N-甲基-D-天门冬氨酸诱导Wistar乳鼠癫痫发作West综合征动物模型的初步探讨.pdf

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1、. 7 1 6.吉林医学 2 0 0 6年 7 月第 2 7 卷第 7 期 N 一 甲基一 D 一 天门冬氨酸诱导 Wi s t a r 乳鼠癫痈发作 We s t 综合征动物模型 的初步探讨 贾飞勇， 王江涛， 梁东， 李潇颖( 吉林大学第一医院， 吉林长春1 3 0 0 2 1 ) 摘 要 目 的: 探讨N M D A诱发Wi s t a r 乳鼠 惊厥发作的表现及皮质脑电图特点和建立We s t 综合征动物模型的可能性。方 法: 选用 1 2日龄Wi s t a r 乳鼠系统地进行腹腔注射N MD A诱导癫痈发作， 对其痈性发作的类型、 潜伏期、 发病率及行为改变和皮质脑 电图变化作以相

2、应记录。结果: 1 21 3日 龄的Wi s t a r 乳鼠引出甩尾等自 动症及前弓反张发作， 1 42 5日 龄的Wi s t a r 乳鼠只有自动症而 没有前弓反张发作。对照组皮质脑电图无明显癫痈性波形发放， 仅可见偶发棘波， N MD A处理组则在自 动症及惊厥发作期间出现某 些特征性改变。 对照组及N MD 人处理组在组织形态学方面未见明显异常改变。 结论:N MD A可以诱导Wi s t a r 乳鼠产生一种独特的、 年龄依赖性癫痛发作， 虽未满足We s t 综合征动物模型的全部标准， 但发作表现和脑电图改变与儿童时期We s t 综合征有相似之处。 关键词 N 一 甲 基一 D

3、 一 天门冬氨酸( N M D A ) ; 癫痛发作; 行为; 皮质脑电图; 乳鼠; We s t 综合征 中图分类号: R - 3 3文献标识码; A文章编号: 1 0 0 4 - 0 4 1 2 ( 2 0 0 6 ) 0 7 - 7 1 6 - 0 3 N - me t h y l - D - A s p a r t a t e ( N MD A ) - i n d u c e d s e i z u r e s i n w i s t a r d e v e l o p i n g r a t s : T h e r u d i me n t a r y s t u d y o n t

4、 h e We s t s y n d r o me mo d e l J I A F e i - y o n g , W A N G J i a n g - t a o , L ia n g D o n g , e t a l ( T h e F i r s t H o s p i t a l of J il i n U n i v e r s it y , C h a n g c h u n 1 3 0 0 2 1 , C h i n a ) A b s t r a c t ; O b j e c t i v e T o e x p l o r e t h e b e h a v i o

5、r a l m a n if e s t a t i o n s a n d t h e e l e c t r o c o r ti c o g r a m (E C o G ) c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e s e iz u r e s i n d u c e d b y N MD A i n d e v e l o p i n g r a t s , a n d t o d i s c u s s t h e p o s s i b i li ty o f e s t a b l i s h m e n t a b o u t a n i

6、 m a l m o d e l o f t h e We s t s y n d r o m e . Me t h o d T h e s e i z u r e s w e r e i n d u c e d i n 1 2 - d a y - o l d Wi s t a r r a t s b y N M D A i n t r a - p e r it o n e a l s y s t e m i c a d m i n i s t r a t io n， t h e n t h e i n c i - d e n c e , l a t e n c i e s， p a tt e

7、 rn o f m o t o r s e i z u r e s , a n d b e h a v i o r a l m a n i f e s t a t i o n s a s w e ll a s t h e c h a n g e s o f E C o G w e r e o b s e r v e d . R e s ul t s N MD A - i n d u c e d a u t o m a t i s m s a n d e m p r o s t h o t o n u s i n ( 1 2 - 1 3 ) - d a y - o l d r a t s w e

8、 r e e l i c i t e d w h i l e fr o m 1 4 - d a y - o l d r a t s t o 2 5 - d a y - o l d r a t o 吻 w e r e e l i c i t e d a u t o m a t i s m s w i t h o u t e m p r o s t h o t o n u s . I n c o n t r o l r a t , t h e r e w e r e n o o b v i o u s e p il e p t i f o r m d i s c h a r g e c o m p

