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1、第2 5 卷第3 期 20 08 年6 月 河北职工医学院学报 J o u r n a lo fH e b e iM e d i c a lC o l l e g ef o rC o n t i n u i n gE d u c a t i o n V 0 1 2 5N o 3 J u n 2 0 0 8 L A D A 患者自身抗体检测的临床意义 张利永1 ，王亚龙2 。刘永会， ( 1 中国人民解放军第2 5 2 医院，河北保定0 7 1 0 0 0 ；2 河北大学医学部，河北保定0 7 1 0 0 0 ；3 围场县医院脑外科，河北承 德0 6 8 4 5 0 ) 关键词：糖尿病；胰岛细胞
2、抗体；检测 中图分类号：R 一3 3 2文献标志码：A文章编号：1 0 0 8 - 6 6 9 2 1 2 0 0 8 ) 棚0 0 3 1 _ 0 3 糖尿病( d i a b e t e sm e l l i t u s ) 是以高血糖为特征、 以糖代谢紊乱为主要表现的慢性复杂的代谢性疾 病。1 型糖尿病( t y p el d i a b e t e sm e l l i t u s ，T 1 D M ) 具有 胰岛B 细胞产生胰岛素功能受损的特征，是一种免 疫介导的疾病。成人迟发性自身免疫性糖尿病( L A D A ) 是一种特殊类型的1 型糖尿病( T l D M ) ，其临床 表现
3、与2 型糖尿病( ，I 2 D M ) 相似，但发病机制却是由 于免疫介导的胰岛细胞炎性破坏，可导致胰岛功能 迅速恶化，其免疫性损害指标谷氨酸脱羧酶抗体 ( G A D A b ) 和胰岛细胞自身抗体( I C A ) 的检测对 L A D A 的诊断有重要价值。T 2 D M 病人中有相当部分 可以检测到同样的抗体。 1 胰岛的自身抗体 胰岛细胞抗体( i s l e t c e l la n t i b o d i e s ，1 C A ) 是一种 具有胞质成分的抗体。在过去的数十年中，人们发现 了多种自身抗体，在这些抗体中以谷氨酸脱羧酶自 身抗体( g l u t a m i ca c
4、i d d e c a r b o x y l a s ea u t o a n t i b o d i e s ， G A D A ) ，胰岛素自身抗体( i n s u l i na u t o a n t i b o d i e s ，I A A ) ，蛋白酪氨酸磷酸酶I A 一2 自身抗体( t y r o s i n e p h o p h a t a s e l A 一2 a u t o a n t i b o d i e s ，I A 一2 A ) 及I C A 最为 重要。 I C A 是T 1 D M 检测中应用最早的免疫学标志。 I C A 针对的靶抗原包括谷氨酸脱羧酶和蛋
5、白酪氨酸 磷酸酶I A 一2 。检测I C A 的优点在于可以同时检测多 种抗原。对T 1 D M 患者长期追踪观察显示，随着病程 的延长，I C A 的阳性率逐渐降低，诊断后2 。5 年阳性 率降至2 0 ，I C A 阳性率逐渐下降的原因可能与胰 岛p 细胞免疫性被破坏致I C A 自身抗原耗竭有关。 G A D A 是抑制性神经递质氨基丁酸的生物合成 酶，存在于人和动物脑和胰岛组织内，具有两种同工 收稿日期：2 0 0 8 0 3 1 5 作者简介：张利永( 1 9 7 0 一) ，男，河北安国人，主管技师，博士。 酶形式，由于分子质量不同被分别命名为谷氨酸脱 羧酶6 5 和谷氨酸脱羧酶
6、6 7 ，它们是两个独立基因 的表达产物，有高度同源性。人类胰岛细胞主要合成 谷氨酸脱羧酶6 5 ，而谷氨酸脱羧酶6 7 含量甚微。 G A D A 是最早出现的自身抗体，它在患者发病前数 年甚至1 0 余年前即可出现，发病后G A D A 可持续 存在。S a v o l a 等【1 】认为，G A D A 与其他抗体相比有与 B 细胞慢性损伤相关性好、持续时间长、阳性率高的 特点。 I A 一2 A 与G A D A 均是I C A 重要组成成分，二者 联合检测可反映出I C A 的大部分活性。在T 1 D M 患 者的长期随诊中发现，I A 一2 A 在初诊后多年仍然存 在。I A 一2
