L-精氨酸与小剂量阿司匹林共同使用增强抑制血小板聚集功效以及对胃粘膜保护作用的研究.pdf

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1、中国药理学通报C h i n e s e P h a r m a c o l o g i c a l B u l l e t i n 2 0 0 5 A u g ; 2 1 ( 8 ) : 9 8 1 - 5 9 8 1 L 精氨酸与小剂量阿司匹林共同使用增强抑制 血小板聚集功效以及对胃粘膜保护作用的研究 齐若梅， ， 杨 ( I . 卫生部北京医院老年医学 研究所， 北京 京2 ， 欧阳涛 ， 鲍利民 1 0 0 7 3 0 ; 2 . 中国医学 科学院基础医学 研究所， 北京1 0 0 0 0 5 ) 中国图书分类号: R - 3 3 2 ; R 3 2 2 . 4 4 ; R 3 3 1

2、 . 1 4 3 ; R 5 7 3 . 1 0 5 . 3 ; R 9 7 1 . I ; R 9 7 3 . 2 ; R 9 7 7 . 4 文献标识码: A 文章编号: 1 0 0 1 一 1 9 7 8 ( 2 0 0 5 ) 0 8 一 0 9 8 1 一 0 5 摘要: 目的评价L 一 精氨酸( L - A r g ) 与小剂量阿司匹林 ( A S A ) 共同使用是否能够增强抑制血小板聚集的作用以及 对胃粘膜的保护效果。方法体外实验用构椽酸抗凝法提 取新西兰大白 兔富血小板血浆( P R P ) ， 用透光度法测定血小 板聚集。体内实验使用W i s t a r 大鼠和昆明小鼠，

3、 用水浸实验 以 及注射利血平制作动物胃 溃疡模型。给予L - A r g 和A S A 后7d 后处死动物， 观察胃 粘膜损伤程度。结果3 m m o l L - L - A r g 与 小 剂 量阿司匹 林同 时 使用时， 抑制血小板聚 集 的作用明显增强， 血小板聚集率为6 . 6 %。同样浓度的L - A r g 单独使用时， 血小板聚集率为9 3 . 9 %。 二者之间存在明 显差异。 对胃 粘膜保护作用的 研究， 水浸和利血平两种动物 模型均显示L - A r g 给药明显抑制了胃粘膜损伤， 对胃粘膜的 保护效果与抗溃疡药物法莫替丁几乎相同。结论 L - A r g 与 小剂量 A

4、 S A联合使用能够增强抗血小板聚集的效果， 同时 能够对抗A S A胃粘膜损伤的副作用。 关键词: 精氨酸; 阿司匹林; 血小板聚集; 胃溃疡 阿司匹林( A S A ) 是一个环氧化酶( c y c l o x y g e n - a s e , C O X ) 抑制剂， 能够抑制花生四烯酸的代谢， 减 少血栓素的形成， 作为预防血栓的药物广泛应用于 心血管系统疾病。但长期使用 A S A对胃粘膜有损 伤作用， 因此发现增强A S A的疗效， 减轻其副作用 药物具有较好的临床应用前景。尽管近年开发了几 个新的血小板功能抑制药物， 如A D P 受体阻止剂抵 克力得、 氯比 格雷， 血小板膜

5、蛋白G P / II b / I II a 受体 拮抗剂等， 但由于这些药物不能长期服用或临床效 果不甚理想使其应用受到限制， 因此开发新的血小 板功能抑制剂仍是临床期待的目 标。 N O ( N i t r i c O x - i d e ) 是细胞内第二信使， 对机体有广泛的调节作用。 N O 通过提高细胞内c G M P水平抑制血小板功能。 研究还表明N O有前列腺素样的作用， 对胃肠粘膜 收稿日 期: 2 0 0 4 - 1 2 - 1 7 ， 修回日 期: 2 0 0 5 - 0 3 - 0 4 作者简介: 齐若梅， 女( 1 9 5 7 一 ) ， 博士， 副研究员， 研究方向:

6、血栓学、 老年医学， T e l : 0 1 0 -6 5 1 3 2 2 6 6 - 2 6 7 7 , F a x : 0 1 0 6 5 2 3 7 9 2 9 , E - ma i l : r u o me i 9 9 h o t m a i l . c o m 具有保护作用 1 2 1 o L - A r g i n in e ( L - A r g ) 是内 源性 N O合成的前体物质， 能够增加细胞内N O的含量。 L - A r g i n i n e 也能够通过增加血小板内N O水平， 产生 c G M P ， 抑制血小板聚 集 3 。 因 此我们假设N O 供体 与A S

