MMP-1、MMP-3对高动力血流状态肺血管重建的影响.pdf

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1、第4 2 卷第6 期 2 0 0 4年 1 2 月 山东大学学报( 医学版) J O U R N A L O F S H A N D O N G U N I V E R S I T Y ( H E A L T H S C I E N C E S ) Vo 1 . 4 2 N o . 6 D e c . 2 0 0 4 文章编号: 1 6 7 1 - 7 5 5 4 ( 2 0 0 4 ) 0 6 - 0 6 9 4 - 0 4 M M P 1 , M M P 3 对高动力血流状态肺血管重建的影响 夏伟，赵翠芬，李福海，时庆，杨杰 ( 山东大学齐鲁医院小儿内科， 山东 济南 2 5 0 0 1

2、2 ) 摘要 4的: 通过检测大鼠肺动脉高压模型肺动脉壁内金属基质蛋白酶- 1 ( M M P - 1 ) 、 金属基质蛋白 酶- 3 ( M M P - 3 ) 的表达水平， 探讨M M P - 1 和M M P - 3 对肺动脉高压肺血管重建的影响。 方法: 采用套管连接 法建立大鼠肺动脉高压模型。将6 0只健康雄性Wi s t a r 大鼠随机分为实验组 ( S 1 , S 2 )各2 0只和对照组 ( C 1 , C 2 ) 各 1 0只， 实验组用套管连接右侧颐总动脉近心端和右侧颈外静脉第 1 属支的近心端， 对照组只 在相同部位作假手术。于实验后第8 周和第1 6 周测定肺动脉收缩

3、压和右心室收缩压， 留取肺组织行免 疫组化法染色， 应用1 A 1 型自动图像分析系统测定血管壁中M M P - 1 和M M P - 3的含蚤相对值。 结果: 术后 8 周S 1 组P A P和R V P均显著升高， 与C l 组相比有显著差异( P 0 . 0 5 ) ， 见表 t o 表 1各组间肺动脉平均压和右心室平均压比较( P / m m H g ) 分组 El C1 E 2 C2 n 1 5 1 0 1 4 1 0 mP AP 3 7 . 3 8 1 8 . 4 2 2 5 . 2 1 士 7 . 8 1 . 5 2 . 5 4 1 9 . 5 7 2 6 . 2 5 1 9 .

4、 9 0 0 mRVP 41 . 3 2 1 9 . 4 3 2 7 . 7 0 1 8 . 5 4 5 8 . 4 2 11 0 . 5 8 2 8 . 7 4 1 9 . 6 1 1 1 1 m m H g = 0 . 1 3 3 3 k P a P 0 . 0 5 v s E 1 组， 0 P 0 . 0 5 , 0 0 P 0 . 0 1 v s E 2组 2 . 3 两组大鼠肺动脉 M M P - 1 , M M P - 3含量免疫 组化检测E 1 组大鼠肺血管内膜增厚、不规则， 管腔狭窄，平滑肌细胞排列紊乱，平滑肌肌层增 厚;免疫组化染色见从基底膜处到外膜下肌层有 较多M M P

5、- 1 和M M P - 3 棕褐色颗粒沉积，细胞浆 及细胞外基质中均可见到;而C 1 组大鼠肺血管 内膜光滑， 管壁薄， 平滑肌细胞走行一致 ， 未见有 M M P - 1 和 M M P - 3 棕褐色颗粒沉积。E 2 组大鼠肺 血管内膜增厚、不规则 、部分内皮脱落、管腔狭 窄， 平滑肌细胞排列更加紊乱， 平滑肌肌层增厚; 染色见从基底膜到外膜下肌层有大量 M M P - 1 和 M M P - 3 棕褐色颗粒沉积， 颗粒遍布细胞外基质及 细胞浆中;而C 2 大鼠肺血管仍然未见有M M P - 1 和M M P - 3 棕褐色颗粒沉积， 血管内膜光滑， 管壁 薄， 平滑肌细胞走行一致。 应

