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1、华西医学2 侧 ) 8 ， 23 ( 2 ) C N5 1 一 1 3 5 6/R 3 8 3 文章编号 1 即 一 0 1 ， 2 田 8 ) 工一 0 3 5 3 一 能 综 述 P D 一 1/ P D 一 1 配体通路在抗病毒免疫中的 作用 【 中图分类号 R392. n 金 波 ( 解放军第三0二医院感染十科，北京1 以 X 3 9) 文献标志码D 程序性死亡因子一 1( 卿 价 洲 l d ea thl . PD 一 1) 和 PD 一1 配体通路，隶属于 R7 - C IX 招家族，包括了P D 一1 受体及其两个配体 P D 一 LI和 PD一U。P D 一1 与其配体结合介
2、导免疫抑制反应。在对小鼠的抚M V长期慢 性感染模型的研究发现， P D 一 1 分子在功能 衰竭的T 细胞上高表达， 阻断P D 一 1 / P D 一 1 配体通路能够恢复衰竭细胞的功能，例如恢 复增殖和分泌细胞因子的能力。这个发现引 申出了一个重要问题，其它病毒感染造成的 长期慢性感染是否也与PD一 l/ P D 一 1 配体通 路有关?本文总结了当前该信号通路在抗病 毒免疫中的研究情况。 I PD 一 万 PD 一 1 配体通路的发现及基 本功能 P D 一 1 基因的发现来自于对T杂交瘤细 胞凋亡相关基因的筛选研究，因此被命名为 程序死亡蛋白一 1 。PD一 1 分子在许多细胞 上都
3、有表达，C 以 小 T细胞、C 田 今 T细胞、 N Kll 细胞、B细胞和单核细胞在激活以后， 均 诱 导 性地表达PD一 1 ( c 胭9)分子 j. 2 。 这 与同属 C L )28 家族的 C D 2 8 和 C n 人有明显 的不同，它们仅特异性地表达在T细胞上。 与其它的 C l 趁 8 家族成员发挥功能的方式相 同，PD 一 1 传递的信号是对代R受体通路进 行调控， 而不单独发挥作用。P D 一 1 的胞内 区包含了两个酪氨酸信号结构域，在 PD 一 1 激活后都可发生磷酸化L3， 4 。 其中I T BS结构 域的第二个酪氨酸磷酸化后，招募酪氨酸磷 . 酸化酶 5 即 一
4、2和 51 于 一1 到 PD 一1 的胞内 区。这些磷酸酶对膜区附近的TCR受体相关 信号分子 2 人 刃0 、P K 硬刃和 C D3注 去磷酸化， 从而抑制冗称C l 左 8信号传导。P D一1 信号 通路还抑制C D 2 8 介导的四 K的激活，从而 减少 A Kt磷酸化和葡萄糖代谢反应。PD 一1 两个配体有着不同的表达模式。Pl 一 U ( B7 一 优; c l羌 介 3) 诱导性地表达在树突状细胞 和巨 噬细胞上 l， 2.5，6，而P D 一 LI ( B7一 HI; C 且 脚 4 )在专职和非专职抗原递呈细胞上都 有表达tl. 2.5一 7 。P D 一 u在B 细胞、
5、树突状 细胞、巨噬细胞和T 细胞 卜 呈现组成性的表 达，在激活后表达进一步增高。PD 一 LI还表 达在许多非血液来源的细胞类型上，包括脉 力和效应功能 3， 划 6， 病程的严重程度，以刘。 D av 等 病毒载量和 发 现 低 的 HIV C】 片 计数为标准，与川V特异性C 朋十 T 细胞上的 PD 一1 表达水平和 PD 一1 表达的阳性率之间 有显著相关性。高水平表达的PD 一1 也与体 外抗原刺激后特异性C 璐十 T细胞低下的增殖 能力有关系。因此， 这些发现显示PD一1 与 T 细胞 功能 衰竭有 关。 Da y 等 川和T r8Utr 口 盯 川 等 洲进一步研究显示， 接受