7、A联合使用能够增强抑制血小板聚集并能够 减轻A S A 对胃肠道的不良影响。为了证实这一假 说， 本研究观察了L - A r g 协同A S A抑制血小板聚集 以及对胃 粘膜的保护效果。 1 材料与方法 1 . 1 动物 新西兰大白兔 1 4只， y6 各半， 体重2 一 2 . 5 k g . W i s t a r 大鼠5 6 只， 体重1 8 0 一 2 0 0 g , ?6 各半， 。昆明小鼠7 4 只， 体重1 8 一 2 0 g , ?6 各半。 购于中国医学科学院动物所。 1 . 2 试剂与仪器花生四烯酸( a r a c h i d o n i c a c i d ) 购于美国

8、C h ro rn o - L o g 公司。A S A , L - A r g 购于美国 S i g m a 公司。血小板聚集分析仪使用美国C h r o rn o - L o g 公司的制品。 1 . 3 富血小板血浆( P l a t e l e t R i c h P l a s m a , P R P ) 的 制备 采用主动脉穿刺法取兔动脉血， 用3 . 8 %构 椽酸钠( 1 : 9 ) 抗凝， 将全血轻轻混匀， 在 1 1 0 0 r m i n 一 常温下离心1 0 m i n ， 取上清， 获得富血小板血 浆( P R P ) 。 1 . 4 血小板聚集的测定使用透光度法分析

9、血小 板聚集， 首先制作贫血小板血浆( P P P ) 作为背景对 照， 放置在C h r o rn o - L o g 血小板功能分析仪中。将待 测P R P 5 0 0闪放在3 7 温育， 5 m i n 后开始测定。 分析药效时将药物加人到待测P R P 中温育5 m i n 后 开始测定。 血小板聚集结果由血小板功能分析仪自 动记录。 1 . 5 胃溃疡试验水浸实验( w a t e r i m m e r s i o n r e - s t r a i n t s t r e s s , W R S ) ; W i s t a r 大鼠5 6只， 随机分为7 组， 每组8 只， ?乙

10、 各半。分为: 正常对照组， 模型对 照 组， A S A 组( 0 . 1 g k g 一 ) , A S A ( 0 . 1 g k g 一 ) + L - A r g 高剂量组( 3 g k g - 1 ) 、 中剂量组( 1 g k g 一 ) 、 低剂量组( 0 . 2 g k g 一 ) ， 法莫替丁组( 0 . 0 1 g - k g - 1 ) 。 各组 分 别灌胃 给 药， 每日1 次， 连 续7 d o 正常对照组和模型对照组用蒸馏水灌胃。d 6 开始 禁食( 不禁水) 。d 7给药 1 h 后， 将大鼠装人铁丝 万方数据 9 8 2 中国药 理学 通报 C h i n e

11、 s e P h a r m a c o l o g ic a l B u l l e t i n 2 0 0 5 A u g ; 2 1 ( 8 ) L-l尸创 lu公OJOd 笼， 固定四肢( 正常对照组除外) 。竖直浸人水池 中， 水温1 8 9 0 ， 水面浸至大鼠 剑突， 浸泡8 h 后， 取出 动物， 拖颈椎处死。打开腹腔， 结扎贵门、 幽门， 在结 扎线外剪开， 取出胃。 用注射器注入1 %甲 醛6 耐， 放置1 0 m i n 后， 沿胃大弯剪开， 用吸管轻轻冲洗， 去 除表面食物残渣及血凝块。将胃 平铺于平皿上， 观 察评估溃疡程度。 利血平实验: 应用皮下注射利血平的方法，

12、 制造 利血平型的胃 溃疡动物模型。昆明小鼠7 4 只， ?6 各半， 随机分为7 组， 每组 1 0只。分组和给药方式 同水浸实验。d 7 给药 1 h 后， 背部皮下注射利血平 注 射液， 每只注射1 0 m g k g - 体重， 1 8 h 后， 将动 物拖颈椎处死。打开腹腔， 结扎贵门、 幽门， 在结扎 线外剪开， 取出胃。 用注射器注人1 %甲 醛2 m l ， 放 置1 0 m i n 后， 沿胃大弯剪开， 用吸管轻轻冲洗， 去除 表面食物残渣及血凝块。将胃平铺于平皿上， 观察 评估溃疡程度。 1 . 6 统计 结果以牙 士 ， 表示， 采用t 检验进行统计 学处理。 2 结果