9、 a r e d w i t h s p o n t a n e o u s E C o G a c t i v i ty o f t h e n o r m a l r a t s w i t h s p ik e o c c a s i o n a ll y ; T h e c h a r a c t e r i s t i c c h a n g e s w e r e r e c o r d e d i n d e v e l o p i n g r a t s w i t h N MD A t r e a t m e n t c o n c u r r e n t ly d u r

10、i n g a u t o m a t i s m s a n d e m p r o s t h o n o t o n i a s e i z u r e s . T h e r e a r e n o o b v i o u s a b n o r m a l c h a n g e s o n t h e r e s p e c t o f h i s t o l o g y i n t h e c o n t r o l a n d N M D A 一t r e a t e d g r o u p s . C o n c l u s i o n A l t h o u g h t h

11、 e u n i q u e s e iz u r e s w i t h a g e - s p e c i - fi c i ty i n d u c e d衍 N M D A i n d e v e l o p i n g r a t s c a n n o t f u lfi ll s a ll c r it e r ia o f t h e We s t s y n d r o m e m o d e l , i t p a r t i a ll y r e s e m b l e s . We s t s y n d r o m e i n c h i l d h o o d o

12、n t h e a s p e c t s o f b e h a v i o r a l m a n i f e s t a t i o n s a n d E C o G c h a n g e s . K e y Wo r d s ; N - Me t h y l - D - a s p a r t a t e ; S e i z u r e s ; B e h a v i o r a l m a n i f e s t a t i o n s ; E l e c t r o c o r t i c o g r a m r e c o r d i n g ; D e v e l o p

13、i n g r a t s ; We s t s y n - d r o me 大多数的癫痛发作是由于脑内兴奋和抑制作用失衡所致， 当兴奋性因素占明显优势时可诱发癫痈o N MD A属于兴奋性氨 基酸之一， 系统地腹腔或脑室内给药可诱导鼠类的运动性癫痛 发作 z 3 。 由于N MD A受体的年龄依赖性发育特点与惊厥易感性 密切相关，使N MD A系统在婴幼儿时期癫痈动物模型的制备 中显得尤为重要 3 o We s t 综合征是婴幼 L 时期一种难治性癫 痛， 虽然这种疾病的研究已经有一个半世纪的历史， 尚未发现 一个适宜的用于该病研究的动物模型， V e l i s e k曾试图寻求建立 此

14、模型3 3 ， 国内未见相关报道。 因此， 我们选取1 2日 龄Wis t a r 乳 鼠 腹腔连续注射 1 4 d ，观察在此过程中不同日 龄Wi s t a r 乳鼠有 无痈性发作及其发作特点， 并监测了1 2日 龄Wi s t a r 乳鼠的脑 电图， 以准确反映应用致痈药物后的皮质放电情况。 1 材料与方法 通讯作者: 梁东 1 . 1 动物: 清洁级 Wi s t a r 乳鼠6 4只 ( 1 2日龄， 出生当日被记 为。日 ) ， 雌雄不限， 体重( 2 0 士 5 ) g ， 由长春市高新医学动物研究 中心提供， 在常规条件下由母鼠喂养， 所有的鼠均保持一个标 准的1 2 / 1

15、 2 h 昼/ 夜循环，并可以自由摄取水和食物。药物: N M D A购自 美国S i g m a 公司。 1 . 2 方法 1 . 2 . 1 实验动物制作及分组: 取Wi s t a r 乳鼠( 1 2日龄) 3 2 只， 雌 雄不限， 随机分成N MD A处理组和对照组( 各 1 6只) ， 分别腹 腔注射N MD A及生理盐水。 以上2 组均连续注射 1 4 d 。 按照参 考文献 1- 3 3 选取腹腔注射所用药物剂量， 对照组注射与药物相应 同体积的生理盐水。每组动物于注药后连续观察2 h ， 对痛性发 作的潜伏期、 发作类型及发病率和行为的改变等方面均作以相 应记录。 1 .2

16、.2 皮质脑电图记录: 取Wis t a r 乳鼠( 1 2日 龄) 3 2 只， 雌雄不 限， 随机分成N M D A处理组和对照组( 各1 6 只) 。 动物于清醒状 贾飞勇N 一 甲基一 D 一 天门冬氨酸诱导 W i s t a r 乳鼠癫痛发作 We s t 综合征动物模型的初步探讨 . 7 1 7. 态下， 立体定位仪固定， 用小型牙科钻在相当于大脑皮质双侧额 区及枕区位置的颅骨上钻孔， 安置镀银电极并将其固定， 其定位 以参考文献( 3 .4 1 为依据。在排除插人电极可能对脑组织造成损 伤，确定动物处于正常脑电活动状态下用日本 7 2 0 9 型脑电图 仪进行记录。纸速 3 0

