LIGHT在自身免疫性疾病中的作用研究进展.pdf

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1、免 疫 学 杂 志第22卷第 3 期2 (X 拓年6 月I M M U N O LOG I C A-L J O U RNA LV o l .2 2N o .3J uneZ 以 拓55 5 文章编号 1 1 卜 8 8 6 1 ( 2 仪 巧 ) 0 3 ( 5 ) 一 朋5 5 一 05 L I G H T在自 身免疫性疾病中的作用研究进展 翟志芳， 都飞 ( 第 三军医 大学 西 南医 院 皮 肤科， 重 庆4 0003 8) 摘 要 LI G H T 是新近发现的侧F 超家族的成员， 主要表达于活化的T 细胞、 N K细胞和未成熟的D C 上。 它通过三个 不同的 受体班归 R 、 HvE

2、 M以 及DcB3而发挥其不同的 生 物学效应， 包括阻 断H v E M 依 赖的H svl 感染、 诱导和 调节 肿 瘤细胞凋 亡 以及刺激T 淋巴细胞的增生等， 在淋巴器官的发生、 肿瘤免疫、 自 身免疫病、 移植排斥反应和抗病毒免疫中， 均发挥重要的 作 用。 本文就H G HT在自 身免疫性疾病中的作用研究进展作一综述。 【 关键词 LI G H T ; T 细胞; 自 身免疫性疾病 【 中图分类号 B392. 11 文献标识码 A A d v a n c e s inth e role ofL I G H Tina u t o . 加 川 旧 切 苗 ty山 se ase s z

3、HAl z h i 一 fang ，HAOF e i ( 刀 印 a rt mentofDe二 to 匆 邵 产 ，So u t h 、 es t Hosl i t a l ，ThirdMil it a 叮Med ical Un俪rs ity ， 以刀 刀 9 ， “ 理君4 X ) 3 8 ，Chi na) 仁 A 忱 t ra c t ll G H T ， a nove l t umor ne c ro s is facto r ( N FT) 5 卿而 而 ly mel司 祀 r ， is mainlyex Pres sedo n ac tiv ate d T c e ll s ， N

4、K c e ll s ， a nd i n u l la t ure de n 面t ic c e ll s . 11 ( ; H T ， asal lg a lld ， re 列at e s d iffere nii nunune re 卿n se s 场 s i g lla l l飞 面阳 g hthe h e 卿s v irus e ll t巧medi at o r ( 卜 n 下 M ) ， the l y ll l p ll o t 而n re c e Pt or( U 甲 R ) ， and thes o l ul 丑 e d e c 叮re c e Pto门( D c R3) ，

5、 s u c h asi nt e m 甲 ti o n ofH SVl i nfl印 扭 11a t 刀o n of ， ill d u c - t i o n a ndre 酗at i o n oft h e a PO Pt o s i s o f t umorc e ll s ， an d s t i n l t l l at i o n oft h e T c e ll s 卿l i fe rati o n . J G H TPI 即 s ani ll l PO rt ant o l e i n l 卿户o i d o rg a - n osene s is ， t umo r inu

6、nu ni t y ， auto- i nun u n i tyd i s e ases ， g a ft reje c t i v e re ac t io n ， an d anti v iralinunu ni ty . This p a pe r re v i ews t h e re c e nta dVance s i n t h e role ofll C 川， i n a u t o- i nunamtydi s e as e s . 旋y wo油ll G H T ; T c e l l s ; A u t o 一 inunurn钾山 se ases H G 附 1 犯 n p

7、 ll ot ox i n 一 l i k e ， exhi b it s i n d u c ib l e e x p re s - s io n ， an dc o n l p e t e s wi thH S Vg l ” o p rote i nD( 叨) fo r H V E M ， a re c e p to r exvre s s e d b y Tl y ln p h o c y t e s ， 又名 TN邓 R 4 ( turno rn e c ro s i sfact o rs u p e 川 l i l yl 4 ) ， 或 柳E M-L( H e 甲 e s v iru

