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1、中国预防医学杂志2 0 0 8 年5 月第9 卷第5 期C h i nP r 吖M e d ，M a y2 0 0 8 ，V 0 1 9N o 5 3 2 1 【论著】 P D C D l 和C D 2 2 基因多态与中国南方汉族人群 系统性红斑狼疮相关性研究 孔令杰1 ，彭晖2 ，王宝涛3 ，杨晓惠3 ，江峰1 ，齐媛媛1 ，王姣锋1 ，高淑娜1 ，付朝伟1 ，孟炜1 【摘要】目的探讨P I ) c D l ( p D 咿锄m e dc e d e a t h 1 ) 和c D 2 2 基因单核苷酸多态性( s N P ) 与中国南方汉族 人群系统性红斑狼疮( s y 呶肌i ch l p
2、e r y t h e m a t ，s L E ) 的相关性。方法采用病例对照研究，收集1 6 4 例病例和 1 6 3 例对照，应用P c R R F L P 技术检测P D l 2 G A 和c D 2 2 A T 两个位点的S N P 8 ，进行关联性分析( 基因型、等 位基因分析等) 。结果P D l 2G A 位点的基因型频率分布在s L E 病例组和对照组之间差异有统计学意义( x 2 = 9 8 0 6 ，P = O 0 0 7 ，v = 2 ) ，其中A 等位基因的D R 为0 6 6 l ，9 5 a ：O 4 6 3 一O 9 4 3 。c D 2 2 A T 位点的基因
3、型在病 例组和对照组中的分布差异无统计学意义( x 2 = 4 1 l l ，P = O 1 2 8 ，v = 2 ) ，而T 等位基因的D 曰为O 6 5 6 ，9 5 c ，： o 4 3 1 o 9 9 9 。P D l 2G A 位点和c D 2 2 A T 位点的基因型未发现交互作用( f = 4 1 7 2 ，P = O 3 8 3 ，t = 4 ) 。结 论在中国南方汉族人群中，P D c D l 基因P D l 2 G A 位点和c D 2 2 A T 位点多态性与s L E 具有相关性，P D l 2 G A 的G A 突变和C D 2 2 A T 的A T 突变可能都是S
4、L E 的保护因素。 【关键词】 系统性红斑狼疮；P D c D l ；c D 2 2 ；单核苷酸多态性 A 鹞o d a t i 蛐s t u d yo f 胁C D l 柚dC D P o l y m 唧h i s 吣w i mt h eD e v e I o p m e n t0 fs y s t 哪i cL u p 峭E r y t 蛔n a t 0 伽j n S o u t h e m l I a nP p l e 肋G 丘昭一施，删C 舰i ，戳鹏胁一泐，e t 以珊瑚咖，l t 矿勖砌蝴， s c 知础矽P 曲如胁础 ，几如，l i 聊? 毋，跏甜动面2 0 0 0 3 2 ，c
5、 h i 髓 【A b s t 瞄d JO b j e c 6 他T o 既p I o 陀t h ea 鲳o c i “0 fP I ) c D la n dc D 2 2s i I I g l en u c l e 砸d ep o l y I r p l l i s m s ( S N P s ) w i t l l t h ed e v c l o p m 朗t0 fs y s t e m i cl u p u 8e r y t h e m a t u s ( s L E ) i ns o u t h e mC l l i n e 鸵H 衄p e o p I e M e t h o d s
6、Ac 踟一n t r o ls t u d y w 鹊陴f b 珊缸W eg e n o t y p e dS N P s0 fP D l 2G A 锄dC D 2 2A T h 砌1 6 4c a 蝴舡I d1 6 3o t r o l sb yP c R R F L P ，a I I d 踮s o c i a t i 伽觚a l y s i so f g e n o f y p 髓a n da l l e L 陷五D rt l I et w o1 0 c iw 鹋a l s oo o n d u c t e 也m 轧l t s l nP D L2G A ，d I e 心w 鹪as i 印j