6、了高效抗病毒药 胞、肾小球 L皮细胞、心肌细胞、 、神经胶质细胞、 角质细胞。干扰素正 N一 龟 增加抗原提呈细胞、 发炎肌肉组织和 日 和 7 能够强烈 物治疗的患者，印v 特异性C DS+ T 细胞上PD 一 1 表达水平下降，这与高水平的抗原水平 导 致P D 一1 表达和功能衰竭的概念是一致 的。从T m Ll tlnann等的研究来看，C 璐+ T 细胞 的功能障碍并非源自代R表达的变化或者是 变异的肤表位刺激。 慢性感染病毒特异性T细胞和急性感染 病毒特异性T 细胞上的PD 一1 表达水平有着 明显的差异， 痘病毒 ( 造成急性自限性感染) 特异性T细胞 L 低水平地表达PD 一1
7、 分子， 而印V 特异性 T 细胞上P D 一1 表达水平很高。 与此相应，长期感染 C M v和 E B v患者特异 性T 细胞上分别表达中等水平和高水平的PD 一 1 分子。这说明持续存在的病毒抗原可能 维持了P D 一 1 高水平的表达。不过现在还有 待鉴定，P D 一1 和PD 一1 配体的升高到底归 因于抗病毒If ，N的间接作用 ( 造成T细胞激 活以及炎症因子产生) ， 还是归因于扣v病 毒蛋白直接上调了它们的表达。 多项研究显示了P D一1 表达对 印V 特异 性T 细胞的免疫抑制作用。用单克隆抗体阻 断PD一 L能够增强T 细胞反应性， 提高T 细 胞增殖能力， 增加T N
8、I ， 一 Q 、I FN 一 下 和粒酶B 的表达。尽管在6h 的细胞因子释放实验中 PD一 1 / P D 一 1 配体通路的 阻断效果不明显， 6 d 的细胞增殖实验明显增加 了 扭V特异性 C 朋十 T 和C )小 T 细胞的增殖能力，在培养6 d 后，产生了更多功能性的T细胞。目前还 不清楚增殖是否是其它T 细胞功能恢复的基 础条件。此外，细胞杀伤活性没有被检查， 需要进一步研究。还有一个问题，忧M V和 班v系统中增殖潜能的增强究竟归结于细胞 增殖增多、细胞死亡减少，抑或两者均起作 用?Pe IYDvas等;洲利用板上包被的PD 一 1 多 克隆抗体显示PD 一1 介导的信号减少了
9、HIV 特异性T 细胞的增殖。通过检测 P D一1 阳性 内皮细胞和上皮细胞上 PD一 LI的表达8， ， 。因此， 在促炎症性免疫 反应和移植排斥反应中，P D 一 Ll表达是高水 平和广泛性的 OJ 。例如， P n 一 LI在肝脏枯 否细胞上表达，当乙肝病毒感染肝细胞后， PD一 LI的 表达 水 平 会进 一步提高闽 。 PD一 LI 还表达在免疫豁免部位，如胎盘和眼部川。 许多实体瘤上也表达P D 一 LI，而且高水平的 PD一LI 表达往往与患者的不 良预后相 关4 ，5 ， ” ， Z J 。 H W特异性C DS十 T 细胞的凋亡，他们发现自 发性凋亡和F 朋诱导的凋亡均发生增
10、加，揭 示P D 一 1 和Fas 受体之间可能发生相互影响。 2 病毒诱导的T细胞耗竭和功 一 1/P I ) 一 1 配体通路 成功有效的抗病毒C 现干 T 细胞反应主要 有以下一些特点，包括细胞因子释放 ( 例如 】 1 刊一 y ，肿瘤坏死因子TNF 一 Q ，白介素IL- 这一现象随后在灵长目动物和人类慢性感染 疾病中 也得到了证实 3 5 。例如， sl v感染 的灵长动物和HIV 、H B V 、H C v、 甘 几V 一1 慢 性感染的人群体内都发现了存在功能性障碍 的 病毒特异性T 细胞 3 ， ， 。进一步研究表 明，T 细胞功能衰竭程度是从低到高渐进性 的、 逐步发生的:
11、 ” 。 增殖潜力的降低通常发 生在其它功能障碍出现 ( 例如细胞因子释 放)之前，被认为是 T 细胞功能衰竭开始的 重要标志。实际上，较高的T 细胞增殖潜力 通常与印v 感染 病程长期不进展相关 6 ， 而 且往往是免疫+预成功与否的先决条件f l71。 目前已发现了一系列T细胞功能衰竭的不同 阶段， 例如首先丧失的是 IL一 2 产生和增殖 潜能，而其它功能障碍，例如】 F N 一 y 的产生 和释放，通常滞后发生，且较难发生。通常 认为T 细胞功能衰竭的程度主要受到以下一 些重要因素的影响:感染持续的时间，接触 的抗原水平， C 供+ T细胞的帮助。在慢性感 染的过程中，抗原递呈细胞的类
12、型和质量可 能也会发生重要的变化，抗原递呈细胞被病 毒清除或者其分泌细胞因子的能力被破 坏ls 一 洲。 因 此， 也有可能是因为抗原递呈 细胞的变化导致了慢性感染中T细胞功能衰 竭的发生。在比V 感染患者体内，抗原递呈 细胞表面上的PD 一1.1 表达增高，C D 86表达 降低，从而影响免疫平衡介导T细胞免疫抑 制反应:l 。 此外，当长期感染造成体内专职 抗原递呈细胞减少时，上皮细胞和内皮细胞 上PD 一 IJ介导的抑制性信号可能也发挥了 重要的作用。 近期研究显示优M v 慢性感染导致PD 一 1 在病毒特异性C 朋小 T细胞上高水平表达， 并且P D 一 1 / PD一 LI通路在调
13、节T 细胞功能 衰竭中 扮演了主 要作用 川。当 用抗体阻断体 内 的P D 一 1 / PD一 1 配体通路后， 病毒特异性 C 现十 T细胞的功能得到了恢复。不仅仅 砚M v 特异性 C 璐牛 T细胞的数量明显增加， 功能也得到了改善，这些特异性 T细胞分泌 更多的I FN一 7 和T N F 一 a 。随着细胞功能的 恢复，小鼠的抗病毒免疫能力增强，体内的 病毒载量有显著的下降。这项研究奠定了全 新的认识:PD 一 1 表达可能导致慢性感染T 细胞功能衰竭，通过控制 P D一1 信号途径， 或许可以恢复T 细胞的正常功能。 3 H 】 V感染与P D一1/P D 一 1 配体通路 在过去
14、的加多年里，对 H IV慢性感染患 者体内的T 细胞功能做了大量的工作，班V 病毒特异性T 细胞的功能与病毒载量有密切 的相关性，表明在体内HIV病毒特异性T细 胞反应在控制病毒复制方面发挥重要的作 用。尽管有这些反应存在，H I V会利用许多 机制， 包括突变C l l表位、下调M H CI 类分 子等逃避C IL的攻击，而最新的研究证据表 明，P D 一l/ PD 一1 配体通路参与调控了HIV 慢性感染患者体内的T细胞功能衰竭。这些 发现来自 于Pe trov as 、 D a ， 和T raUtr 以 朋 田 等的研 究。研究者们发现川y特异性C 朋+ T 细胞上 P D 一 1 分子
15、是高水平表达的，阻断P D一1 信 号能够提高T 细胞的增殖和效应能力，一 司。 以前的研究已发现 P D一LI在 HIV感染者体 2 ) ，细胞毒杀伤活性 ( 穿孔素/ 粒酶颗粒性释 放)强增殖潜力，低凋亡率，以及记忆性T 内表达水平提高。随后 Zhan 到 比v感染的长期无进展 细胞不依赖抗原的自 我更新和稳态建成 3 。 记忆性T 细胞还有一个重要的特征，当其再 次接触抗原后 种效应功能， ，能够更加快速有效地发挥各 并开始大量增殖。然而与急性 感染和疫苗免疫引起的有效 C 田十 T细胞反应 不同， 慢性感染往往引起C DS十 T 细胞功能障 甚至衰竭。这一现象首先在小鼠跳M V慢 感染