7、 A 在儿童及青少年发病T I D M 患者中阳性 率可达5 0 7 0 ，而在成年发病T 1 D M 患者中阳性 率仅为3 0 一5 0 。应用放射免疫分析法可以灵敏地 检测出I A 一2 A ，而酶联免疫吸附分析法的敏感性较 差。芬兰H o p p u 等闭报道认为I A 一2 A 成分为I g E 的 亚类具有保护作用，可以延缓一些基因敏感儿童 T I D M 的发生。 I A A 在新发T 1 D M 儿童中阳性率达5 0 7 0 ， 而在新发T I D M 成年患者中阳性率仅为2 0 3 0 。 应用外源胰岛素后胰岛素抗体会明显升高，不能有 效地将两种胰岛素抗体加以区分，所以在应用胰
8、岛 素后不能再检测I A A 。1 9 8 3 年，I A A 在T 1 D M 自身免 疫机制中的作用首次被提出，认为I A A 作为胰岛素 分子抗体也参与T 1 D M 的自身免疫过程，I A A 不是 糖尿病特异抗体，在甲状腺疾病中也可出现，甚至正 常人群中也有3 3 阳性，单纯I A A 阳性不能作为 T 1 D M 的标志，仅表明有进展为糖尿病的免疫倾向。 队A 在鉴别T 1 D M 和T 2 D M 中价值很小。 2 自身抗体检测在糖尿病分型及筛选L A I ) A L A D A 尚无统一诊断标准。仅依靠临床特征如 一3 l 一 万方数据 3 期河北职工医学院学报 第2 5 卷
9、年龄、三多一少症状等几乎不可能识别L A D A ，而根 据体重指数( B M I ) 和c 肽水平进行诊断的准确性亦 很差。胰岛自身抗体是目前诊断L A D A 必不可少的 指标。国外文献常将谷氨酸脱羧酶抗体( G A D A ) 和 ( 或) 胰岛细胞抗体( I C A ) 阳性的成年起病的非胰岛 素依赖者视为L A D A 。目前对L A D A 的诊断基于三 条标准：( 1 ) 成年人起病；( 2 ) 诊断糖尿病后至少半年 不依赖胰岛素治疗；( 3 ) 胰岛自身抗体阳性 7 1 。胰岛 自身抗体是将L A D A 从初诊2 型糖尿病患者中识别 出来的重要免疫学标志物，而诊断糖尿病后相当
10、一 段时间内不依赖胰岛素治疗则可与经典1 型糖尿病 区别。 G A D A 检测对1 型糖尿病的特异性、敏感性因 检测方法的不同而差异很大( 2 5 7 9 ) 1 3 1 。G A D A 测定有利于1 型糖尿病的诊断和鉴别诊断，从而指 导治疗。初发1 型糖尿病患者中，I C A 的检出率约 7 0 t 4 t ，1 型糖尿病患者I C A 的检出率随病程的延长 而降低，发病1 0 2 0 a 后阳性率约8 ，可能随疾病发 展抗原刺激减少有关。2 型糖尿病患者I C A 阳性说 明以后可能产生严重的胰岛细胞损害，因此I C A 被 认为无糖尿病或2 型糖尿病向1 型糖尿病发展的一 个标志【5
11、 J 。G A D A 、I C A 二项联合检测可提高l 型糖 尿病病人的检出率和从2 型糖尿病病人中及早发现 L A D A ，为早期进行免疫干预治疗或早期使用胰岛素 治疗延缓胰岛B 细胞功能衰竭提供了直接的依据。 但仅依据I C A 和G A D 2 Ab 不可能完全检出 L A D A ，尚需联合遗传学指标和其他免疫学指标。另 外，胰岛细胞功能( 特别是餐后2 小时C 肽水平和 B M I ) 也是鉴别L A D A 与2 型D M 的指标。 3 自身抗体检测在2 型糖尿病中的意义 3 1 自身抗体检测与L A D A 的早期诊断在T 2 D M 患者中每年有l 2 可转变为缓慢进展性
12、1 型糖 尿病( s P l D D M ) ，1 9 9 3 年正式提出L A D A ，1 9 9 7 年 A D A 定义L A D A 为T 1 D M 的亚型。目前通常认为发 病年龄超过2 5 岁，发病6 个月内无酮症发生，临床 表现与T 2 D M 相似，有一种以上胰岛自身抗体阳性， 可诊断为L A D A 。L A D A 在成年人T 2 D M 中所占比 例( 以G A D A b 阳性计算) 从1 0 3 6 5 不等 6 , 7 1 。 G A D A b 和I C A 的检测是诊断L A D A 公认的推荐指 标之一，预测T 1 D M 的敏感性比较为I C A G A