8、 se nt wmed ia to r 一 h 脚d ) ， 是 M au ri 等于1 9 98年在对单纯疤疹病毒活化T 细胞的 研究中 发现的TNF 超家族的 第14个成员川。 H G H T 多以三聚体的形式诱导表达于活化的T 细胞、 N K细 胞和选择性地表达于未成熟 D C上， 是一个多功能 多效应分子， 兼具共刺激和细胞毒两方面的活 性匡6 。目 前的 研究发现， H G H T 在淋巴 器官的 发 生、 肿瘤免疫、 自 身免疫病、 移植排斥反应和抗病毒 免疫中， 均发挥重要的作用。本文就H GHT 在自 身 免疫性疾病中的作用研究作一综述。 的结构和功能 【 收稿日 期 2 田5

9、 一 12一 26; 【 修回日 期 2 (x 巧 一 03一 14 墓金项目 国家自 然科学基金资助项目 ( 3 0 2 7 1 1 99) 作者简介 翟志芳( 1 97 4 一 ) ， 女， 山西昔阳县人， 主治医师， 博士生， 主要从事自身免疫性皮肤病方面的研究。( Tel ) 0 2 3 - 6 8 7 5 449 1 ; ( E 一 二 1 ) 及 日 的S i n a . c o m 二通讯作者 u G H T 定位于 1 6 p ll. 2 ， 其C D N A序列可编 码 2 40个氨基酸， 包含一个位于N 端， 由37个氨基酸 组 成的细胞内区域、 一个由22个疏水的氨基酸残

10、基组 成的穿膜区和一个由181 个氨基酸组成的胞外区， 其第 1 02个氨基酸残基为N 一 端糖基化位点， 具有典 型的n 型膜蛋白的特征。由于剪切方式或酶切位点 的不同， IJ G H T 存在三种异构体。全长U G H T - c DNA 序列编码240 个氨基酸， M r 29以 X ) 的11 型 膜糖蛋白; 一个剪切异构体编码 2 04个氨基酸的非糖基化分 子， 由于其缺乏穿膜结构域， 位于活化T 细胞的胞 浆 内; 第三种异构体是由金属蛋白 酶从细胞表面酶切 H G 附后获得的， M r 大约25姗 的可溶 性 形式冲 。 这三种不同的异构体在体内可能发挥不同的生物 学 作用， 但

11、关于H G HT 的研究大都来自 体外实验， 其 在 体内的功能， 尤其是可溶性H G H T 的功能尚不确定。 u G H T 有三个受体: 哪E M 、 1 那R ( 1， lp ho tox in re c e p t o r ) 和D c R 3 ( s o l u b l e d e c 叮。 c e p t o r 3 ) ， 均为侧限 超家族成员。同时， u G H rr 还可以和其它几个 TNm 5 5 6 免 疫 学 杂 志第2 2 卷 超家族的配体结合相同的受体， 它们属于瞬时TNF 家族( i mme d i a t TNr fa m i l y ) ， 包括翎F 、 L

12、 f Q 、 L 那、 r asL 及TLI A 9 。 LI G HT 在其C 端的受体结构区 与哪 ( 3 4 %) 、 F a sL i g an d( 3 1 %) 、 T RAI L ( 2 8 %) 、 I J h ( 27%) ， TNF ( 27%) 具有同源性， 其序列的同源性主 要位于形成各 片层绞手架样结构上的氨基酸残基， 表尽ll G H T 同1 1 b 、 C D 40L 和TNF 一样， 可折叠成一 个 反向 平 行的件 夹 心 样 结 构 并 形 成三 聚 体 ， ; 其同 源性还表现为 LI G H T具有类似 H V E M结合 1 江 b 、 曰 禅 R

13、结合L T 叫 3 以及D c R 3 结合FaS L 和TLI A受体 的 特性。LI G H T与其受体的结合关系较为复杂。 S a 币 a s 等L 。 ， ” 研究H V E M与其三个配体L I G HT工一r d 以及g D 的结合， 发现三个配体可分别作用于柳E M 的不同 部位， g D的结合部位位于第一、 二个半胧氨 酸丰富区( C R D ) ， 而LJ G HT 与L Ta则作用于第二、 三 个C R D区， 它们作用的部位有交叉， 但不存在竞争 性抑制。LI G H T与H v E M结合后， 可以改变H v E M 的空间构象， 从而影响其他配体与 H V E M的结