16、的 模型中被发现， 小鼠体内存在的病 毒 特 异 性C 田命 T 细 胞 是效 应功 能缺 失的 ; 引 。 不过，PD 一1 阴性 H l v 特异性 C 况十 T 细胞的 凋亡也增加，这妨碍了对结果的进一步解释。 有可能其它因素，例如T 细胞的激活水平在 此过程中也起了 作用。高水平表达 PD 一1 的 细胞在体外更容易发生凋亡提示了PD 一1 表 达可能影响到细胞在体内的存活。基于C 以 帮助和c 说功能的相互联系，D a y 等还检查 了PD一 L l 阻断对 C 以+ T 扩增的影响。令人 吃惊的是，之前检测不到 C 以 增殖反应的6 例患者中的5 例， 在阻断了P D 一 U之后，
17、 恢 复了C 仪十 T 细胞的增殖。 这说明，患者体内 存在H I V 特异性 CI 又十 T 细胞，只是因为功能 受损，使用常规的功能实验无法检测到它们。 为进一步了解 P D一1 分子在功能耗竭的 病毒特异性C 朋十 T 细胞上的表达与疾病进展 的关系， zhan : 等 孤 27)通过检测PD 一 1 分子 在63例Hlv 感染患者病毒特异性C 璐 T 细胞 上的表达，发现并首次报道长期无进展者体 内 功能完整的病毒特异性c DS十 T 细胞上P D 一 1 分子的表达明显低于 典型进展者。PD一 1 分子在典型进展者病毒特异 性C 哪 T 细胞上 的上调表达与C 以十 T 计数的减少
18、的升高密切相关。更重要的是， 的上调表达与穿孔素释放减少和 、病毒载量 PD 一1 分子 I IN 一 7 产生 减少相关.同时在典型进展者体内PD 一1 分 子的上调表达与 Hl v 特异性效应性记忆性 作者简介:金波 ( 1 侧 刃一) ， 人，主治医师 j i 己 刃 1 肠9 si na. ，博士研究生， 多， E 一 北京 n 坦1 : 弓 月 “ 0 者 川 。 这 些 发 现 提 示PD一 1 一 P D 一 L 通路 在 印、 慢性感染中发挥重要的作用。 大部分的 HIV特异性 C 璐十 T细胞表达 PD一 1 ，同时表达水平亦是增高的。大部分 的 资 n V特异性 C DS十
19、 T细胞也表达 C m7和 C 砚S Ko ， 揭示它们曾被活化。这些细胞已经 丢失了共刺激性受体 C D 2 8以及穿孔索的表 达， 仅有低水平表达C C R7 和C D127 ( IL一 7 受体Q ，对于维持记忆性 T细胞有着重要作 用) 。这此表型研究提示 扭V特异性 T细胞 是功能低下的，并非是真正的记忆性T 细胞， 易受到免疫抑制信号的作用。 早已发现班v 感染者体内的病毒特异性 C 此十 T 细胞功能异常，表现为低下的增殖能 C 朋十 T 增殖能力减弱相关。 阻断P D 一 1 分子 与其配体P D 一 LI的结合，能够有效恢复川V 特异性C 现十 T 的效应功能和增殖能力。总而
20、 万方数据 3 8 4琪 飞 S Y C H I N AM 卫 】 ) I C A LJ O U R N A L么 刃 8 ，vol . 23，N O . Z C N51一1 356/R 言之，这些研究确认了P D一1 分子高表达介 导了印v 病毒特异性C 洗十 T细胞的功能耗 竭。而且阻断P D 一1 分子与其配体P D一LI 应， 一方面消除了N O可能引起的免疫抑制 和免疫损伤反应。 为了更好地控制慢性病毒感染中的PD - 1 / p D 一 1 配体通路，还需要进一步理解P D - LI与PD 一U 的不同作用，B细胞、巨噬细 胞和T 细胞上P D 一1 的作用。因为PD 一1 在 B