13、2 . 1 血小板聚集实 验 将5 0 m g “ L - 花生四 烯酸 添加到5 0 0闪P R P 中 诱导血小板聚集， 作为对照。 当较大浓度使用A S A时， 花生四烯酸诱导的血小板 聚集完全被抑制。为了 评价L - A r g 对A S A的协同 作 用， 我 们 使 用 低 浓 度( 1 0 - 5 0 L m o l L 一 ) A S A 处 理 P R P ， 这些浓度只能轻度抑制血小板聚集， 抑制率在 2 0 %一 3 0 %之间。分别使用0 . 3 , 1 , 3 和 1 0 m m o l L 一 L - A r g 单 独 孵育P R P ， 以 及 低 浓 度的A

14、S A 和 各 种 浓度的L - A r g 共同孵育P R P 5 m i n ， 观察两组药物对 血小板聚集的抑制效果。结果显示3 m m o l L 一 L - A r g 处理P R P 时可以看到血小板聚集延缓， 但不能 完全抑制血小板聚 集， 3 m m o l L 一 L - A r g 和小剂量 A S A同时使用时明显抑制了血小板聚集( F i g 1 ) . 单独使用3 , 1 0 m m o l L 一 L - A r g 处理P R P ， 血小板 聚集率分别为9 3 . 9 %和2 8 . 0 % 0 3 , 1 0 m m o l L 一 L - A r g 和小剂

15、量A S A同时处理P R P ， 血小板聚集率 分别为6 . 6 %和 1 2 . 3 %， 两组之间存在明显差异 ( T a b 1 ) 。 2 . 2 L - A r g抑制A S A 水浸胃溃疡实验应用 W R S 制作胃溃疡动物模型。溃疡程度的评价参照 G u t h 等人的方法并稍加改良。病灶长度 4 m m将其分为若干段， 每段按 上法计分， 当病灶宽度 2 m m ， 其得分加倍。一只 动物全胃各病灶得分的总和为其溃疡指数。根据溃 T a b 1 E ff e c t o f L - a r g i n i n e o n a r a c h i d o n i c a c i

16、 d - i n d u c e d p l a t e l e t a g g r e g a t i o n p l e t e l e t a g g reg a t i o n r a t e ( % , x t s , n = 1 4 ) G r o u p L - A r g A S A ( +) 0 . 3 mmo l 1 mmo l 3 mmo l 1 0 mmo l A S A ( 一 ) 9 4 . 7 15 . 0 8 8 . 411 1 . 2 9 3 . 9士1 8 . 8 2 8 . 0士2 2 . 7 9 5 . 9 18 . 8 8 6 . 0 t 2 8 .

17、5 6 . 6 11 9 . 6 * 1 2 . 3 t 8 . 9. * P 0 . 0 5 ; 二 P 0 . 0 1 v s c o n tr o l ，断 、”竺 卜个呀 :丫 一 一 呀一 节 j娜月 护 肠 叮一 V_ 、 :一 _ 一 一汉 _ . 哪 A ; ，叮 F占 、， r ， 尸 古 ， ， 目 ， . 尸 . ， T i me / mi n F i g 1 E ff e c t s o f L - A r g o n p l a t e l e t a g g r e g a t i o n i n d u c e d b y a r a c h i d o n i

18、c a c i d A: C o n t r o l ; B : p ,m o l A S A十 3 m m o l 5 0 p m o l A S A ; C : 3 m m o l L 一 L -A r g ; D : 5 0 . L 一 L - A r g 疡指数进一步计算溃疡抑制百分率。 溃疡抑制百分率( %) = 对照组溃疡指数一 给药组溃疡指数 对照组溃疡指数 x 1 0 0 % 阴性对照为健康大鼠， 未见胃溃疡发生。阳性 对照组和A S A给药组水应激实验后出现明显的胃 溃疡。 A S A组溃疡程度较阳性对照组稍重， 但二者 之间无明显差异。 L - A r g 和A S A同时