14、合。 而LI G H T 本身在活化T 细胞上的表达上调， 也可导 致 H V E M 的重新分布， 下调其在 T细胞上的 表达r ， 。 受体相关的信号通路通常由于不同受体在不同 细胞上表达而产生细胞特异性的功能。H G H T 可通 过 三个不同的受体L I 禅 R 、 柳E M以及DcR3而发挥 其不同的生物学效应。包括阻断 H v E M依赖的 H S V I 感染、 诱导和调节肿瘤细胞凋亡以及刺激T 淋 巴细胞的增生。最近发现LI G H T 参与了D C 介导的 细胞免疫反应， 它在启动和活化 T 淋巴细胞的早期 起作用且不依赖于 C D 28 信号传导途径。其中 HvE M组成性

15、表达于未致敏T 细胞表面 ” 少 ; 而L 叩 R 只表达于基质细胞等非淋巴细胞以及一些肿瘤细胞 的 表面 4 ， 体外研究表明H C H T - L 邓 R 信号通路主 要通过接头蛋白皿 认F3激活死亡信号通路， 可诱导 肿瘤细胞的凋亡， 产生各种细胞因子并在器官形成 过程中如肠系膜淋巴结的形成， 以及次级淋巴样结 构和功能重建过程中 起着重要作用仁 ” ， 6 。DcR 3 则 是缺乏跨膜区的一种可溶性的Fa S L 诱饵受体， 主要 表达于胃、 脊髓、 结肠、 淋巴结和脾脏以及肺和结肠 来源的 肿 瘤细胞乙 7 ; 。 Dc R3作为 可溶性的 诱饵受体 通过竞争LI G H T 配体，

16、 干扰或阻断LI G H T / H V E M及 LI G H T/ L 邓 R 所引 发的 生物学效应， 从而对免疫应答 和免疫自 稳进行调节， 并可作为肿瘤免疫逃逸的手 段 之 一 而 发挥作用 : 。 而H v E M信号则赋予细 胞 抗凋亡和促进生长的特性、。 H G HT/HV E M相互作用 可为T 细胞的活化提供非 C D 28依赖性的共刺激信 号， 调节T 细胞的免疫应答， 参与激活特异性C 孔 反 应并诱导以I FN一 下 和C 入 1 一 CSF 为代表的Thl 型细胞 因子分泌， 并在 D C介导的细胞免疫反应中起 作 用 5，7 。 Z UG B T的信号传导 TNF

17、R 家族成员通过其细胞内的死亡区域可激 活c as Pa se的 链式反应， 最终引起细胞的凋亡， 如F as 和TNF R 1 等; 而通过不含有死亡区域的TN限 成员 如TNF RZ、 c D40 、 c D 30和1 用 3 R 等则可通过TNF 受体 相 关因 子( TNF re ce Pt oras s ociat edfactor， T R A F ) 家 族成 员 而 传导 信号。 u C H lr 可与H V E M 、 1 周 3 R 和TR6 三 个受体相互作用而产生不同的生物学效应。它们可 通过与I R A F 相关的信号传导途径， 激活一田人 Fl、 J 丑 A 咫、

18、T R A F3 和T R A FS ， 并进一步激活 N F 一 沼 而发 挥作用。 HVE M 和U 甲 R 包 含具有短 肤 基序P X Q T 和 I PEE G D的胞浆结构域， 能够结合口r B A F 到配体诱导 的受体聚合物上。 H su等通过酵母双杂交系统发现 H V E M直接同 rl，R A 凡和T R A FS相 互作用 8 ， ” t A 程和T R 了 、 FS使下 游的N F 一 虑和J N 柑A P 一 1 通路活化， 最后引起细胞增 生 和 分 化以 及细 胞因 子的 产 生等 ，8 。 1 ，a n la d 。 等困 用重组的ll GHT 作用于人静息状态

19、的T 细胞， 发现 可以诱导下游N F 一 虑 的活化， 并通过T C R的 参与可 使N F- 沼的活性增强。在该信号通路中月 下 A 几 和 柳E M 结合， 通过N F 一 B 诱导激酶( N 介 B 一 in d u c i n g k i - na se ， M K ) 使N F- 忍活化， N IK可以 促使抑制性、 B 激 酶( t h ei nhib ito 可 Bk i n as e ， I KK) 1 和 I K KZ使 1 o B - N 介 B 复合物中的抑制性K B 亚单位( the inh i bi tory 虑， LC B)磷酸化。1 沼磷酸化后即释放出N 凡 B