7、 f i c 锄td i 船坨I 妣o f 8 e I l o t y p ed i s t 曲u t i 伽b e t w nc a s 锄dc o n 讹I s ( x 2 = 9 8 0 6 ，P = o 0 0 7 ，1 ，= 2 ) ，w h i l et h ec a r r i e r f 呐唧 c y0 f t l l eAa 1 1 e l ew 脑s i 印i f i c 跚t l yd e c 弛a s e di nc a s 鹤他1 址i v et oh e a l 山yc 讯 k ( O R = O 6 6 1 ，9 5 a ：O 4 6 3 一O 。9 4 3 )
8、h C D 2 2 A T ，t h e w 黔8 i g n i 矗c 锄td i 舵啪c eo fg 肌0 t y p ed i s t r i b u t i b e t w e e nc a s 柚dc 彻t r o l B ( x 2 = 4 1 1 l ，P = 0 1 2 8 ， 1 ，= 2 ) ，w h i l eTa 1 1 e l eh a d 陀蜥v eh i g h e rp r o p o r t i o ni n 啪呐l s ( 锨= 0 6 5 6 ，9 5 c ，：O 4 3 卜0 9 9 9 ) 1 h e 她w 船i n 钯眦。 妇l 妇w e e nP
9、D l 2G A 彻dc D 2 2A T 咖t h ed e v e l o p 眦n t0 fs L E ( x 2 = 4 1 7 2 ，P = o 3 8 3 ，、，= 4 ) c o n c l l l s i 眦 I I I S o u t h e mc h i n 恍H 卸p o p 山t i 叩，恤p o l y I I I 唧h j s m so fP D l 2 G A 衄dc D 2 2 A T 越鹊僦i a t e dw i t l l 恤d e V e l o p m e n t0 f S L E 1 1 l eG Am u t a t i i nP D l 2 G
10、A 蛐dt l I eA Tm u t a t i o ni nC D 2 2 A Tm 8 yb ep r o t e c t i v ef S L E I K 町啪r d s 】s y s t e m i cl u p u 8e 叫圮m t 0 6 I l s ；P r D g r a 姗e dc e ud e a m 一1 ( P D c D l ) ；C D 2 2 ；s i 埘en u c l e o t i d ep o l y - m o r p l l i s m 程序性细胞凋亡基因( P D C D l ) 属C D 2 8 免疫球 蛋白超家族成员，影响T 细胞和B 细胞的免
11、疫耐 受t 2 】C D 2 2 基因局限表达B 淋巴细胞抗原C D 2 2 ， P D C D l 和C D 2 2 都具有一个以酪氨酸为基础的免疫 受体抑制性基序( i 栅u n o r e c e p t o rt y m s i n e b a s e di n h i b i t o r ym o t i f ，m M ) ，该基序在抑制免疫细胞活化 基金项目：国家自然科学基金资助项目( 3 0 4 7 1 4 8 5 ) 作者单位：1 复旦大学公共卫生学院流行病学教研室，上海 2 0 0 0 3 2 ；z 浙江工商大学卫生所；3 苏州大学第一附属医院皮肤科 通讯作者：孟炜 中起到重
12、要作用，。 P D C D l 作为自身免疫性疾病的强相关基因，已 受到国内外研究者的广泛关注。在北欧人群中已发现 P D C D l 的一个S N P ( P D l 3G A ) 与S L E 有关， s L E 易感基因型的基因表达降低】。目前尚未见到关 于C D 2 2 基因多态性与S L E 相关性的报道。鉴于动 物实验提示P D c D l 和C D 2 2 参与该病的免疫调 节3 】，我们在前人工作的基础上，应用病例对照的 遗传关联性研究，在中国南方汉族人群中进一步探讨 这两个基因的S N P s 与S L E 发病的关系。 万方数据 - 3 2 2 中国预防医学杂志2 0 0
13、8 年5 月第9 卷第5 期C h i nP r e vM e d ，M a y2 0 0 8 ，V 0 1 9N n5 I 对象和方法 1 1 样本来源 病例组来源于2 0 0 5 年1 0 月一2 0 0 7 年1 月复旦 大学附属中山医院、杭州市第三人民医院和苏州大学 第一附属医院的门诊和住院S L E 患者。诊断按美国 风湿病协会( A R A ) 1 9 8 2 年修订标准“ 并核实诊断。 病例来源于上海、浙江、江苏、安徽、福建等长江以 南地区城市。所收集的病例间无血缘关系，其中男性 9 名，女性1 5 5 名。对照在性别、年龄和籍贯上与病 例匹配，并且与病例无血缘关系；同时排除银屑