17、 m m / s ，灵敏度5 0 w V / 1 .2 m m，开始记录 5 m i n 后， N MD A组按1 5 m g / k g 注射药物， 对照组注射与药物相 应同体积的生理盐水， 观测各组动物皮质脑电图变化。 1 . 2 . 3 组织形态学分析: 系统给药 1 4 d 后， 将动物麻醉后打开胸 腔， 由左心室向主动脉用生理盐水及4 % 的多聚甲醛进行灌注， 取脑并保存待用， 参考s t a f s t r o m采用的方法进行标本制作i l l 。光 镜下观察神经元有无变化及变化程度。 2 结果 2 . 1 不同日 龄Wi s t a r 乳鼠行为表现: 各组Wi s t a r

18、 乳鼠经上述方 法处理后观察2 h ， 对照组未见惊厥发作， N MD A处理组于注药 后2 - 3 m i n 内四处走动， 然后蜷缩不动， 进而发生呼吸急促且不 规则， 随后依次出现咀嚼， 头部颤动， 咬尾巴及爪子， 甩尾等自动 症， 其中甩尾是最常见的。此后出现运动亢奋( 表现为后半部身 体左右剧烈扭动及尾巴猛烈甩动伴快速四处走动)和后肢运动 失调( 表现为右后肢无力， 不能支撑身体， 逐渐进展为行走时后 肢伸直及拖着后肢走路) ， 最终1 21 3日 龄Wi s t a r 乳鼠间断性出 现单独前肢、 后肢或同侧肢体强直发作( 每次持续 2 - 3 s ) 之后开 始出现前弓反张发作，

19、 表现为高度屈曲痉挛: 其头和脊柱屈曲， 前肢和后肢的股关节屈曲， 后肢的膝关节伸直，整个身体呈球 形。最初每次发作保持这种姿势仅几秒钟， 几分钟内反复发作， 随后这种发作持续时间逐渐延长， 经历前弓反张后所有的Wi s - t a r 乳鼠都发展为强直阵挛性发作， 多数Wi s t a r 乳鼠在前弓反张 发作开始时伴随尖叫。 惊厥发作过程中多有发维及尿便失禁。 其 中一只1 2日 龄Wi s t a r 乳鼠于惊厥发作后死亡， 为了后期的行为 观察及组织学评估， 以确保其存活数量， 均于发作后3 0 m i n 之内 腹腔注射氯胺酮( 7 0 m g / k g ) 以制止其发作(3 7

20、。而1 42 5日 龄的 Wi s t a r 乳鼠则在甩尾等自动症逐渐停止后转为安静，未出现前 弓反张。在系统给药过程中， 随用药剂量的增加， 甩尾的潜伏期 明显延长， 1 8日 龄达高峰， 2 1 日 龄开始逐渐缩短。 2 . 2 皮质脑电图记录: 实验结果表明对照组( 腹腔注射生理盐 水) 较正常自 发的图形无任何改变， 偶有棘波发放， 无特殊意义; 而N MD A处理组则在药物注射后的不同阶段，可出现多种特 征性改变。 1 2日龄的Wi s t a r 乳鼠于注药后于甩尾期间可见到一 种节律紊乱的脑电图， 有时也可出现同步的癫痈性放电。 前弓反 张发作开始时有以下二种情况出现: 开始出

21、现棘节律时出现 痉挛; 正常脑电节律转为散发、 重复的棘慢波时出现痉挛。前 弓反张发作期间有时可见到典型的癫痈性放电及弥漫性波幅降 低; 波幅明显降低时常被间断出现的锯齿样波所打断， 锯齿样波 为高波幅慢波基础上出现低波幅的快节律。强直阵挛发作期出 现癫痛性放电。 2 . 3 组织形态学发现: 无论是对照组还是N MD A处理组， 对存 活鼠的脑组织( 包括大脑皮质、 海马C A 1 及C A 3 区) 从细胞缺 失坏死及胶质细胞增生方面进行观察，结果均未发现明显的改 变。 3 讨论 在癫痛的诊断中，临床表现与脑电图的改变起到至关重要 的作用。We s t 综合征( 婴儿痉挛) 是一种年龄依赖