20、的活 性形式并进人核内， 从而活化基因转录。r即 践 F2 也 可 通过 结合 凋 亡信 号 调控激 酶1 ( ap 叩 to sissi gn al 一 re g - u l at i n g k i n a s e 一 1 ， A S K 一 1 ) 活化A p 一 1 转录因子， A s K 一 1 可以激活依赖JU N的级联， 依次活化A P 一 户 。 Go nz alez 等 ” 丁 从 蛋白蛋白 相 互 作用的 筛选 实 验中证 明了TNF 受体家族的成员HVE M和B T I 人高亲和力 结合， 并和它的已知配体 H G HT 或幼 h结合形成三 重复合物， C D 28的家族

21、成员B T L A和TNFR家族成 员的柳E M之间存在直接的特异性相互作用， HVE M通过和U G H T 相互作用对T 细胞的活化起到 正 性调节作用， 而H E v M很可能通过 结合共 抑制受 体B n 盛 产生负性调节作用。但到 目前为止， LI G H 了 H V E M信号通路在体内功能的研究进展 不多。 Ro on ey 等 ” 1 进 一 步 研究 了LT3R 诱导凋 亡 的下 第 3 期翟志芳， 等 U G HT 在自 身免疫性疾病中的作用研究进展5 5 7 游信号传导途径。他们将一个N 端截短的T R A F3 转染 H 程9 细胞， 发现 U G HT 的细胞毒作用减

22、弱。 接着将叨 I A 程、 T B A F3、 T R A FS和HVE M或” 润 R共 同转染2 93T 细胞， 发现 柳E M定位于细胞的周边， 并可诱导 刀 弓 A 兄 和一限A FS 的重新分布， 但不影响 T H A 邪; 而L 叩 R 则与3 个T H A F S 共同 定位于细胞核 周围， 表明H v E M不能诱导细胞的凋亡是由于其缺 少与T R A F3 的相互作用。因此， 从某种意义上讲， LI G HT一 L 月 3 R 信号通路通过募集接头蛋白T RAF3激 活死亡信号通路可导致细胞的死亡， 而H V E M不能 募集I R A F3， 这正可以解释它不能诱导细胞凋

23、亡。 ch e 。 等困在 对H eP 3 B 代细胞的 研究中 发现了 ll G H T 特殊的凋亡途径。在研究中发现 H G 盯 可诱 导H eP 3 B 几细 胞的 凋亡， 而且当 有I FN一 下 存在时， 其 凋亡诱导作用明显加强。进一步的研究发现H G 附 和I FN一 丫 所诱导的凋亡与细胞上的Bcl 一 2 的表达及 自由 基有关。 Bcl 一 2 在H eP 3 B 代细胞上的过表达， 可 抑制T C F 一 母 诱导的H e p 3 B 犯细胞凋亡， 但不能抑制 LI G H rly I FN一 Y诱导的 H eP 3 B T Z细胞凋亡。应用 c as p as e 酶的

24、抑制剂可以 预防Bcl 一 2 的 裂解， 进而降 低 H eP 3 B TZ细 胞 对H G I 仃 / I FN一 丫 诱导 凋 亡的 敏 感 性， 但 野生型 及Bc l 一 2 过表达的H eP 3 B 咒细 胞在C as p as e 的 抑制剂存在时， 还是可发生凋亡， 表明H G H T / I FN一 了 引起的凋亡信号不通过 Bcl 一 2 而起作用。应用自由 基清除剂c a l.l x 以 y l毛 l le re n e ( c 60) 可同时抑制Bcl 一 2 的 裂解及 H C H lr / I FN一 Y 介导的凋亡， 并具有剂量依赖 性。表明自由基在 ll G H