19、给药时， 明显 抑制了溃疡的发生， 抑制效果与药物浓度呈依赖 性。 L - A r g 各剂量组与阳性对照组比较差异均有显 著性， P 值分别 0 . 0 5 和 0 . 0 1 。法莫替丁为抗溃 疡药物， 较大剂量使用L - A r g 的抗溃疡作用与法莫 替丁的效果十分接近， 二者之间差异无显著性( T a b 2 ) 。 2 . 3 L - A r g 抑制A S A 一 利血平诱导的胃溃疡实验 万方数据 中国药理学通报 C h i n e s e P h a r m a c o l o g ic a l B u l l e t i n 2 0 0 5 A u g ; 2 1 ( 8 )

20、 9 8 3 T a b 2 E ff e c t s o f L - a r g i n i n e o n g a s t r i c l e s i o n s i n d u ced勿 WS a n d A S A ( x t s , n = 8 ) G ro u p N e g a t i v e G a s t n c l e s i o n s I n h i b i t i o n r a t e / % P o s i t i v e AS A AS A 0 . AS A 0 . c o n t rol c o n t r o l 1 g 1g 一 I + L - A r g

21、 一 I 十 L - A r g , 一 I 十 L - A r g 3g 1g k g 一 1 k g 一 1 9 0 . 0 7吕. A S A 0 . 1 g0 . 2 gk g 一 1 F a m o t i d i n e 0 . 0 1 gk g 一 I 0 1 1 . 9士 2 . 5 1 5 . 5 1 5 . 5 1 . 2士0 . 4 2 . 6士2 . 6 8 . 7 13 . 1 1 . 9士1 . 6 2 6 . 9 8 4 . 0二 仔卜99 卜几L人L入 * P 0 . 0 5 ， . 申 P 0 . 0 1 v s p o s i t i v e c o n t

22、 r o l 应 用 皮下注 射利血平( 1 0 m g - k g - ) 的 方法诱导胃 溃疡， 1 8 h 后可引起胃粘膜损伤出血。观察L - A r g 对A S A 一 利血平诱导胃粘膜损伤的保护作用。A S A 给药组与阳性对照组比较溃疡程度基本相同。A S A + L - A r g 给药组明显抑制溃疡形成， 各组与阳性对 照组比 较差异有显著性， P 0 . 0 1 。利血平模型结 果表明， 低浓度的L - A r g 0 . 2 g k g 一 时， 也能有效地 抑制溃疡的发生， 抑制率为7 8 . 6 %， 与法莫替丁组 比 较抗溃疡的效果几乎相同( T a b 3 ) o

23、 T a b 3 E ff e c t s o f L - a r g i n i n e o n g a s t r i c l e s i o n s r e s e r p i n e a n d A S A ( x 士 、 , n = 1 0 ) G ro u p Ga s t r i c l e s i o n s 0 4 . 2士2 . 7 4 . 212 . 6 1 . 2 t0 . 6 1 . 1 t0 . 7 0 . 9土0 . 3 1 . 0 t0. 5 玩h i b i t i o n r a t e /% N e g a t i v e c o n t r o l P

24、o s i t i v e c o n t ro l A S A 0 . 1 g k g 一 I A S A 0 . 1 g k g 一 I A S A 0 . 1 g k g 一 I A S A 0 . 1 g k g 一 I F a m o t i d i n e 0 . 0 1 g + L - A r g 3 g 十 L - A r g 1g k g 一 I k g 一 I 十 L - A r g 0 . 2 g k g - 7 1 . 4 . 7 3 . 8* . 7 8 . 6二 k g 一 I 7 6 . 2二 * . P 0 . 0 1 v s p o s i t i v e c

25、 o n t ro l 3 讨论 血小板在血栓形成过程中起十分重要的作用， 抑制血小板活化已经成为临床上预防血栓事件的重 要手段。A S A是目前应用最广泛的血小板功能抑 制剂。C O X - 1 在血小板有丰富的表达， 是花生四烯 酸代谢过程中 一个关键酶， 血栓素是其最终产物之 一、 能够正反馈促进血小板聚集， ， 。 A S A能够特 异性抑制C O X - 1 ， 因而能够抑制血小板聚集。坚持 服用A S A能够有意义地降低血栓事件的发生 。 但长期服用阿斯匹林对胃 肠道有副作用， 使得在临 床应用方面受到一些限制。L - A r g 是体内合成N O 的前体物质， 内皮细胞产生的N