14、病、 皮肌炎、硬皮病、类风湿关节炎、糖尿病、白塞氏 症、干燥综合征等免疫相关疾病患者。共选取1 6 3 例对照，其中男性1 0 名，女性1 5 3 名。 1 2P D l 2 G A 和C D 2 2 A T 的单核苷酸多态性 ( S N P ) 检测 应用P C R R F L P 技术检测P D l 2 G A 和 C D 2 2 A T 两个位点的单核苷酸多态性( S N P ) ，具 体步骤为： ( 1 ) 酚氯仿法抽提基因组D N A ，P C R 扩增目标 片断。P c R 扩增引物通过P r e m i e r 蹦m e r 一5 软件自 行设计，并通过B L A S T 将所设
15、计引物与全基因组进 行比对分析。P D l 2 G A 位点上游引物序列为：5 一C g g T C C T g g g g T g g g T 9 1 C 一37 ，下游引物序列为：5 一g C T g g g I m g g C l 9 1 髓g C A 一3 ，扩增条件：9 4 预变 性5I l l i n ，变性9 4 4 0s ，退火6 8 3 0s ，延伸 7 2 3 0s ，扩增3 5 个循环，最后7 2 延伸7m i n ， 扩增产物为2 6 3b p ；c D 2 2 A T 位点P c R 上游引物 序列为：57 一A A T l T c T g g A T g T C A
16、 T C A A g 一3 ，下游 引物序列5 一，I 唧C T C n T r g T C C 删一3 ；扩增 条件：9 4 预变性5m i n ，变性9 4 4 0s ，退火 6 0 3 0s ，延伸7 2 3 0s ，扩增3 0 个循环，最后 7 2 延伸7m i n ，扩增产物为2 0 5b p 。 ( 2 ) 酶切：当P D l 2 G A 位点基因型为G G 时，扩增片断可被内切酶M s p l 切成儿3b p 和 1 5 0b p 两个片断，为A A 基因型时不可被该内切酶切 开，为A G 基因型时，则有一条链被切开( 图1 ) 。 当C D 2 2 A T 位点为T T 基因型
17、时，可被内切酶 B s P l 4 3 I 完全切开成3 9b p ( 在琼脂糖凝胶电泳条件 下此条带不显示) 和1 6 6b p 两个片断，为A A 基因 型时，不可被切开；为A T 基因型时，则有一条链被 切开( 图2 ) 。 1 3 统计学分析 运用A r l e q u i n ( v 2 0 0 0 ) 软件进行H a r d y W e i n b e r g 平衡检验；运用S P S S1 3 O 进行关联性分析 ( 基因型分布分析、等位基因分布分析) ，关联性分 析方法主要通过k g i s t i c 回归分析计算x 2 和D 尺值及 估计锨值9 5 可信限。 图lP D l
18、 2 G A 的酶切结果 囤2C D 2 2 A T 的酶切结果 1 4质量控制 数据实行双向录入并核查，实验过程严格控制交 叉污染，同时随机抽取l O 样本进行重复实验，两 次实验结果的符合率达1 0 0 。 2 结果 2 1P D l 2 G A 和C D 2 2 A T 位点的P C R 扩增和 酶切结果 图l 为P D l 2 G A 位点的酶切结果电泳条带： l 、2 、3 为A A 基因型，4 、5 、6 为A G 基因型，7 、 8 、9 为G G 基因型，其中l 、2 、5 、8 来自病例，其 余来自对照。图2 为C D 2 2 A T 位点的酶切结果电 泳条带：1 、2 、3
19、 为A A 基因型，5 、6 、7 为A T 基 因型，4 、8 、9 为T T 基因型，其中l 、2 、4 、5 来自 病例，其余来自对照。 2 2 均衡性检验 病例组和对照组在年龄( = 0 2 4 3 ，P = 0 8 0 8 ) 、 性别( x 2 = 0 0 6 3 ，P = O 8 0 2 ) 分布上均差异无统计 学意义，病例和对照均为长江以南地区居民，属南方 遗传群体，两组人群在籍贯分布上是均衡的，说明两 组人群具有可比性。为进一步考察对照样本的代表 性，我们对对照组的基因型频率进行了H a r d y w e i n b e 唱平衡检验，结果显示：P D l 2 G A 与 c