6、用I A 1 型自动图像分 析系统， 对棕褐色颗粒着色面积( 着色面积/ 标定 面积， %) 进行分析， 实验组和对照组有统计学差 异( P 0 .0 1 ) ， 见表 2 0 表 2 免疫组化染色定量分析比较 分组 El C1 E2 C2 n 1 5 1 0 1 4 1 0 MMP - 1 MMP - 3 5 . 2 1 1 . 5 5 . 7 1 1 . 3 1 . 3 11 . 2 1 . 4 1 1 . 4 8 . 7 11 . 6 9 . 9 11 . 5 1 . 6 11 . 5 1 . 8 1 1 . 2 3 讨论 肺动脉高压是左向右分流型先天性心脏病常 见的并发症， 发病机理尚

7、未明了。以往许多学者用 多种动物和不同的方法制作出了缺氧性肺动脉高 压模型2 -4 1 ， 还有学者用注射野百合碱或用宫内行一 侧肺切除等成功制作了原发性肺动脉高压模型5 .6 1 但是都不能充分模拟高血流状态下 的肺血管改 变。 A l l e n等f n 建立的肺动脉高压动物模型， 动物死 亡率高， 分流处血管的通畅率低， 实验结果容易出 现偏差。 我们采用宋光民18 1介绍的套管连接法建立 肺动脉高压模型，该方法操作简单，实验偏差较 小， 血管通畅率高。 本课题所制作动物模型于手术 后 8 周和 1 6 周观察肺血管， 可见典型的肺动脉高 压病理改变，压力显示也证明肺动脉高压大鼠动 物模

8、型的建立是成功的。 M M P s 是一组锌离子( Z n 2 * ) 依赖性蛋白水解 酶， 是细胞外基质( e x t r a c e l l u l a r m a t r i x , E C M) 降解 的主要介质， 参与许多生物学过程。M M P s 家族成 员是不同基因的产物， 细胞来源亦有差异， 但都以 酶原形式分泌到E C M中， 激活后能降解一种或多 种E C M成分叽 E C M的多种成分所构成的网络结构， 维持着血 管壁的弹性机能，并控制血管的修复和再塑形， M M P s ( 尤其是 M M P - 1 , M M P - 3 ) 在其中起着重要的 作用11 01 。 持

9、续的血流动力学改变可以破坏这种平衡， 并导致血管壁结构的重建， 在组织学上主要表现为 中层平滑肌细胞及外膜成纤维细胞增生肥大和 E M C成分沉积增加。 因为高剪切力损伤了血管内皮 细胞， 刺激血管中平滑肌细胞 M M P - 1 和M M P - 3 基 因的转录和蛋白合成， 并使原先最优化的E M C 成 分遭到破坏， 从而启动肺血管的重塑过程; 同时， 它 们还能诱导平滑肌细胞的增殖、 向内膜迁移和由肌 型向分泌型的转变; M M P s 通过对细胞外基质不同 成分的降解， 使其保持合适的比例， 从而在另一种 血流动力学状态下维持血管最优化的结构， 以适应 这种变化。M M P - 1

10、和M M P - 3 二者联合能降解细胞 外基质中的许多成分， 如 I , I I , M, I V , V, V II , X胶 原、 纤维结合素、 弹性蛋白、 层粘连蛋白、 明胶等。 尤 其是M M P - 3 能降解基底膜中的W型胶原，为血管 重建中平滑肌细胞的增殖和迁移创造了条件。 M M P - 3的另一个重要性质在于它能激活M M P - 1 , 使部分活化的M M P - 1 完全活化或者超活化，两者 共同作用降解细胞外基质， 尤其是胶原成分I II0 M M P - 1 和M M P - 3在左向右分流型先天性心 万方数据 夏伟， 等 . M M P - 1 , M M P -