21、 细胞和巨噬细胞 卜 也表达，P D一 LI在T 细 胞上也表达，因此存在多种可能的双向调 控。 一些研究已经描述了PD一 Ll和PD一 泣 对表达它们的细胞有调控作用。还有证据显 示PD 一 LI或者 P D 一U，通过目前尚未鉴定 的另一个受体发挥作用。这此复杂相互作用 的治疗性前景还需要进一步论证。 尽管对PD 一l/H7一HI 在印V 、HBv病 毒慢性感染性中的作用有了一定认识，但 H B v 急、慢性感染中PD 一1 / B7 一HI 表达与 疾病发生、发展的关系及其机制还远未阐 明。例如，急性H B V 感染发病不同阶段， 包 括疾病恢复和转为慢性感染过程中，PD 一 1 表达水
22、平是否发生变化?对C n J 功能和结局 有何不同影响?在急、慢性肝炎分别转变为 重症肝炎过程中，P D 一1 表达水平又如何变 幼 5 . e 爪吧of ac石 v at 司 俪c t i . J .J ( 1 2 ) :2 2()5 一 2 2 1 3 1 5 幻 encaP ，川 11 Tcel ls 初th 田t川锐I or 脚M 己，1 卯8 ，1 88 的结合这条信号通路PT能描述了一种新的针 对H IV感染的治疗选择，同时也提供进一步 A.T 51劝e n C e: 沈11 . 田 记vi 耐 伴r 击 v e n 比 1 1 1 砍 万h “ 阴 了解长期无进展者控制印V感染的
23、免疫学机 l e ， 张 月 ” 坛加 玩叨叨d，双 刃5 6( 9 ) :873 一 at N 飞Jn， T.J7 rLOn 制。 4 H B V 、H C V感染和PD 一 UPD 一 1 配 体通路 除了1 l l V和 珑M v ，许多病原微生物似 乎也利用P D 一 l/P D 一 1 配体通路抑制机体免 疫反应，同时减少宿主抗病毒反应造成的免 疫损伤。慢性病毒感染和寄生虫感染后，PD 一 1 及其配体可能抑制了宿主的免疫反应， 有助于病原体的持续性感染。例如，在寄生 虫及 认 自 勿 刀 友 站 在。和几 翻 必二 正及 尹 ， 感染 过程中，巨噬细胞抑制T 细胞和诱导T细胞 无能
24、性依赖于P D 一 1 配体的表达: 川。P D 一 1 和其配体的表达上调可能还防止了抗病原炎 症反应造成的有害免疫损伤。例如，P D 一1 基因缺陷小鼠感染腺病毒后，与野生型小鼠 相比，虽能更快地清除病毒，但是却伴随着 更严重的肝细胞损伤， 这揭示了P O 一 1 的病 理保护作用立 。除此以外，H c v 和H B v 似乎 也利用PD一 1 / R7一HI 通路抑制机体免疫反 应， 逃避宿主的免疫控制。在急性 H B v和 HCv 感染早期，病毒特异性 C TL细胞 P D 一1 分子高水平表达，随着急性感染者的康复， P D 一 1 表达明显下调。而H B V和H C V慢性感 染者
25、特异性门1细胞P D一1 分子仍然维持高 水平表达， 并伴随着功能低卜 ; 体外阻断P D 一 l/B7一 HI 相互作用能够恢复这些C f L 细胞 因子释放和增殖的能力。检测H C V患者肝内 PD 一1 酉 己 体B7一 HI 表达的情况，发现通常肝 细胞上低水平表达田一 H l ， 但是病毒感染和 1 型、11型I F N都会上调田一HI 的表达; 不 仅如此，而且健康人外周血树突状细胞表达 低水平B7 一HI，而慢性 H B V感染患者外周 树突状细胞上却高表达B7一 H l ， 体外用1 万 刊 一 7 可明 显提高B7一 HI的 表达 洲。 这些 研 究均提示 P D 一1/B7