20、 D 2 2 A T 位点均符合H W 平衡( x 2 值分别为 1 3 3 和1 8 6 ，P 值均大于0 0 5 ) ，说明我们选取的 对照样本具有较好的代表性。 万方数据 中国预防医学杂志2 0 0 8 年5 月第9 卷第5 期C h i nP 蛔rM e d ，M a y2 0 0 8 ，V 0 1 9N o 5 3 2 3 2 3 基因型和等位基因频率分析 P D l - 2 G A 位点的基因型频率分布在S L E 病例 组和对照组之间的分布差异有统计学意义( X 2 = 9 8 0 6 ，P = O 0 0 7 ，1 J = 2 ) ，以突变基因型A A 为参 照，A G 基因型
21、的衄为2 0 8 7 ，9 5 c ，：1 3 1 5 3 3 1 2 G G 基因型的0 R 为1 2 0 4 ，9 5 c ，：O 4 6 7 3 1 0 6 ；而以合并野生型纯合基因型与杂合基因型 为参照，则从基因型的锨为O 5 1 6 ，9 5 a ： 0 3 3 1 0 8 1 2 。提示P D l 2 G A 位点中突变纯合基 因型可能是S L E 的保护性基因型。C D 2 2 A T 位点的 基因型在病例组和对照组中的分布差异无统计学意义 ( x 2 = 4 “l ，P = O 1 2 8 ，1 = 2 ) ，以突变基因型，I I 为参照，A T 基因型的锨为1 6 5 5 ，
22、9 5 c ，： 0 9 9 6 2 7 5 0 ，A A 基因型的O 尺值为1 6 0 7 ，9 5 a ：O 4 9 6 5 2 1 2 以合并野生型纯合基因型与杂合 基因型为参照，突变纯合基因型，1 1 I 的伽= O 6 0 7 ， 9 5 c ，：0 3 7 4 一O 9 8 4 ( 表1 ) 。基因型交互作用分 析未能发现两位点的交互作用( X 2 = 4 1 7 2 ，尸= O 3 8 3 ，v = 4 ) 。等位基因分析中，P D L2 G A 位点 的A 等位基因的D 尺为O 6 6 l ，9 5 c ，：O 4 6 3 0 9 4 3 ；C D 2 2 A T 位点的T 等
23、位基因的彻为 O 6 5 6 ，9 5 c ，：O 4 3 l 一0 9 9 9 ( 表2 ) ，。说明D 1 2 G A 位点的A 等位基因和C D 2 2 A T 位点的T 等位 基因可能对S L E 具有保护效应。 表lP D l 2 G A 与c D 2 2 A T 位点的病例和对照组基因型分布 注：+ 以合并野生型纯合基因型与杂合基因型为参照得出，基因型分析x 2 检验时v = 2 ，交互作用分析r 检验时v = 2 。 表2P D l 2 G A 与c D 2 2 A T 位点的病例和对照组基因数分布 3 讨论 P D C D l 和是C D 2 2 都被认为是与S L E 关联的
24、强 候选基因8 】。P D C D l 编码的细胞表面受体属于 B 7 C D 2 8 超家族成员，在免疫调节中起重要作用。 在与其配体P D L l 和P D L 2 作用后，P D C D l 将起 到抑制T 细胞活化的作用p 】。P D C D l 缺失的小鼠根 据其不同的遗传背景可产生不同类型的自身免疫性疾 病，例如：C 5 7 B L 6 ( B 6 ) 一P D l 一小鼠发生 “狼疮样”关节炎和肾小球肾炎们，B A L B c P D l 一小鼠可发生致死性的扩张性心肌病，并在心脏内 伴有抗心肌肌钙蛋白一1 型I g G 沉积u 。C D 2 2 通过 抑制B 细胞受体( B c
25、 R ) 信号而负向调节B 细胞免 疫耐受 ， 1 2 1 ，动物实验表明，C D 2 2 对B 细胞的发育 和存活起关键作用，C D 2 2 缺失小鼠在骨髓和循环中 的成熟B 细胞数量减少，同时B 细胞生命周期更短， 更容易发生凋亡u 引。目前国内外已关于P D C D l 不同 多态位点与S L E 相关性的报道H J 引，但尚未见关于 C D 2 2 多态性与S L E 相关性的报道。 本次研究中，我们发现了P D l 2 G A 位点与中 国南方汉族人群s L E 的发病具有相关性( X 2 = 9 8 0 6 ，P = O 0 0 7 ，l ，= 2 ) ，在基因型分析时显示杂 合基