22、性疾病， 1 2 个 月前发病占9 0 %， 发作形式为一连串的强直痉挛， 这种体轴性痉 挛在一日 之内既可散发也可丛集出现 ， 发作时可有喊叫或痛苦 状7 ,9 。无论是自动症出现还是痛性发作开始阶段或发作期间， 脑电图有相对较为特异的改变: 发作间期较典型改变为高峰 节律紊乱。 婴儿痉挛患儿发作开始阶段的改变， 其中两种由基 础杂乱尖慢波变成多相棘波、双侧顶枕区出现高幅双向尖慢 波8 0 发作期的 脑电图有三种典型改变: 中到高波幅的慢波， 经常被低波幅的快活动所打断; 中波幅的纺锤波样活动; 弥漫性 的低电压3 1 。本病预后较差， 国外报道， 大多数患儿( 7 0 % 9 0 % )

23、常合并智力发育倒退及其他神经发育方面障碍， 5 0 % - 7 0 % 病人 转变为其他类型的癫痛。 国外文献提出We s : 综合征模型应满足以下7 个标准: 在 生长发育的特定时期自 发性的癫痛发作; 痉挛性的癫痛发作 ( 屈曲性、 伸展性、 混合性); 弥漫非特异的发作间期脑电图改 变; 正常脑功能发育受到重大损害; 常见的 抗癫痛药难以治 愈; 对皮质醇、 促肾 上腺皮质激素、 丙戊酸钠、 维生素B 6 , ， 一 氨 基丁酸类药物及一些新药非氨醋有些效果; 正常或受损伤的 脑均可诱发这种模型3 1 。 通常情况下， 判断一癫痛动物模型是否 符合人类癫痛的标准为模型的生物电发放和发作行

24、为表现应与 人类癫痈具有一致性; 其次， 如若无发作症状， 脑电图应显示有 生物电异常发放， 这尤其符合发作间期癫痈患者的情况。 我们的研究表明在 1 2 , 1 3日龄 Wi s t a r 乳鼠中腹腔注射 N MD A可诱导出一种独特的年龄依赖性癫痈发作即前弓反张， 其发生和结束时期之间的年龄段与人类We s t 综合征十分接近。 脑电图方面， 我们选 1 2日龄Wi s t a r 乳鼠于清醒状态对各个时期 进行记录。 研究结果显示: 甩尾期间于注药后经常见到一种节 律紊乱的脑电图相当于We s t 综合征发作间期的高峰节律紊乱; 前弓反张发作开始出现棘节律或散发、 重复的棘慢波; 前弓

25、 反张发作期间出现弥漫性波幅降低及锯齿样波相似于We s t 综 合征痉挛发作期出现的中到高波幅的慢波，经常被低波幅的快 活动所打断和弥漫性的低电压的脑电记录。以上三个时相的脑 电图记录与人类婴儿痉挛患儿发作基本符合。 因此， 这种癫痛在 发作表现和生物学放电两个方面符合癫痛动物模型的判定标 准，同时基本满足了We s t 综合征动物模型标准中的国两条。 关于在生长发育的特定时期自发性的癫痛发作，国内文献报道 动物于注射某药物或应用其他方式如电刺激等， 经过 1 4 - 1 5 d 可 诱导出自发的癫痈发作。本实验于给药 1 4 d 后动物灌注取脑进 行组织学评估， 未进行后期行为监测。 即使

26、Wi s t a r 乳鼠注射该药 后经过 1 4 d 的潜伏期出现自发性癫痛发作， 2 6日 龄鼠脑的发育 也早已远远超出We s t 综合征的发病年龄。 因此， We s t 综合征动 物模型中第条能否实现， 应进一步斟酌。 关于正常脑功能发育 受到重大损害，国外文献报道对1 22 0日 龄的Wis t a r 乳鼠 进行 N MD A腹腔注药， 8 5日龄时通过水迷宫测试证实在生长发育 早期经历N MD A诱导的癫痈发作的大鼠认知功能受到损害。 关于常见的抗癫痈药难以治愈， 我们尚未对药物治疗方面进行 测试， 国外文献对这方面报道也较少。至于对皮质类固醇、 促肾 上腺皮质激素、 丙戊酸钠