11、 3 对高动力血流状态肺血管重建的影响 6 9 7 脏病肺动脉高压形成早期，可能与肺血管基底膜 降解和平滑肌细胞的增殖、 迁移和表型改变有关， 二者参与了对肺血管重建的触发作用。 此后， 细胞 外基质蛋白高表达而造成了组织过度修复，组织 金属蛋白酶抑制剂( T I M P ) 表达水平相对升高， 抑 制了M M P S对细胞外基质的降解， 这是形成肺动 脉高压的重要原因。 M M P - 1 和M M P - 3 在体内各种 激活因子和抑制因子的作用下，参与了肺动脉高 压肺血管重建的全过程， 因此， 抑制其早期过度转 录或者进一步提高后期的转录水平，可能有助于 肺高压形成的抑制和逆转。 参考文

12、献I S t e n m a r k K R , M e c h a m R P . C e l l u ll a r a n d m o l e c u l a r m e c h a n i s m s o f p u l m o n a ry v a s c u l a r re m o d e l i n g J . A n n u R e v P h y s i o , 1 9 9 7 , 5 9 ( 1 ) : 8 9 - 1 科. U n d e r w o o d D C , B o c h n o w i c z S , O s b o r n R R , e t a l .

13、 E f - f e e t o f S B 2 1 7 2 4 2 o n h y p o x i a - i n d u c e d c a r d i o - p u l - m o n a ry c h a n g e s i n t h e h i g h a l t i t u d e s e n s i t i v e r a t J . P u l m P h a r m c o l T h e r , 1 9 9 9 , 1 2 ( 1 ) : 1 3 - 2 6 . Y a n g X , C h e n W, C h e n J . C h a n g e o f l e

14、 v e l a n d e x - p re s s i o n o f e n d o t h e l i n - 1 i n t h e l u n g s o f r a t s w i t h h y p o x i c p u l m o n a ry h y p e rt e n s i o n J . C h i n M e d J E n g l , 1 9 9 7 , 1 1 0 ( 2 ) : 1 0 4 - 1 0 8 . 4 杨晓静， 毛宝玲， 钱桂生， 等. 肺动脉高压大鼠模型的复 制 J . 上海实验动物科学， 1 9 9 7 , 1 7 ( 4 ) : 1 9

15、9 - 2 0 1 . 汇 5 H i l l N S , W a r b u rt o n R R , P i e t r a s L , e t a l . N o n s p e c i f i c e n d o t h e l i n - re c e p t o r a n t a g o n i s t b l u n t s m o n o c r o t a l i n e - i n d u c e d p u l m o n a ry h y p e rt e n s i o n i n r a t s J . J A p p l P h y s i o l , 1 9

16、9 7 , 8 3 ( 4 ) : 1 2 0 9 - 1 2 1 5 . 6 F r a s c h H F , M a r s h a l l C , M a r s h a l l B E . E n d o t h e l i n - 1 i s e l e v a t e d i n m o n o c r o t a l i n e p u l m o n a ry h y p e rt e n s i o n J . A m J P h y s i o l , 1 9 9 9 , 2 7 6 ( 2 p t l ) : L 3 0 4 - 3 1 0 . 7 A ll e n D

17、 , L e C r a s D , C h u n X , e t a l . e N o s e x p r e s s i o n i s n o t a l t e r e d i n p u l m o n a ry v a s c u l a r re m o d e l i n g d u e t o i n c re a s e d p u l m o n a ry b l o o d fl o w J . A m J P h y s i o l , 1 9 9 8 , 2 7 4 :L 1 0 5 8 - L 1 0 6 5 . 8 宋光民， 宋惠民， 李德才， 等. 套管连

18、接法建立大鼠颈部 心脏移植模型田. 中华器官移植杂志，2 0 0 0 , 2 1 ( 4 ) : 2 1 8 - 2 1 9 . 9 P a r k s WC , M e c h a m R P . M e t 巾 m e t a ll o p r o t e i n a s e s M . S a n D i e g o : A c a d i m i c P re s s , 1 9 9 8 , 1 1 5 - 1 4 8 . 1 0 Y a m a t a k a T , P u r i P . A c t i v e c o ll a g e n s y n t h e s i s b