13、D A b I A 一2 A I A A ，但I C A 的检出率随病程的延长而 下降，发病1 0 2 0 年阳性率为8 ，而G A D A b 不随 一3 2 一 病程的延长而下降，可持续至T 1 D M 诊断后的1 0 2 0 年。 随着L A D A 研究的深入，目前比较公认的其病 因机制为遗传易感性和自身免疫性。其自身免疫性 具体表现为胰岛中单核细胞浸润及体内存在针对胰 岛B 细胞的自身抗体G A D A b 和I C A 等 8 1 。I C A 为胰 岛细胞浆抗体，多出现于1 型D M 早期，而伴随I C A 阳性的临床诊断2 型D M ，大多较快出现口服降糖 药物继发失效和胰岛素
14、依赖 9 1 。G A D A b 即谷氨酸脱 羧酶抗体，G A D 为抑制性神经递质 y 一氨基丁酸的生 物合成酶，存在于人类和动物脑胰岛组织内。国内外 文献报道G A D A b 是一种较I C A 更为持久和敏感的 指标，在L A D A 诊断中优于I C A 。I A A 为胰岛素自身 抗体，I A A 的产生可能是原发性，来自于p 一淋巴细 胞的异常克隆，或者为1 3 细胞破坏后所致。B 细胞的 损伤可能导致结构改变多的胰岛素释放，并被体内 免疫系统当作异物；或者胰岛素原或更早生物合成 的前体在B 细胞破坏时被释放出来而作为抗原。已 知可出现于未用外源胰岛素和1 型D M 的临床前期
15、 中，因L A D A 亦为一特殊类型的1 型D M ，故I A A 级 检测亦有一定的诊断价值。 因此，对初诊2 型D M 患者( 尤其是非肥胖型患 者) 应常规检测并定期随访胰岛1 3 细胞自身抗体滴 度，若自身抗体持续阳性，尤以多自身抗体联合阳性 者，应考虑L A D A ，宜早期应用胰岛素或予有效的免 疫干预，保护残存胰岛功能，以利其后的血糖控制， 防止酮症发生。 3 22 型糖尿病患者检测自身抗体的意义I C A 是 最早作为糖尿病的预测和诊断的免疫学指标，它能 反应胰岛B 细胞自身免疫的破坏进程，随访I C A 还 可协助判断B 细胞功能的衰竭趋势和免疫损伤的进 展情况，它在代谢指
16、标异常前即可出现，G A D A b 出 现早，水平稳定，持续时间长，阳性检出率高，特异性 强。国外报道在T 2 D M 病程长达4 0 年的患者中检测 G A D A b 阳性，美、德、意、日本等国报道L A D A 在 T 2 D M 检出率为1 0 2 5 t l O , n l 。自身抗体阳性的空 腹和餐后C 肽水平明显低于抗体阴性，表明L A D A 患者胰岛p 细胞功能已降低。因此，早期应用胰岛素 治疗可使B 细胞处于休息状态，从而减低1 3 细胞对 免疫损伤的敏感性，延缓胰岛素依赖阶断的出现，对 T 2 D M 患者进行胰岛自身抗体的检测，有助于发现 隐匿于T 2 D M 人群中
17、的L A D A 患者，对预防糖尿病 慢性并发症，提高患者的生活质量有重要意义。 万方数据 3 期张利永等：L A D A 患者自身抗体检测的临床意义 4L A D A 糖尿病的预测与防治 L A D A 以胰岛B 细胞遭受缓慢免疫破坏为特 点，其治疗方式应以可预防和延缓B 细胞功能衰竭 为宜。初步资料显示不同的治疗模式可能对L A D A 患者的胰岛功能和预后产生不同的影响。例如：磺脲 类药物因其促胰岛素分泌作用，持续刺激胰岛自身 抗原的释放，激活针对1 3 细胞的免疫反应而可能加 速1 3 细胞破坏。K o b a y a s h i 1 2 1 等的小样本研究显示磺 脲类药物比胰岛素组L
18、 A D A 胰岛B 细胞功能的衰 减较快。目前对临床确诊为L A D A 的患者主张避免 使用磺脲类药物。 在临床诊断的2 型D M 患者中相当一部分患者 可能为L A D A ，而对这部分患者的正确认识将直接 关系到他们的预后。有人指出G A D 抗体及I C A 测定 是预测2 型D M 患者将来是否需要胰岛素治疗的最 佳方法【1 3 1 ，也有助于这类D M 患者的正确分型，否则 误诊为2 型D M ，给予磺脲类药物治疗，会加速L A D A 患者胰岛功能的衰竭。 L A D A 患者较长的“治疗窗口”时间为免疫干预 试验提供了机会。在临床实践中，主张早期诊断并进 行有效干预，旨在保护