25、T/ I FN一 Y 介导凋亡的早期起 作用， LI G HT/ I FN一 丫 诱导产生的凋亡过程， 与经典的 凋亡途径不同， 可能经c as p as 。 非依赖的信号传导途 径诱导细胞凋亡。 3 L I G H T与自 身免疫性疾病 ll G HT 作为新近发现的TNF 家族成员， 通过其 对 应的受体HVE M 、 1 周 R和DcR3可发挥不同的功 能。近来的研究多集中于其在机体的自 身免疫、 肿 瘤免疫以及器官移植的排斥免疫中的作用， 而 ll G H I ， 在体内的异常表达也与一些自 身免疫性疾病 有 关zl 一 到 。 H G H T 的 异常表达往往导致了T 细胞 活化异常

26、， 从而导致机体自 身免疫功能的紊乱， 自 身 免疫性疾病的出现。 吓甲 是一个炎症性肠病发病机制中最有效的细 胞因子之一。在人炎症性肠病中有多种TNF 家族的 成员参与其发病， 其中LI G 盯 诱导炎症性肠病的发 生 具 有重要意义 咖 洲。 哪R 是肠道1 幼产生所必 需， K an g 等发现】 川 3 R 信号通路对肠道固 有层细胞 因 子和一些勃附 分子的 适度表达以及产生1 幼 的 浆 细胞的归巢起着重要的作用， 在叮俘 R 一 产 小鼠血浆和 排 泄 物中1 护呈 现 低 水 平 犷24 。 饥ng等拓 发 现炎 症 性肠病患者肠道内产生1 幼 的浆细胞数目明显增 加， 并伴有

27、血浆1 劝升高和 血尿 1 幼肾 病的两 大 标志， 因此他们推测肠道内浸润的活化淋巴细胞增 加， 可能通过盯 归 R 信号通路造成1 劝产 生失调， 有 助 于 理 解1 必肾 病的 发 病 机制。 他们通 过LI G H T 转 基因鼠 构建肠炎的 模型， 表现为1 妞产生 失调， 转运 和 清 除障 碍， 致1 幼在系膜上广泛沉积。 进一步的 研 究 发 现1 必肾 病的 表型 依赖于曰 妈 R 几 IG H T 途 径， LI G H T 在1 必肾 病的发病中起着关键性作用。 用 L I 妈 R 一 1 9 ， LI G 盯 的可溶性受体治疗LP/J小鼠， 肾 小 球1 幼的 沉积明

28、 显减少， 这也进 一步说明LI G HT的 参 与， 娜R 信号 通 路的障 碍是1 幼肾 病的 重要发 病 机制。 已 有 研究表明L 月 3 R 一 1 9 结合LT和u G 附 来治 疗啮齿类动物， 阻止其自 身免疫性疾病的 发展， 但其 机制尚不清楚。为探讨 LT 和 LI G H T在自 身免疫性 葡萄膜炎发病机制中的重要地位， Shao等用葡萄膜 炎的致病肤R16 免疫玫w i s 鼠诱导葡萄膜炎， 同时通 过被动转移R16 特异性的T 细胞， 结果显 示L 那 R 一 1 9 治疗可以完全阻止诱发葡萄膜炎， 但不能阻止被动 转移该病的 发生。同时 发现， 哪R 一 1 9 治

29、疗的R16 注 射鼠表现为T 细胞对 R16 发应降低， 而且融合蛋白 HvE M 一 1 9 也可以 阻 断LI G HT， 从而 抑制疾 病的发 展 。 因此认为LT 和LI G 日 T 在疾病的 诱导期， 而非疾病的 效 应 期 具 有 重 要的 作用 ;” 。 胰岛 素依赖性糖尿病( I n s u li n 一 d e p e n d e n t d i ab e te s melli tu S ， ID D M ) 是一种T 细胞介导的自 身免疫性疾 病， 在胰岛炎后数周或数月即出现分泌胰岛素的俘 细胞被选择性地破坏。IDD M的一个明显特征就是 在胰腺内 淋巴样滤泡结构的原型形成