27、、 维生素B 6 , ， 一 氨基丁酸类药物及一些 . 7 1 8. 新药非氨醋有些效果，曾有学者应用以下几种药物对 N MD A 诱发的癫痛进行治疗，卡马西平及不同剂量的丙戊酸钠有些效 果; 大剂量维生素B 部分有效， 超大剂量可能有其自 身的致痛 作用; 氢化可的松反而加重了N MD A诱发的癫痈。以上研究结 果部分符合第条。 关于正常或受损伤的脑均可诱发这种模型。 我们的实验在观察临床表现的同时并观察颅内皮质脑电图变化 ( 安放颅内电极时皮质可能受损) 均已诱导出这种模型。从我们 和国外已做的实验可见， N MD A诱导的Wi s t a r 乳鼠癫痈发作基 本满足了We s t 综合征

28、动物模型7 条标准中4 条。 为了从其他方面证实正常脑发育的受损情况，我们进行了 组织形态学方面的检查， 结果与国外报道相一致， 未发现任何明 显损害。 许多脑处于发育时期的癫痛动物模型， 虽已发生长期的 认知功能受损但缺乏组织形态学改变， 该现象可能的解释为 由于年幼的神经细胞有一个较低的受体数目， 故不足以引起损 害。 生长发育的早期阶段神经细胞已有产生毒性所需的足够 受体数量， 但随年龄增长受体的 性质发生改变6 1 0 本实验中 氯 胺酮的应用可能也降低了神经毒素的损伤作用。 我们的研究结果显示仅于 1 2 , 1 3日龄 Wi s t a r 乳鼠中腹腔注 射N MD A可诱导出一种

29、独特的年龄依赖性癫痛发作即前弓反 张， 1 42 5日 龄的Wis t a r 乳鼠则在甩尾等自动症发作逐渐停止 后转为安静， 未再出现前弓反张， 与国外报道在1 2 , 1 8日 龄Wis - t a r 乳鼠中腹腔注射 N MD A均可诱导 出 自动症及前弓反张发 作2 .a 不同， 进一步证实了不成熟鼠对 N MD A的致痛作用有较 高的敏感性。 此结果可能与以下几个方面有关: 血脑屏障发育 不完善， 1 2 - 1 5 d 时通透性较高。因此， 2 周龄的鼠易受外来的损 伤性化合物的影响。个体发育早期抑制系统的缺乏增加了 神经皮质的敏感性， 在出生后1 1 到2 0 天， 一 氨基丁酸

30、系统逐 渐发展s 1 0 实验条件以及鼠的生存环境、 个体差异也可能为原 因之一。 在动物的脑电图记录方面， 国外文献报道中1 2日 龄Wl s t a r 乳鼠未能显示特异性改变， 1 8日龄Wl s t a r 乳鼠的图片展示只有 自 动症及前弓反张发作期的记录， 对发作开始的变化未做相应 记载。 分析其原因可能为以 下三个方面: 对于年幼的 动物， 电 生理与临床的联系是较差的。 O O N MD A本身是引起普遍压抑的 强有力制剂， 考虑到鼠 类在出生后 1 3 - 1 4 d以前皮质传播普遍压 抑的功能尚不完善， 这一点带来的影响不是主要的。 通常情况 下， 国内、 外给动物做脑电图

31、之前， 均先应用各类麻醉剂， 将其于 睡眠状态下用立体定位仪固定后安置电极，恢复一定时间后进 行脑电记录。我们的预实验中， 1 2日龄的Wi s t a r 乳鼠应用标准 麻醉剂量的水合氯醛后 6 h 仍未能恢复正常状态。因此， 我们对 上述方法做了改进，将Wi s t a r 乳鼠于清醒状态下用立体定位仪 固定安置电极后进行脑电图记录。 本实验中不仅选取 1 2日龄的 Wi s t a r 乳鼠作为研究对象，而且记录到的结果和国外文献中1 8 日 龄的结果相似，结果表明新方法有助于排除麻醉给脑电记录 所带来的干扰， 进一步提高了记录的阳性率。 Wi s t a r 乳鼠腹腔注射N MD A可