19、 y p u l m o n a ry a rt e r i e s i n p u l m o n a ry h y p e rt e n s i o n c o m - p l i c a t e d b y c o n g e n i t a l d i a p h r a g m a t i c h e rn i a J . J P e d i a t r S u r g , 1 9 9 7 , 3 2 ( 5 ) : 6 8 2 - 6 8 7 . 1 1 C a s s c e ll s W, E n g l e r D , W i ll e r s o n J T . M e c

20、 h a n i s m s o f re s t e n o s i s 田. T e x H e a rt I n s t J , 1 9 9 4 , 2 1 ( 1 ) : 6 8 - 7 7 . 【 收稿日 期2 0 0 3 - 0 4 - 0 2 ( 编辑: 周英智) ( 上接第6 9 3页) 2 L a m a s G A , F l a k e r G C , M i t c h e l l G , e t a l . F o r t h e s u r v i v a l a n d v e n t r i c u l a r e n l a r g e m e n t i n

21、 v e s t i g a t o r s . E f - f e e t o f i n f a r c t a rt e ry p a t e n c y o n p ro g n o s i s a ft e r a c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n J . C i r c u l a t i o n , 1 9 9 5 , 9 2 : 1 1 0 1 - 1 1 0 9 . 3 We a v e r WD , S i m e s盯，B e t r i u A , e t a l . C o m p a r i s o n

22、o f p r i m a ry c o r o n a ry a n g i o p l a s t y a n d i n t r a v e n o u s t h r o m b o l y t i c t h e r a p y f o r a c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n : a q u a n t i t a t i v e r e v i e w J . J A M A , 1 9 9 7 , 2 7 8 :2 0 9 3 - 2 0 9 8 . 4 K e e l e y E C , B o u r a J A

23、 , G r i n e s C L , e t a l . P r i m a ry a n - g i o p l a s t y v e r s u s i n t r a v e n o u s t h r o m b o l y s i c t h e r a p y f o r a c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n : a q u a n t i t a t i v e r e v i e w o f 2 3 r a n d o m i z e d t r i a l s J . L a n c e t , 2 0 0

24、3 , 3 6 1 : 1 3 - 2 0 . 5 G r i n e s C L , C o x D A , S t o n e G W, e t a l . C o r o n a ry a n - g i o p l a s t y w i t h o r w i t h o u t s t e n t i m p l a n t a t i o n f o r a c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n J . N E n g l J M e d , 1 9 9 9 , 3 4 1 : 1 9 4 9 - 1 9 5 6 . 中华

25、心血管病杂志编委会. 急性心肌梗死溶栓疗法参 考方案 J . 中华心血管病杂志， 1 9 9 6 , 2 4 : 3 2 8 - 3 2 9 . W i d i m s k y P , B u d e s f n s k y T , V o r d c D , e t a l . L o n g d i s t a n c e t r a n s p o r t f o r p r i m a ry a n g i o p l a s t y v s i m m e d i - a t e t h r o m b o l y s i s i n a c u t e m y o c a r d

26、i a l i n f a r c t i o n . F i n a l r e s u l t s o f t h e r a n d o mi z e d n a t i o n a l mu l t i c e n t r e t r i a l - P R A G U E - 2 J . E u r H e a rt J , 2 0 0 3 , 2 4 : 9 4 - 1 0 4 . L a s k e y WK , W i l l i a m s D 0 , V l a c h i s H A , e t a l . C h a n g e s i n t h e p r a c

27、t i c e i f p e r c u t a n e o u s c o r o n a ry i n t e r v e n t i o n : a c o m p a r i s o n o f e n r o l l m e n t w a v e s i n t h e N a t i o n a l H e a rt , L u n g , a n d B l o o d I n s t i t u t e州H L B I ) D y n a m i c R e g i s t ry J . A m J C a r d i o l , 2 0 0 1 , 8 7 : 9 6 4 - 9 6 9 . 【 收稿日 期2 0 0 4 - 0 4 - 2 2 ( 编辑: 周英智) 万方数据