30、。已知 LT在 脾淋巴样滤泡结构形成中起着重要作用。P ak ala 等2 的 研 究 发 现 胰岛TNF 一 。 受 体1 ( p 5 5 ) 影 响u G HT ( TNFSF 一 14) 及其受体 柳E M( TNF R S F 一 1 4 ) 在 T细胞 上的表达， 认为LI G H T 一 H v E M相互作用在自身免 疫 性 糖尿病中 具有一定意义。 饥 等 22为 探 讨 LT介 导的微环境在ID D M发病中的潜在作用， 早期给予 非 糖尿 病 小鼠哪R 一 1 9 可以阻止 胰岛炎和IDD M 的 发生， U 甲 R 一 1 9 在 疾 病的 末期给予 也明显逆 转了胰岛

31、炎 并阻 止了糖尿病的发生。而且】 那R 一 1 9 治疗阻 止 被动转移模型中 致糖尿病T 细胞所致的IDD M的 发 展， 表明LT在胰岛炎的发病中占 有重要地位。这是 由 于L 甲 R 一 1 9 能够分解胰岛内已经形成的IDD M发 5 5 8免 疫 学 杂 志第22卷 生和发展所必需的淋巴样微环境所致。 wan g 等 川 在H G HT转 基因 小鼠 的 肾 脏 组 织 病 理分析中发现80%的肾小球呈弥漫性增生性肾小 球肾炎的改变， 这种特征性的弥漫性增生的特点和 S LE 中的W型狼疮性肾炎极其相似。免疫荧光检查 发现肾小球呈强荧光的1 多弥漫性沉积于肾小球 内， 成粗颗粒状，

32、 类似于W型狼疮病人的表现。电镜 下进一步证实1 药沉积于内 皮下和系膜区 这是 狼疮性肾炎的特征。H G H T 转基因小鼠肾脏的这些 表现同已 建立的 狼 疮鼠 模型M R L l p r/l p : 鼠 类似。 另 外， H G H T 转基因小鼠的抗D N A 抗体水平升高为同 窝 正常 对照小鼠的8 倍， 但总1 多则仅稍高于正常 对照， 同时类风湿因子水平也升高。总之， IJ G H T 转 基因小鼠表现的狼疮样肾炎、 多器官炎性细胞的浸 润以及血浆抗体水平的升高均表明其自 身免疫的建 立。因此， H G H T 介导的T 细胞的过度活化和增殖 打破了B 细胞的耐受状态， ll G

33、 H T表达失调在自身 免疫性疾病的发病过程中以及T 、 B 细胞自 身免疫诱 导过程中具有重要作用。我科实验室在对系统性红 斑狼疮患者T 细胞基因表达谱的研究过程中发现在 疾病的活动期， H G H T在 T细胞上表达水平明显高 于缓解期， 其在系统性红斑狼疮中的意义还有待于 进一步探讨。 此 外， u 姗等 圈在 对H lv 一 1 的nef基因 研 究过 程中发现， 在 C D4千 T 细胞杂交瘤细胞株中n ef的表 达促进了细胞表面TNF 及 ll G H T的持续表达。当 C 以 被下调5 倍时， TNF 及ll G H ll ， 表达升高可达2 - 4 倍， 并且发现Nef 对H

34、G H T 的调节可能发生于转录 后水平。但 H G H rr 在 H W表达过程中所起的作用 目 前尚不清楚。 4 结语 H C H T 作为新近发现的TNF 家族成员， 通过其 对 应的受体柳E M 、 L I 禅 R 和DcR 3 可发挥不同的功 能。 值得注意的 是， 越来越多的 证据表明H G HT 在 体内的异常表达参与了机体自 身免疫， 与一些自 身 免疫性疾病有关， 这对于进一步探讨一些自 身免疫 性疾病的发病机制以及治疗具有重要意义。 M aun D N ， E b n e r R ， M o nt 即 m e 万班， et以. ll G H T ， a n ew m e n

35、 d 犯 r oft h e l 洲 Fs u pe l 翻 n l j l y ， a l记l y m Ph o toxi n al P h a。 l i g ands forh e 卿s vi ru s e n l rymedi ator 仁 J . 1 1ll lll l lni 炸 ， 1 998 ， 8 ( 1 ) : 2 1 一 3 0 . 从 石 n g J ， 玩J C ， FOs te r A ， et以. The re 酗a ti o n o f T c el l ho - meo s 比i s an d au to immu 垃 t y byT。 e ll 一 de ri