26、因型A G 相对于突变纯合基因型的0 旧为2 0 8 7 ， 9 5 a ：1 3 1 5 3 3 1 2 ，G G 基因型的锨为1 2 0 4 ， 9 5 c ，：O 4 6 7 3 1 0 6 ；而以合并野生型纯合基因型 与杂合基因型为参照，则A A 基因型的伽为0 5 1 6 ， 万方数据 3 2 4 中国预防医学杂志2 0 0 8 年5 月第9 卷第5 期C h i nP m vM e d ，M a y2 0 0 8 ，V 0 1 9N o 5 9 5 c ，：O 3 3 l 一0 8 1 2 。提示P D l 2 G A 位点中突 变纯合基因型可能是S L E 的保护性基因型。在等位
27、 基因分析中同样证明了A 等位基因对S L E 具有保护 效应( O R = 0 6 6 l ，9 5 臼：0 4 6 3 一O 9 4 3 ) ，可见 该位点的突变对S L E 的发病具有保护作用。我们未 发现C D 2 2 A T 基因型在病例组和对照组中分布的 差异( x 2 = 4 1 l l ，P = O 1 2 8 ，1 ，= 2 ) ，而在等位基 因研究中，该位点的T 等位基因的伽为0 6 5 6 ， 9 5 臼：O 4 3 1 一O 9 9 9 ，可见C D 2 2 A T 位点的突变 对于s L E 的发病同样具有相对的保护作用。在进行 交互作用研究时。未发现该两个位点的交互
28、效应 ( x 2 = 4 1 7 2 ，P = O 3 8 3 ，1 ，= 4 ) 。 P D l 2 G A 位点位于P D C D l 的第2 内含子区 域，是目前发现的P D C D l 基因常见的9 个多态位点 之一，但关于该位点与s L E 的相关性研究目前并不 多见，LP m k u n i n a 在北欧人群中未发现P D l 2 G A 位点多态性与S L E 的关联性。我们本次在中国南方 汉族人群的研究结果显示，该位点的突变可能对S L E 具有保护作用，可见不同种族人群具有不同的遗传背 景。我们的结果还提示，P D l 。2 G A 位点的突变可 能影响P D C D l
29、基因的表达功能，进而影响了机体的 免疫耐劐，但该位点突变所造成的具体的生物学效应 尚待进一步研究。 在C D 2 2 中，由于目前未能见到关于该基因多态 性的报道，我们选取了邻近第3 外显子区域第3 内 含子的一个频率较高的突变位点( r s 2 2 6 7 5 7 4 ) 进行 探索性研究。研究结果显示该位点的A T 突变对 S L E 具有保护效应( 鲫= 0 6 5 6 ，9 5 a ：0 4 3 l 一 0 9 9 9 ) ，可见本位点的突变可能会影响C D 2 2 对B 细胞的免疫调节。同样，由于目前还没有关于该区域 具体的生物学作用的报道，该位点突变所引起的确切 的生物学效应还需要
30、进一步探讨。 本次研究的P D l 2 G A 位点和C D 2 2 A T 位点 多态性均与s L E 发病存在关联性，由于没有关于基 础研究的资料，这在一定程度上限制了我们进一步的 讨论。因此，我们希望得到基础研究工作者的合作， 做进一步的研究。 参考文献 1 O k a 址iT ，M a e d aA ，N i s I I i 舢m H ，e ta 1 P D li m 舢n 删! c e p t o r i n h i b i t sBc e l l 弛c e p t 叶一m 。d i a t e ds i g n a l i n gb ym 唧i t i n gs r ch o -
31、m o l o g 。r2 一d 鲫a i n c o n t a i n i n g 啤i n ep h 0 8 p h a h I s e2t op h p b t y r o B i n e P r o cN 毗l A c a dS c iU S A ，2 0 0 l ，9 8 ：1 3 8 6 6 一1 3 8 7 1 J a m 髓E s ，H 枷e yS ，W o r d g w o n hB P ，e ta LP D C D l ：at i 8 s u e 一 舭砺c 鲫印t i b i l i t yl shi n h 耐t e dj n n 啪m t 叼d i 8 叫- d
32、c 鼠G e n 鹤l m m u n ，2 0 0 5 ，6 ：4 3 0 一4 3 7 R 胛e t c hJ v ，i e rL L I m m u n ei n h i b i t o r y 地c 印t o 懵S c i 朋c e ， 2 0 0 0 。2 9 0 ：8 4 一明 P r o l ( 帅i 眦L ，C 抽t i l l e j o k p e zC ，0 b e r gF ，e ta 1 A “ 酣l a t o r y y l n 唧h i 帅i nP D c D l i s 船m i a t e dw i t h s c e p 曲i l 时t o8 y s t