26、O是机体保护性因 子， 具有十分广泛的生理作用。能够使血管舒张， 并 能 够抑制血小板功能 一 “ 。 本研究重点观察了L - A r g 抑制花生四 烯酸诱导的血小板聚集以及在小剂 量 A S A存在的条件下二者对血小板聚集的影响。 首 先 用5 0 m g L 一 花生四 烯酸 诱导血小板聚 集， 观 察各种浓度的L - A r g 对血小板聚集的影响。3 m m o l L 一 L - A r g 延 缓了 血 小 板 聚 集， 但 对 血小 板聚 集 抑 制作用较弱， 血小板聚集率为9 3 . 9 %。 1 0 m m o l L - L - A r g 部分抑制了血小板聚集， 聚集率

27、为 2 8 . 0 %。然后我们用不同浓度的A S A处理血小板， 以确定合适的A S A的使用浓度。低浓度( 1 0一 5 0 L m o l L 一 ) A S A 只 能 轻 微 抑 制 血 小 板聚 集， 抑制 率 在2 0 %左右。当3 m m o l L 一 L - A r g 和低浓度A S A 同时使用时， 强有力地抑制了血小板聚集， 聚集率为 6 . 6 %。表明L - A r g 能够明显增强A S A抗血小板聚 集的作用， 二者之间存在协同作用。 为了观察L - A r g 是否能够抑制A S A的胃 粘膜损 伤作用， 我们使用了两种动物胃溃疡模型。 W R S 诱 导动

28、物胃溃疡模型， 将大鼠之于水中8h 后处死后 可看到明显的胃 粘膜出血点。给予A S A 0 . 1 g k g - 后大鼠 的胃出 血倾向 稍有增强， 与阳 性对照组 比 较无差异。当L - A r g 和A S A同时给药时， 明显抑 制了W R S 诱发的胃 溃疡， 抑制率与L - A r g 剂量之间 存在明显量效依赖性。法莫替丁为胃溃疡抑制剂， 作为 对照药物与L - A r g 进行了比 较。 3 g “ k g - L - A r g 对胃 溃疡的抑制率与法莫替丁几乎相同。表明 L - A r g 能够对胃 粘膜有较好的保护作用， 与A S A合 用时能够抑制 A S A对胃粘膜

29、的损伤。利血平诱导 胃 溃疡的实验， 也显示了同样的结果。皮下注射利 血平1 8 h 后处死动物， 可见到大量胃粘膜出血点， A S A给药组的溃疡程度与阳性对照组比较 无明显 差异。 L - A r g 和A S A同时给药时明显抑制了胃 粘膜 出 血现象。 甚至 低浓度0 . 2 g “ k g - L - A r g 抗胃 溃 疡的 作用与法莫替丁基本几乎相同， 表明L - A r g 对 利血平诱导胃 粘膜损伤的保护作用更强。 水浸反应能够影响微循环障碍， 增加肾上腺分 泌儿茶酚酞胺( c a t e h o l a m i n e ) 、 导致炎症。与此同 时， 细胞因子( c y

30、t o k i n e s ) , I L - 1 (3 , T N F ot等炎症介质 也明显增加， 促进胃粘膜的炎症反应。利血平实验 是药物诱导胃 粘膜损伤的模型， 也能诱导胃粘膜发 生较强的炎症反应。我们的结果表明在两种动物胃 溃疡模型中L - A r g 均有较强的抗溃疡的效果， 具有 胃粘膜保护作用。 N C X -4 0 1 6 是近年开发的抗血栓药物， 在 A S A 的化学结构上附加了C H Z O N O 2 ， 服用后能够在体内 释放N O 。研究显示N C X -4 0 1 6 能够阻止细胞因子， I L - 8 , I L - 1 2 , I L - 1 8 , I F

31、 N - y , T N F 。的释放， 能够明显 万方数据 9 8 .4 中国药理学通报 C h in e s e P h a r m a c o l o g ic a l B u l le t i n 2 0 0 5 A u g ; 2 1 ( 8 ) 减轻A S A的胃 肠损伤作用。N C X -4 0 1 6 还能增加细 胞内c G M P 的 含量， N O的合成， 抑制血小板功能的 效果 也优于A S A “ 一 3 1 。 我们的研究结果与N C X - 4 0 1 6 作用的分子机制有着相似之处。二者都能增 加体内N O水平， 对机体产生保护作用。前列腺素 是花生四 烯酸代谢中