26、一 H l 途径可能参与H B V 和H C v 慢性感染过程中病毒T 细胞反应降低 的调控。 PD 一 1 / P D 一 Ll的表达上调还可能有效防 止炎症反应造成的免疫损伤。将H B V特异性 C T L 过继到H B V免疫耐受的转基因小鼠后， 发现PD 一 1 在C T L 上表达的波动性与其功能 的波动性密切相关: PD 一1 表达升高时，门t 分泌任 N一 下 能力低下;随着P D 一 1 表达水平 降低， 爪刁 分泌I F N 一 7 能力也恢复。若在过 继细胞的同时阻断PD 一l/B7一 HI 相互作用， C l l 释放I F N 一 7 的能力明显增强， 小鼠肝脏 中聚集
27、更多的C l l 口，同时肝脏的损伤程度加 大。这些研究提示，PD 一 l/B7一 HI 通路可能 在H B V感染期内通过抑制病毒特异性 门1反 应减轻了肝脏损伤。 5 展望和有待解决问题 PD 一1 / PD 一1 配体通路对于调控T细胞 激活和耐受有着非常重要的作用口 刘。阻断 P D 一 1 及其配体会加快和加重自 身免疫性疾 病。PD 一1 的单核营酸多态性与多种自身免 疫性疾病相关， 尽管还不清楚PD一1 到底如 何影响人类的自身免疫性疾病。但是了解在 恢复抗病毒T细胞功能的同时如何设法降低 自 身免疫病和免疫损伤的发生，却是非常重 要的。 PD一 1 是如何实现免疫抑制功能的?许
28、多 报告显示PD一1 信号抑制了T 细胞的激活。早 期的研究发现 PD 一 1 发挥作用不影响细胞死亡 而 抑 制 细 胞 周 期4 ， 但是P d ro v 留 等 最 新的 研 究 发现了P D 一 1 在促进T 细胞死亡时的重要作用。 PD一 1 可能直接影响了细胞死亡通路， 或者通 过下调存活信号、 生长因子抑或协同作用而间 接影响厂 细胞的死亡，如PD一 1 信号抑制了细 胞存活基因回一 月和一些生长因子的表达。PD 一 1 信号与 死亡受体和死亡信号通路之间的关 系还有待进一步研究。 P D 一 1 / PD 一1 配体通路对干T 细胞增殖 和存活的影响还与微环境以及抗原递呈细胞
29、的类型相关。当巨噬细胞作为抗原递呈细胞 与 T 细胞发生相互作用时，PD 一 LI 和 P D一 1 1 6 筋即el esS A ，L 司 刃 ri coAC欢 几 以 心 . ti4 加 】拐 IllV一 月 泊 2 c C 现 十 T 阴 p l 曰 tope 成 州 n n 司 i nn 朋P m 印 吧 曰 扣 岛u 伴 rt CeUn r r n l 空 . n 七 刃 1 1 司 e 柳 烤 臀 I m田 洲 15 比 【 J . 八 at lm - n l山 犯 】 ，2 (X)2 ，3( 川 :1 伪1 一 1 义 召 . 1 7 Whe 叮 U，B I 州JN， 川 价 司
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32、d田 l dp l 妙理 I o id 以 以. i sol at司 d 即面 t i c 参考文献: ( 知 逻 如 T， 间 侧 即 in inPati e n 扭1 司 袄t 曰 初thH I V ，刀 洲 3 ，1 0 1( 1 1 ) : 4 5( 巧- 一 1 J . 45 1 1 . 曹 1 H ll lj o T . 叭 祀PD 一1 一 访 朴业 卿回tol分 即一L J . 2 0 。 翅沙y H ， P 叨l iakA ， b :麟 Of b l 以 妇 C D l l c( G 吐 左 爪I B ，以以. +)叮 W e l o id田 刁 C D l l 。( 一 )
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