36、 v e d u G HT J . J C l i n l nve st ， 2 (X)1 ， 1 0 8 ( 1 2 ) : 1 7 7 1 一1 7 8 0 . ZhaiY ， Guo R ， H s u TL， e t 心. ll C H I ， ， anov e l li g a ll dfor 1，p h o t而nbeta re c e Pt o r an dT B j HVE Mi n duc e s a l洲 p t o s is an d s l lp p re sses in ， t umor fo n l u ti o n v ia 罗 netr a ll s fe r

37、J J C l i n l nve s t ， 1 998 ， 1 02 ( 6 ) : 1 1 4 2 一 1 1 5 1 . T ama d a K ， ShimoZa k i K ， C h a lx w alAI，et以 . LI G H T ， a TNF- l i k en 1 0 1 e c ul e ，c o st i ll l t il atesTc e lll ro l l fe r a t lo na ll 1 1 5 re q ll l 此 d for d e n di i t i cc e ll 一 medi at e dall o g e n e icTc e ll

38、re s - po n s e J . J l ll m ll ln O 1 ， 2 仪 刃 ， 1 “( 5 ) : 4 1 仍一 4 1 1 0 . G m ll ge r S W， 凡c ke rts . U G H T ， F 氏 rE Msi gnalinga nd t l l ere - 酗ati o n ofT。 ell 一 medi atedilnmulu咧J . C ytoki neG r o 叭 u l F a c to r R e v ， 2 (X)3 ， 1 4( 3 / 4 ) : 2 8 9 一 2 96. M o re 1 Y ， T n l neh A ， S

39、w e e t R W， et心 叨 l e T N F s t lpel翻l hi ly mell 让 祀 rsu G H Ta ll I C D 1 5 4( C l 川 ol ig a n c l ) C o st iln l ll ate i n - ( l u c ti o n ofde n 面ti c c ellll l a t ul a t i o n a nde l i c i t s pe C 谊 c C T Lac - 6 讨 ty 【 J . J ln m lt u l O 1 ， 2 001 ， 1 阶( 5 ) : 2 盯9 一 2 4 5 6 . G r a n g

40、 e r sW， B u ir o v ic h KD， Hous ll n la ll d P ， 以公 Geno而 c c h ar a c terizationofLI ( ; H To ve al o h ll k a g e toan i lnlnunere - s poll sel oc us o nc 腼mosomel g P 1 3 . 3a ll ( l di s t i n c t i s 0 l b n n s ge ne rate d byal t e n la t e svlic iflgorl n te olvs i s J J l mmunol ， 【 参考文献

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42、 . 2 (X)1 ， 1 6 7 ( 1 1 ) : 51 22一 51 2 8 . 9 疏ksleyRM ， lle e n N ， 此 朋 司 O MJ. 仆e TNF an d TNF re - ce Ptor su pe lfaJ ll il ies:int e 测i ng n l a n lll la ! i an hi ol ogy J . C e ll ， 2 ( X) l ， 1 04( 4 ) : 487 一 5 0 1 . 1 0 S a l五 asM R ， W I五 c k J C ， R oo ne y l ， et 砚. The 坛e H v e A re ce

43、P to r l i g a n ds， 夕， L T ， al 户aa n dH G HT hi nd todi stinc t s i t e s onH v eA J . M o l l ll ” 1 1 1 11 10 1 ， 2 (X 刃 ， 3 7 ( 1 1 ) : 肠 5 一 673 . 1 1 S amasM R ， 研 ， 1 1此c k j c ， R 以 nes l ， et以 。 1 雨b i t i o n of he 卿s s im p l e xv io 5少 明 dl y ll l p ll oto对 n 一 al p ha b i汕咫 to H v e Ab

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47、志芳， 等 H G H f 在自 身免疫性疾病中的 作用研究进展5 5 9 U ; H Tc au se s d efec t s i nc o st i m ul at ory Tc ell a c t iv at i o nan d re v eals c oo pe r a t io n wi t h l ) 叽 耳 山 o t o 石 n be tai n m e se nt e ri c lyrnp h node 罗 ne si s J l . J E 却M e d ， 2 ( 刃 2 ， 1 95( 1 2 ) : 1 6 1 3 - 16 2 4. 仁 1 6 从 、 n g J

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