 0 7 【8 】H w A N GS ，T A M I I 。A R A 双，N ，R Y A NK ，e ta 1 I n h i b i t i o no fg a n ee x p r e s s i o ni nh u m a nc e l l st h r o u g h 锄a l lm o l e c u l e - R

43、 N Ai n t e r a c t i o n s J 】P r o cN a i lA c a d S c iU S A ，1 9 9 9 9 6 ( 2 3 ) ：1 2 9 9 7 1 3 0 0 2 【9 】T A M I L A R A S UN ，H U QI 。R A N ATM D e s i g n 。 s y n t h e s i s a n db i o l o g i c a la c t i v i t yo fac y c l i cp e p t i d e ：a l l i n h i b i t o r0 f n V - 1T a t 隙i n t e

44、t a c t i o mi nh t a n a nc e l l s 【1 0 1 1 1 2 【1 3 1 【1 4 1 5 】 【1 6 】 【1 7 】 【1 8 】 【1 9 2 0 】 J B i o o r gM e dC h e mL e t t ，2 0 0 0 ，1 0 ( 9 ) ：9 7 1 9 7 4 H W A N GS ，T A M I L A R A S I7N ，K I B L E RK ，e ta 1 D i s c o v e r yo fa 鳓n a Um o l e c u l eT a t t r a n s - a c t i v a t i o

45、 n - r e ， s p o n s i v eR N Aa n t a g o n i s tt h a tp o t e n t l yi n h i b i t sh u n 姗i m m u n o d e f i c i e n c yv i n e - 1r e p l i c a t i o n J 】JB i o l C h e m ，2 0 0 3 2 7 8 ( 4 0 ) ：3 9 0 9 2 3 9 1 0 3 L E ECW ，C A OH ，I C H I Y A M AK 。e t8 1 D e s i g na n d s y n t h e s i so

46、fan o v dp e p t i d o m i m e t i ci n h i b i t o ro fH I V 1T a t - T A Ri n t e r a c t i o n s ：s q u a r y l d i a m i d e 鹬an 哪p o - t e n t i a lb i o i s o s t e r eo fu n s u b s t t t u t e dg u a n i d i n e J 】 B i o o r gM e dC h e mL e t t ，2 0 0 5 ，1 5 ( 1 9 ) ：4 2 4 3 4 2 4 6 H A M

47、YF ，B R O N D A N IV ，F L o R S H E I M 匮RA 。e t a 1 An e wc l a s so fH I V 1T a ta n t a g o n i s ta c t i n g t h r o u g h1 a t W 恨i n h i b i t i o n J 】B i o c h e m i s t r y ，1 9 9 8 ， 3 7 ( 1 5 ) ：5 0 8 6 5 0 9 5 G E L U SN ，B A I L L YC H A M YF 。e ta 1 I n h i b i t i o no f H I V - 1T a

48、 t T A Ri n t e r a c t i o nb yd i p h e n y L f u r a nd e r i v a f i v e s ：e f f e c t so ft h et e r m i n a lb a s i cs i d ec h a i n s 【J 】 B i o o r gM e dC h e m 1 9 9 9 7 ( 6 ) ；1 0 8 9 1 0 9 6 P A R O L I NC ，G A T T oB V E C C H I OCD e l ：a 1 N e w a n t i - h u m a ni m m u n o d e f i c i e n c yv i r u st y p e1 6 a m i n o q u i n o l o n e s ：m e c h a n i s m o fa c t i o n J 】A n t i m i c r o b A g e n t