19、L A D A 患者的胰岛B 细胞功 能，改善其预后。值得开展大规模、多中心的L A D A 临床试验以探讨不同治疗方式的有效性和可行性。 参考文献： 1 S a v o l aK ，S a b b a hE ，K u l m a l aP ，e ta 1 A u t o a n t i b o d i e sa 8 8 0 - e l a t e dw i t ht y p e1d i a b e t e sm e l l i t u sp e r s i s ta f t e rd i a g n o s i si n c h i l d r e n J D i a b e t o l o
20、 g i a ，1 9 9 8 ，4 1 ( 1 1 ) ：1 2 9 3 1 2 9 7 2 H o p p uS ，H a r k o n e nT ，R o n k a i n e nM S ，e ta 1 I A 一2a n t i b o d y t y p e sa n de p i t o p es p e c i f i c i t yd u r i n gt h ep r e d i a b e t i cp r o c e s s i nc h i l d r e nw i t lH L A - c o n f e r r e ds u s c e p t i b i l
21、i t yt o t y p e1 d i a b e t e s J C l i nE x pI m m u l ，2 0 0 6 ，1 4 4 ( 1 ) ：5 9 6 6 3 S c h e mi d l iR S ，C o l i na nP G ，B o n i f a c i oE ，e ta 1 H i 曲l e v e l o fc o n c o r d a n c eb e t w e e na s s a y sf o rg l u t a m i ea c i dd e c a r b o x y l a s ea n t i b o d i e s T h ef i
22、r s ti n t e r n a t i o n a ls h t a ma c i dd e c a r b o x y l a s ea n t i b o d yw o r k s h o p J D i a b e t e s ，1 9 9 4 ，4 3 ：l0 0 5 4 I r v i n e ，W J ，C J M c C a l l u m ，R S G r a y ，e ta 1 P a n c r e a t i c i s l e t c e l la n t i b o d i e si nd i a b e te sm e l l i t u sc o r r e
23、 l a t e dw i t h d u r a t i o na n dt y p eo fd i a b e t e s ，c o e x i s t a n ta u t o i m muned i s - e a s ea n dH L A t y p o E J D i a b e t e s 。2 6 ：1 3 8 1 4 7 5 R i l e y ，W J ，N 。K M a e L a r e n ，J H S i l v e r s t e i n ( 1 9 8 8 ) T h e p r e d i c t a b i l i t yo fi n s u l i n
24、- d e p e n d e n td i a b e t e sm e l l i t u s J Ad v P e d i a t r ，3 5 ：1 6 7 2 1 8 7 6 P o z z i l iP M a r i oU D a u t o i m m u n ed i a b e t e sn o tr e q u i r i n gi n - s u l i na td i a b e t e s ( 1 a t e n ta u t o i m m u n ed i a b e t e so ft h ea d u l t ) J D i a b e t e sC a r