32、诱发一种独特的癫痛发作 前弓反张， 具有如下特点: 脑发育正常或受损的Wi s t a r 乳鼠均 可诱发这种发作。 发作特点及时期与We s t 综合征的痉挛性发 作极为相似。 发作间期和发作期皮质脑电图记录与We s t 综合 征同期脑电图记录呈现相应的改变。至于该模型应满足的其他 标准， 脑发育的受损情况( 从病理改变方面) 、 药物治疗及瘫痛的 自 发性发作方面则有待于进一步探索，以便于使这个模型更加 完善得到公认而成为理想的We s t 综合征模型。 4 参考文献 1 C a r l E , D e a n n a M, S a s a k i A . N MD A- i n d u

33、 c e d s e i z u r e s i n d e v e l o p i n g r a t s c a u s e l o n g - t e r m l e a rn i n g i m p a i r m e n t a n d i n - c r e a s e d s e i z u r e s u s c e p t i b i l i ty 日 . E p i l e p s y R e s e a r c h , 2 0 0 3 ; 5 3 : 1 2 9 . 2 P a v e l M , L i b o r V . N - Me t h y l - D - a

34、s p a r t a t e ( N MD A ) - i n - d u c e d s e i z u r e s i n d e v e l o p i n g r a t s 口 . D e v e l o p m e n t a l B r a i n R e - s e a r c h , 1 9 9 2 ; 6 5 : 1 8 5 . 3 R a d k a K , S o n a L , R o m a n a S , e t a l . A g e - S p e c i fi c N一 Me t h y l - D - A s p a r t a t e - i n d

35、u c e d s e i z u r e s :P e r s p e c t iv e s f o r t h e We s t S y n d r o m e m o d e l 口 . E p i le p s i a , 1 9 9 9 ; 4 0 ( 1 0 ) : 1 3 5 7 . 4 Re n e e S , P a v e l M , S t a n i s l a v T . C o r r e l a t i o n b e t w e e n e l e c - t r o c o r t i c o g r a p h i c a n d m o t o r p h

36、 e n o m e n a i n d u c e d b y p e n t a m e t h y l e n e t e t r a z o l d u r in g o n t o g e n e s i s in r a t s 叮 . E x p e r i m e n t a l N e u r o l - o g y , 1 9 8 4 ; 8 4 : 1 5 3 . 5 K l i o u e v a E . P T Z- i n d u c e d s e i z u r e s i n r a t s : E ff e c t s o f a g e a n d s t

37、 r a i n . 口 . P h y s i o l o g y B e h a v i o r , 2 0 0 1 ; 7 2 : 4 2 1 . 6 J e r o o D S , F a y e A B , E li a s A . I n t r i n s i c r e d o x p r o p e r t i e s o f N - m e t h y l - D - a s p a r ta t e r e c e p t o r c a n d e t e r m i n e t h e d e v e l o p m e n - t a l e x p r e s s

38、 i o n o f e x c i t o t o x i c i t y i n r a t c o r t i c a l n e u r o n s i n v i t r o 口 .B r a in R e s e a r c h , 1 9 9 7 ; 7 4 7 : 2 9 7 . 1 7 Mi c h a e l W. I n fa n t i l e s p a s m s口 . P e d i a t r N e u r o l o g y , 2 0 0 1 ; 2 4 : 8 9 . 8 1 陈世峻.婴儿痉挛症基础与前沿 M . 西安: 杨森制药有 限公司， 2 0 0

39、 2 : 1 - 2 3 . 9 1吴希如， 林庆 主编. 小儿神经系统疾病基础与临床 M . 第2 版， 北京: 人民卫生出版社， 2 0 0 0 : 3 5 . 收稿日 期: 2 0 0 5 - 0 9 - 0 2 编校: 龙英丽 郑英善 吉林医李 亲志第八居特邀编姜套第 二次全体套认费雇谈合认通知 吉 林省医学会召开的 吉林医学 杂志第八届特邀编委会第二次全体会议暨 座谈会定于在内蒙古自 治区 乌兰浩特市召开。 一、 金议内容: 围绕 吉林医学 杂志的办刊方向、 办 刊模式、 存在的问题及解决办法进行交流与讨论， 会上将进一步明确特 邀编委的责任与义务， 保证 吉 林医学 杂志正常有序的发展。 召开院长 联谊座谈会， 集中 讨论关于医 院管理、 医院 评价、 医疗改 革、 医疗市场、 医疗事故、 财务管理等问题， 为院长间交流搭建平台。 二、 会议时间: 2 0 0 6 年8月 1 61 9日。 三、 联系方式: 吉林医学) 杂志编辉部， 郑英善。电话: 0 4 3 1 - 8 9 2 9 5 0 6