32、另一个对机体具有保护作用产 物。A S A与L - A r g 共同使用是否能够影响前列腺素 的产生， 还有待于进一步研究。 综上所述， 抗血小板疗法是临床上预防血栓形 成的重要方法， A S A是首选药物。开发增强A S A的 疗效并能减轻 A S A副作用的药物对临床药理学研 究具有十分重要的意义。我们的研究显示了L - A r g 明显增强A S A抑制血小板功能作用， 尝对胃 粘膜有 较强的保护作用。 ( 感谢: 本研究得到北京泛华新技术研究所的 支持， 在此表示感谢) 。 参考文献: 1 M a c N a u g h t o n W K , C i r i n o G , W a

33、l l a c e J L . E n d o t h e l i u m - d e r iv e d r e l a x i n g f a c t o r ( n it r i c o x i d e ) h a s p r o t e c t i v e a c t i o n i n t h e s t o m a c h J . 球 S c i , 1 9 8 9 , 4 5 ( 2 0 ) : 1 8 6 9 一 7 6 . 2 L o p e z - B e l m o n t e J , W h i t t l e B J R , M o n c a d a S . T h

34、e a c t io n s o f n i t r i c o x i d e d o n o r s I i n t h e p re v e n t i o n o f i n j u r y t o t h e r a t g a s t r ic m u c o s a J . B r i t J P h a n n a c o l , 1 9 9 3 , 1 0 8 ( 1 ) : 7 3 一 8 3 M a r i e t t a M , F a c c h i n e tt i F , N e r i I e t a l . L - A r g i n i n e i n f

35、u s i o n d e - c r e a s e s p l a t e l e t a g g r e g a t i o n t h ro u g h a n i n t r a p l a t e l e t n i t r i c o x i d e r e - l e a s e 仁 J . T h r o m b R e s , 1 9 9 7 , 8 8 ( 2 ) : 2 2 9 一 3 5 . 4 G a r c i a - R o d ri g u e z L A . T h e e ff e c t o f N S A I D s o n t h e r i s k

36、 o f c o ro n a ry h e a r t d i s e a s e : F u s i o n o f c l i n i c a l p h a r m a c o l o g y a n d p h a r m a c o e p i d e - m i o l o g i c d a t a J . C l i n E x p R h e u m a t o l , 2 0 0 1 , 1 9 ( 2 5 ) : S 4 1 一 4 . 5 D o gn e J M , d e L e v a l X , D e l a r g e J e t a l . N e w

37、t r e n d s i n t h ro m b o x - a n e a n d p r o s t a c y c l i n m o d u l a to r s J . C u r r M e d C h e m , 2 0 0 0 , 7 ( 6 ) : 6 0 9 一 2 8 . 6 B e h a n M W, S t o r e y R F . A n r a p l a t e l e t t h e r a p y i n c a r d i o v a s c u l a r d i s - e a s e J . P o s t gr a d M e d J ,

38、2 0 0 4 , 8 0 ( 9 4 1 ) : 1 5 5 一 6 4 . 仁 7 C y l w i k D , M o g i e l n i c k i A , K r a m k o w s k i K e t a l . A n t it h ro m b o t i c e f f e c t o f L - a r g i n i n e i n h y p e r t e n s i v e r a ts J . J P h y s i o l P h a r m a c o l , 2 0 0 4 , 5 5 ( 3 ) : 5 6 3 一 7 4 . 8 J S c h

39、 a f e r A , A l p N J , C a i S e t a l . R e d u c e d v a s c u l a r N O b i o a v a i l - a b i l i t y i n d i a b e t e s i n c r e a s e s p l a t e l e t a c t i v a t i o n i n v iv o J . A r t e r io - s c le r T h r o m b V a s e B i o l , 2 0 0 4 ， 2 4 ( 9 ) ; 1 7 2 0 一 6 . 9 L i n P H