33、e m - i cl u p u s 卿h c m m 删si nh u m & N a tG e n e t ，2 0 0 2 ，3 2 ：6 6 6 6 6 9 1 蚰E M ，C o h A S ，F 一J F ，e Ia 1 1 1 l e1 9 8 2 硎s e ( I 耐t d ah t I I ec l a 鹪i f i c 砒i 佣0 fs y s t e m i cl u p u se l y t h 踟m t o g u & A r t h T i 6 sR h e u m ， 1 9 8 2 2 5 ：1 2 7 1 一1 2 7 7 I j n d q 、r i nA
34、K ，S t c i n s nK ，J o h a n n e 8 佣B ，e ta LA 鲫唧t i b i l j t y l o c u sf hh u m 蚰日y 8 t 啪i cl u p u s 竹”h e m a t o 钳8 ( h S L E l ) o nc h r o r n o m e2 q A u t o i m m u n ，2 0 0 0 ，1 4 ：1 6 9 一1 7 8 D 岫盯T C 嗍r D B d so fBC d lA c t i v 毗i 佣i nA u t o i m m u n 姆：m t i 咖一 a l e0 fT l I r g e 【
35、i n gBc e l kJ R h 即m 越o l ，2 0 0 6 ，7 7 ( S u p p l ) ：3 1 1 D o m 盱T ，“p s k yP ES i g n a l l i n gp a t h y si nBc e U 8 ：i m p l i 伪l i o 蠡瞎a u 喊m 删“辑C u r r1 o pM i c m b “I 咖肿l ，2 0 0 6 ，3 0 5 ：2 1 3 2 4 0 h l c h 咖Y ，W dC R ，C h e m o v aT ，e ta LP D L 2i s 鸵c o n d l i 鲫d 蠡叶P D 一1 蛐di n h m
36、 bT 耐la c t i 嘶讯N 丑t I 鹏I m m u n ， 2 0 0 1 。2 ：2 6 l 一2 6 8 N i 8 I i 舢mH ，N eM ，H i a iH ，e t 矗1 D w e l o p m 朗t0 fl u p u 8 一l i k e 咖“m m u 舱d i 嘲b yd i s m p t i 硼0 f t h cP D l 萨n e c o d i n g 柚 l ，n Mt 埘甜一r r y i l I gi m 咖n 叫啦l m m u n 毋，1 9 9 9 ，l l ：1 4 l 1 5 1 0 k 吼k i T 。a l 【l Y ，N i
37、8 h i o R 。c ta L A u t o l 州b o d i 伪8 9 a i n s t 卅 d i 加脚i n I 眦瑚p o 商b l e h d i l a t e dc a r d i y o p a t h y i nP D l d e f i c i tm i c eN I tM e d ，2 0 0 3 ，9 ：1 4 7 7 一1 4 8 3 0 l ( e e f e1 1 L ，W i u i 帅G T ，B “s 组F D ，e t8 1 D e f i c i e n c yi nC D 2 2 ， 丑Bc e l l s p l e c i f i ci
38、 n I I i b i t o r ) r 眦印t o ri 8B 嘧c i e I I tt op r e d i s p 嘴t o d d “ l 叩m t “h 油a 蕊n i 哆t n t i b o d i JE 印M e d ，1 9 9 9 ， 1 8 9 ：1 3 0 7 一1 3 1 3 D t 咖e rT ，K 舶血肿nJ 。W e 萨n 盯W A ，e ta Ll n i t i a lc l i n i c a It r i 矗Io f e p 嗽u 列I 瑚l b ( h n i 力e d 粕6 一C D 2 2a “b o d y ) 缅i m 舢n a t h
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