25、 e ，2 0 0 l ，2 4 ( 8 ) ：1 4 6 0 一1 4 6 7 7 $ c h r a n zD B ，B e k f i sL 。L a n d i n - O l s s o nM ，e ta 1 N e w l yd i a g - n o s e dl a t e n ta u t o i m m u n ed i a b e t e si np a t i e n t sp r e s e n t i n gw i t h t y p e2d i a b e t e s J M e t a b o l i s m ，2 0 0 1 ，5 0 ( 9 ) ：1 0 0
26、 8 1 0 1 3 8 D u r i n o v i e - B e U oI ，H u m m e lM ，Z i e g l e rA G ，e ta 1 C e l l u l a r i m m u n er e s p o n st od i v e r s ei s l e tc e l la n t i g e n si nI D D M JJ D i a b e t e s ，1 9 9 6 。4 5 ：7 9 5 9 胡白瑛，周智广，颜湘，等磺脲类降糖药继发失效患者 中成人隐匿性自身免疫糖尿病的患病率调查 J 中国糖 尿病杂志，2 0 0 3 ，1 1 ( 3 ) ：2
27、0 1 0 R o w l e yM J ，M a c k a yI R ，C h e nQ Y ，e ta 1 A n t i b o d i e st o g l u t a m i ca c i dd e c a r b o y l a s e d i s c r i m i n a t em a j o rt y p e so f d i a b e t e sm e l l i t u s J d i a b e t e s ，1 9 9 2 ，4 1 ：5 4 8 1 1 李秀钧，董砚虎，程丽霞，等糖尿病研究进展一第1 6 届 国际糖尿病联盟大会纪要 J 中华内分泌代谢杂志， 1
28、9 9 8 ，1 4 ( 1 ) ：7 2 1 2 K o b a y a s h iT ，N a k a n i s h iK ，N u r a s eT ，e ta 1 S m a l ld o s e s o fs u b c u t a n e o u si n s u l i n 鹊as t r a t e g yf o rp r e v e n t i n gs l o w l y p r o g r e s s i v e l 3 - c e l lf a i l u r ei n i s l e tc e l la n t i b o d y - p o s i t i v e
29、p a - t i e n t sw i t hc l i n i c a lf e a t u r e so fN I D D M J D i a b e t e s ，1 9 9 6 ， 4 5 ：6 2 2 6 2 6 1 3 S c h e m t h a n e rG ，H i n kS ，K o p pH P ，e ta 1 P r o g r e s si nt h e c h a r a c t e r i z a t i o no fs l o w l yp r o g r e s s i v ea u t o i m m u n ed i a b e t e s i na d u l tp a t i e n t s ( L A D Ao rt y p e1 5d i a b e t e s ) J E x pC l i n E n d o c r i n o lD i a b e t e s 2 0 0 1 1 0 9 ：9 4 1 0 8 一3 3 万方数据