40、, J o h n s o n C K , P u l l i u m J K e t a l . L - a r g i n i n e i m p ro v e s e n d o - t h e l i a l v a s o r e a c t i v i t y a n d r e d u c e s th ro m b o g e n i c i t y a f t e r t h ro m b o l y s - i s i n e x p e r i m e n t a l d e e p v e n o u s t h ro m b o s i s J - J V a s c

41、 S u r g , 2 0 0 3 , 3 8 ( 6 ) : 1 3 9 6一 4 0 3 . 仁 1 0 王银叶， 刘晓岩， 王景燕 e t a l . L 一 精氨酸L 一 门冬氨酸对血栓形 成的 影响 及 其机制 J . 中 国 药 理学 通 报， 2 0 0 1 , 1 7 ( 5 ) : 5 2 8 - 3 0. 1 1 F i o r u c c i S , S a n t u c c i L , C i r i n o G e t a l . I L - 1 b e t a c o n v e r t i n g e n - z y m e i s a t a r g e t

42、 f o r n i t r i c o x i d e - r e l e a s i n g a s p i r i n : N e w i n s i g h t s i n t h e a n t i i n fl a m m a t o ry m e c h a n i s m o f n i t r i c o x id e - r e l e as i n g n o n s t e r o i - d a l a n t i i n fl a m m a t o ry d r u g s J . J I m m u n o l , 2 0 0 0 , 1 6 5 ( 9 ) :

43、 5 2 4 5 一 5 4 . 仁 1 2 T as h i m a K , F u j i ta A , U m e d a M e t a l . L a c k o f g a s t r ic to x i c i t y o f n i t r i c o x i d e - r e l e a s i n g a s p ir i n , N C X -4 0 1 6 , i n t h e s t o m a c h o f d i a - b e t i c r a t s J . L if e S c i , 2 0 0 0 , 1 8 , 6 7 ( 1 3 ) : 1

44、6 3 9 一 5 2 . 1 3 F i o r u c c i S , M e n c a re ll i A , M e n e g u z z i A e t a l . C o - a d m i n i s t r a t i o n o f n it r i c o x i d e - a s p i r i n( N C X -4 0 1 6 ) a n d a s p i r i n p r e v e n t s p l a t e l e t a n d m o n o c y t e a c ti v a ti o n a n d p r o t e c ts a g

45、a i n s t g a s t r i c d a m a g e i n d u c e d b y a s p i r i n i n h u m a n s J . J A m C o l l C a r d io l , 2 0 0 4 , 4 4 ( 3 ) : 6 3 5 一41 . Ef f e c t s o f Co - a d mi n i s t r a t i o n o f L- a r g i mn ea n d AS A o n p l a t e l e t a g g r e g a t i o n a n d g a s t r i c d a ma g

46、 e Q 1 R u o - m e i , Y A N G J i n g , O U Y A N G T a o ， B A O L i - m i n ( 1 . B e ij i n g 2 . B a s i c I n s t i t u t e o f G e r i a t r i c s ， B e ij i n g H o s p i t a l M i n is t r y o f H e a l t h M e d i c a l I n s t i t u t e , C h i n e s e A c a d e m y o f M e d i c a l S c

47、i e n c e s , ， B e ij i n g 1 0 0 7 3 0 , C h i n a ; B e ij i n g 1 0 0 0 0 5 , C h i n a ) A b s t r a c t ; A i m T o i n v e s t i g a t e t h e e f f e c t s o f c o - a d m i n - i s t r a t i o n o f L - A r g i n i n e( L - A r g ) a n d a s p i r i n( A S A ) o n p l a t e l e t a g g r e

48、g a t i o n i n v i t r o a n d g a s t r i c d a m a g e i n v iv o . Me t h o d s C i t r a t e a n t i - c o a g u l a t i o n v e n o u s b l o o d w a s o b t a i n e d f r o m r a b b i t s . T h e b l o o d w a s c e n t r i f u g e d a t 1 1 0 0 r m i n 一 f o r 1 0 m i n t o o b t a i n p l

49、a t e l e t - r i c h p l a s - m a ( P R P ) . 5 0 0 闪o f P R P w a s p o u r e d i n t o a c u v e t t e ， a n d t h e n i n c u b a t e d w i t h v a r i o u s c o n c e n t r a t i o n s o f L - A r g a n d a s m a l l d o s e o f A S A f o r 5 m i n . P l a t e l e t a g g r e - g a t i o n w a s a s s a y e d w i t